Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’avancée des infrastructures informatiques a permis l’émergence de la modélisation moléculaire. À cet effet, une multitude de modèles mathématiques sont aujourd’hui disponibles pour simuler différents systèmes chimiques. À l’aide de la modélisation moléculaire, différents types d’interactions chimiques ont été observés. À partir des systèmes les plus simples permettant l’utilisation de modèles quantiques rigoureux, une série d’approximations a été considérée pour rendre envisageable la simulation de systèmes moléculaires de plus en plus complexes. En premier lieu, la théorie de la fonctionnelle de densité dépendante du temps a été utilisée pour simuler les énergies d’excitation de molécules photoactives. De manière similaire, la DFT indépendante du temps a permis la simulation du pont hydrogène intramoléculaire de structures analogues au 1,3,5-triazapentadiène et la rationalisation de la stabilité des états de transition. Par la suite, la dynamique moléculaire et la mécanique moléculaire ont permis de simuler les interactions d’un trimère d’acide cholique et d’un pyrène dans différents solvants. Cette même méthodologie a été utilisée pour simuler les interactions d’un rotaxane-parapluie à l’interface d’un système biphasique. Finalement, l’arrimage moléculaire et les fonctions de score ont été utilisés pour simuler les interactions intermoléculaires entre une protéine et des milliers de candidats moléculaires. Les résultats ont permis de mettre en place une stratégie de développement d’un nouvel inhibiteur enzymatique. / The evolution of computer systems has led to the emergence of molecular modeling. To this end, a variety of mathematical models are now available to simulate various chemical systems. Using molecular modeling, different types of chemical interactions were observed. From the simplest systems allowing the use of rigorous quantum models, a series of approximations were considered in order to make possible the simulation of increasingly complex molecular systems. First, time-dependent density fonctional theory has been used to simulate the excitation energies of photoactive molecules. Similarly, time-independent DFT has enabled the simulation of intramolecular hydrogen bonding in the 1,3,5-triazapentadiene system and the rationalization of the stability of the transition states. Subsequently, molecular dynamics and molecular mechanics were used to simulate the interactions of a trimer of cholic acid with a pyrene in different solvents. This methodology was then used to simulate the interactions of an umbrella-rotaxane at the interface of a biphasic system. Finally, molecular docking and the concept of scoring functions were used to simulate the intermolecular interactions between a protein molecule and thousands of potential ligands. The results were then used to create a strategy for the development of a new enzyme inhibitor.

L’avancée des infrastructures informatiques a permis l’émergence de la modélisation moléculaire. À cet effet, une multitude de modèles mathématiques sont aujourd’hui disponibles pour simuler différents systèmes chimiques. À l’aide de la modélisation moléculaire, différents types d’interactions chimiques ont été observés. À partir des systèmes les plus simples permettant l’utilisation de modèles quantiques rigoureux, une série d’approximations a été considérée pour rendre envisageable la simulation de systèmes moléculaires de plus en plus complexes. En premier lieu, la théorie de la fonctionnelle de densité dépendante du temps a été utilisée pour simuler les énergies d’excitation de molécules photoactives. De manière similaire, la DFT indépendante du temps a permis la simulation du pont hydrogène intramoléculaire de structures analogues au 1,3,5-triazapentadiène et la rationalisation de la stabilité des états de transition. Par la suite, la dynamique moléculaire et la mécanique moléculaire ont permis de simuler les interactions d’un trimère d’acide cholique et d’un pyrène dans différents solvants. Cette même méthodologie a été utilisée pour simuler les interactions d’un rotaxane-parapluie à l’interface d’un système biphasique. Finalement, l’arrimage moléculaire et les fonctions de score ont été utilisés pour simuler les interactions intermoléculaires entre une protéine et des milliers de candidats moléculaires. Les résultats ont permis de mettre en place une stratégie de développement d’un nouvel inhibiteur enzymatique. / The evolution of computer systems has led to the emergence of molecular modeling. To this end, a variety of mathematical models are now available to simulate various chemical systems. Using molecular modeling, different types of chemical interactions were observed. From the simplest systems allowing the use of rigorous quantum models, a series of approximations were considered in order to make possible the simulation of increasingly complex molecular systems. First, time-dependent density fonctional theory has been used to simulate the excitation energies of photoactive molecules. Similarly, time-independent DFT has enabled the simulation of intramolecular hydrogen bonding in the 1,3,5-triazapentadiene system and the rationalization of the stability of the transition states. Subsequently, molecular dynamics and molecular mechanics were used to simulate the interactions of a trimer of cholic acid with a pyrene in different solvents. This methodology was then used to simulate the interactions of an umbrella-rotaxane at the interface of a biphasic system. Finally, molecular docking and the concept of scoring functions were used to simulate the intermolecular interactions between a protein molecule and thousands of potential ligands. The results were then used to create a strategy for the development of a new enzyme inhibitor.

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Le développement de composés permettant le passage de molécules à travers la membrane cellulaire constitue un domaine de grand intérêt de la chimie et de la biochimie. Certaines maladies, comme la fibrose kystique, sont le résultat d'un dysfonctionnement du transport d'ions chlorure et bicarbonate à travers la bicouche lipidique. Ces dernières années, de nouvelles familles de transporteurs synthétiques ont fait leur apparition comme solution de remplacement aux transporteurs naturels. Cependant, la synthèse de systèmes supramoléculaires permettant le transport de larges molécules de part et d’autre de la bicouche lipidique reste, quant à elle, un défi. Ainsi nous présentons dans cette thèse deux systèmes différents: l’un permettant le transport d’ions chlorures et le second capable de combiner transport anionique et transport de macrocycles biologiquement actifs. Dans un premier temps, nous avons étudié le potentiel ionophore d’un dérivé benzimidazole. Des études mécanistiques ont été menées sur le 2,4,7-triphénylbenzimidazole afin de déterminer son mode d’assemblage dans la membrane phospholipidique, responsable de son efficacité à transporter les anions. Basé sur ces résultats, des analogues de cette molécule possédant des sites de complexation métallique ont été synthétisés afin d’augmenter l’efficacité de ces transporteurs benzimidazole et de contrôler leur auto-assemblage. Ces complexes ont été testés dans des membranes bactériennes afin d’étudier leur capacité à inhiber la croissance des bactéries et à diminuer la tolérance d’une souche bactérienne résistante envers les antibiotiques. Dans le second volet de cette thèse, nous avons étudié l’utilisation de dérivés parapluies capables de changer de conformation dépendamment de la polarité du solvant, pour le transport d’anions et de macrocycles. La synthèse et la caractérisation d’un nouvel axe et son dimère parapluie sont rapportées dans cette partie. Leur capacité à transporter les anions à travers la membrane des liposomes ou leur insertion dans des membranes bactériennes ont été étudiées. Les premiers essais de synthèses de rotaxanes à partir de ces dérivés parapluies pour le transport de macrocycle biologiquement actif sont rapportés. / The development of compounds able to transport molecules through cellular membranes is an emerging area of chemistry and biochemistry. Several diseases, such as cystic fibrosis, are the result of a dysfunction of chloride and bicarbonate transport across cellular membranes. In the last few years, new families of synthetic transmembrane transporters were developed in order to restore chloride transport. However, the synthesis of supramolecular systems for the transport of large molecules from one side to the other one of the lipid bilayer remains a challenge. Herein we present two different systems: one for chloride transport and a second one that combines the transport of ions and biologically active macrocycles through cellular membranes. We first present the anionophoric potential of benzimidazole derivatives. Mechanistic studies were conducted on 2,4,7-triphenylbenzimidazole to determine its self-assembly in a phospholipid membrane and its capacity to transport anions. Two analogues possessing metal coordination sites were also developed and studied for their anion transport properties, as well for the formation of metal-organic assemblies. These complexes were studied in bacterial membranes for their ability to inhibit bacterial growth and to reduce the tolerance of a resistant strain to antibiotics. In the second part of this thesis, we present the use of umbrella compounds that are able to change their conformation depending on the polarity of the environment. The synthesis and characterization of a new umbrella thread and its dimer are reported in this section. Their ability to transport anions through liposomal membranes or their insertion into more complex bacterial membranes are studied. The first attempts to assemble rotaxanes with the umbrella compounds and an active macrocycle are presented.

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Grâce à de récentes percées scientifiques, certains médiateurs clés dans divers états pathologiques ont été identifiés et de nouveaux composés thérapeutiques ont été développés pour les inhiber. Bien que très efficaces, ces composés possèdent souvent des propriétés physico-chimiques incompatibles avec celles du corps humain et deviennent, donc, difficiles à formuler. Au cours des dernières décennies, les systèmes de vectorisation de médicaments ont été étudiés comme une solution potentielle promettant une augmentation de la concentration du médicament au site d'action tout en atténuant les problèmes de stabilité et de solubilité. Plus particulièrement, les polymères ont démontré un succès en tant que matière première dans la conception de ces formulations. Cependant, un obstacle majeur à leur développement clinique est le faible niveau d’encapsulation du principe actif. Afin de remédier à cette limitation, les travaux présentés dans cette thèse se sont concentrés sur l'utilisation de copolymères blocs en forme d'étoile et à base d'acide cholique pour faciliter l'encapsulation. Divers principes actifs aux propriétés physico-chimiques variables ont été encapsulés dans nos systèmes polymères, témoignant ainsi de leur grande efficacité et ceci à travers une large gamme de médicaments. Dans un premier temps, les propriétés physico-chimiques de notre système ont été étudiées. Les copolymères bloc sont composés d'un noyau d'acide cholique (CA) sur lequel le poly (allyl glycidyl éther) (PAGE) et le poly (éthylène glycol) (PEG) sont polymérisées séquentiellement pour donner lieu au CA-(PAGE-b-PEG)4 amphiphiles à quatre branches. De plus, le bloc PAGE a été fonctionnalisé pour porter des groupements amines primaires. Les effets de la longueur du bloc PEG et des groupements amines sur le comportement thermosensible des polymères dans l'eau ont été examinés. Cette thermosensibilité a aussi été étudiée en présence de diverses concentrations de sels. Il a été découvert que l'augmentation de la longueur du PEG augmente la température du point de trouble. De même, la fonctionnalisation des blocs PAGE pour porter des groupements amines a augmenté le point de trouble en l'absence de sel, mais a significativement diminué en présence de sel. Cette observation a été attribuée au « salting-out » des polymères. Dans un second temps, employée comme un médicament hydrophobe modèle, la doxorubicine (Dox) a été encapsulée à l’aide de nos copolymères blocs CA-(PAGE-b-PEG)4. Dans ce cas, les interactions polymère-médicament régissant l’encapsulation de la Dox ont été étudiées. Plus précisément, les interactions hydrophobes et électrostatiques ont été comparées pour leur influence sur la charge de médicament à l'intérieur des copolymères blocs. Une charge élevée de Dox a été obtenue à l’aide des interactions électrostatiques par rapport aux interactions hydrophobes avec ou sans la présence d'acide oléique comme co-tensioactif. De plus, les interactions électrostatiques conféraient au système de relargage une réactivité au pH permettant ainsi un relargage de la Dox en présence d’un pH acide. Les copolymères blocs ont présenté une bonne biocompatibilité lors d’essai in vitro. Les nouveaux copolymères blocs en étoile et à base d'acide cholique ont montré un grand potentiel en tant que vecteurs de relargage de médicaments pour l’encapsulation de la Dox. Pour démontrer l’étendue de l’application de notre système, des petits acides ribonucléiques interférant (pARNi) ont été encapsulés à l’aide des copolymères blocs CA-(PAGE-b-PEG)4 où le PAGE a été fonctionnalisé pour porter des groupements amines. Les pARNi sont des composés thérapeutiques hydrophiles chargés négativement et nécessitant une méthodologie d’encapsulation différente de celle utilisée pour la Dox. Les groupements allyles du bloc PAGE ont été fonctionnalisés pour porter des amines primaires ou tertiaires. Également, l'acide folique a été greffé sur l'extrémité de la chaîne PEG pour augmenter l'absorption cellulaire. Les (CA-PAGE-b-PEG)4 fonctionnalisés avec des amines primaires ou tertiaires ont présenté une forte complexation des pARNi. Des agrégats micellaires uniformes ont ainsi été obtenus. De plus, des lipides ont été ajoutés comme co-tensioactifs pour aider à stabiliser les nanoparticules dans les milieux de culture cellulaire. Ces systèmes micellaires mixtes avaient une charge élevée de pARNi et une absorption cellulaire améliorée avec une augmentation concomitante de la transfection des pARNi dans des cellules modèles de HeLa et HeLa-GFP, respectivement. Les résultats présentés dans cette thèse témoignent du grand potentiel de l'utilisation de copolymères blocs en forme d'étoile et à base d'acide cholique dans la conception de systèmes de vectorisation de médicaments. Ces résultats offrent des conclusions pertinentes sur les différents paramètres clés contrôlant l’efficacité des systèmes de vectorisation des médicaments à base de polymères pouvant être traduits dans d'autres systèmes. Les stratégies développées ici aideront grandement au développement des systèmes de vectorisation de médicaments et accéléreront potentiellement leur évolution vers la clinique. / Recent scientific breakthroughs have fostered the identification of key mediators of various diseased states while permitting the development of novel therapeutic compounds to address them. Although very potent, these compounds often possess physico-chemical properties that are incompatible with those of the human body and are becoming increasingly difficult to formulate. In the recent decades, drug delivery systems have been studied as a potential solution in the formulation of these therapeutic compounds promising improved accumulation at the site of action while mitigating issues of stability and solubility. Most notably, polymers have shown tremendous success as starting material in the design of these drug formulations. However, one major hurdle curtailing their clinical translatability is their low drug loading levels. In an effort to address this limitation, the work presented in this thesis focused on the use of cholic acid-based star-shaped block copolymers for the encapsulation of active pharmaceutical ingredients with varying physico-chemical properties thereby demonstrating their successful application to a broad range of compounds. First, the physico-chemical properties of our proposed system were studied. The block copolymers are composed of a cholic acid (CA) core onto which poly(allyl glycidyl ether) (PAGE) and poly(ethylene glycol) (PEG) are polymerized sequentially to afford an amphiphilic CA-(PAGE-b-PEG)4 with four branches. The PAGE block was further functionalized to bear pendant amine groups. The effects of PEG length and of the amine groups on the thermoresponsive behavior of the polymers in water at various salt concentrations were examined. It was discovered that increasing the length of PEG increases the cloud point temperature. Similarly, functionalizing the PAGE blocks to bear pendant amine groups increased the cloud point in the absence of salt, but significantly decreased the cloud point in the presence of salt. This observation was attributed to the salting-out of the polymers. Acting as a model hydrophobic drug, doxorubicin (Dox) was first encapsulated using our proposed CA-(PAGE-b-PEG)4 block copolymers. In this case, the polymer-drug interactions driving the loading of Dox was studied. Specifically, hydrophobic and electrostatic interactions were compared for their influence on the drug loading inside the block copolymers. A high loading of Dox was achieved vis electrostatic interactions compared to hydrophobic interactions with or without the presence of oleic acid as a cosurfactant. Also, the electrostatic interactions conferred a pH responsiveness to the system where the Dox remained encapsulated at physiological pH but was released in acidic pH. The block copolymers displayed good biocompatibility in vitro. The new functionalized star block copolymers based on cholic acid showed great potential as drug delivery carriers for the loading of Dox. To demonstrate the widespread application of our proposed system, small interfering RNA (siRNA) was loading using the CA-(PAGE-b-PEG)4 block copolymers where PAGE was functionalized with amine. siRNA is a hydrophilic, negatively charged therapeutic compound necessitating a different loading methodology than that used for Dox. The allyl groups of PAGE were functionalized to bear primary or tertiary amines and folic acid was grafted onto the PEG chain end to increase cell uptake. (CA-PAGE-b-PEG)4 functionalized with either primary or tertiary amines show high siRNA complexation. Uniform micellar aggregates were obtained. Lipids were added as co-surfactants to help stabilize the nanoparticles in the cell culture media. The mixed micelles had high siRNA loading and improved cell uptake with a concomitant increase in siRNA transfection in HeLa and HeLa-GFP model cells, respectively. The results presented in this thesis, demonstrate the feasibility of using cholic acid-based star-shaped block copolymers in the design of drug delivery systems and offers insights into key parameters controlling their efficacy which can be translated to other polymer-based systems. The strategies developed herein will greatly aid in the development of drug delivery systems and potentially accelerate their progress into the clinic.