Cette étude porte sur le renforcement du polystyrène qui a un comportement fragile à température ambiante. Le mélange avec un copolymère styrène/butadiène à gradient de composition permet d'obtenir un matériau nanostructuré plus tenace, qui conserve sa transparence. Ces copolymères de type polystyrène-b-(polybutadiène-grad-polystyrène)-b-polystyrène (noté S1-(B/S)grad-S2) sont synthétisés en deux étapes par voie anionique. L'asymétrie entre les blocs S1 et S2 et le gradient de composition ont une influence déterminante sur la structuration et les propriétés, en pur ou en mélange. Des synthèses modèles avec mesures de conversion ont permis de déterminer les rapports de réactivité de la synthèse et d'évaluer l'asymétrie et la forme du gradient composition. L'asymétrie est responsable d'un décalage du diagramme de phase vers des compositions plus riches en styrène. Par une modélisation des propriétés mécaniques aux faibles déformations, il est montré que le bloc gradient a pour effet d'élargir l'interphase et augmenter le volume de phase molle. Sous cisaillement, le mélange avec différents polystyrènes de haute masse donne des matériaux nanostructurés transparents malgré l'immiscibilité vérifiée de ces systèmes. La viscosité élevée de la matrice permet de disperser finement le copolymère. Le système est piégé dans un état hors équilibre lors du refroidissement. En traction, les mélanges présentent une augmentation nette de l'élongation à la rupture pour une fraction critique de copolymère qui dépend de l'architecture de ce dernier. Une courbe universelle est obtenue lorsque les propriétés mécaniques sont présentées

Dans ce travail, nous avons développé des nanostructures théranostics à base de polypeptides fonctionnalisées avec un photosensibilisateur (PTS) dans le but d’être utilisées en thérapie photodynamique (PDT). La génération d'oxygène singulet et les propriétés de fluorescence du PTS peuvent ainsi à la fois diagnostiquer et traiter une tumeur. Un dérivé asymétrique et multifonctionnel de l'aza-dipyrrométhènes difluorure de bore chélate (aza-BODIPY) fluorogène a été synthétisé pour être utilisé comme photosensibilisateur en raison de ses propriétés non toxiques, son insensibilité à l'environnement biologique externe, sa production d'oxygène singulet élevée et son important rendement quantique de fluorescence. Pour permettre au photosensibilisant d’atteindre la tumeur, quatre copolymères à blocs amphiphiles différents en termes de localisation du PTS et de la longueur de la chaîne PEG ont été synthétisés. Les blocs amphiphiles sont constitués de segments poly(ɤ-benzyl-L-glutamate) (PBLG, DP ~ 50) et poly(éthylène glycol) (PEG, DP = 45 et 113). Ces copolymères sont en outre capables de s’auto-assembler en micelles et en vésicules. Nous avons développé une stratégie de synthèse permettant la liaison covalente du PTS pour les copolymères à blocs amphiphiles, empêchant ainsi une fuite du PTS avant que le nanoparticules atteignent le site de la tumeur. En outre, nous avons étudié l'activité du PTS en fonction de la concentration, de la morphologie des nanoparticules et de la localisation du PTS dans les nanoparticules. Enfin, l'efficacité des nanoparticules a été évaluée in vitro sur des cellules HeLa et B16F1. / In this work, we developed photosensitizer (PTS) functionalized polypeptide-based theranostic nano-assemblies to be used in photodynamic therapy (PDT). The singlet oxygen generation and fluorescence properties of the PTS provide simultaneous diagnosis and therapy of the tumor.An asymmetric and multifunctional derivative of the aza-dipyrromethene boron difluoride chelate (aza-BODIPY) fluorophore was synthesized to be used as a photosensitizer due to its nontoxic properties, insensitivity to external biological environment, high singlet oxygen generation and fluorescent quantum yield. To carry the photosensitizer to the tumor, four different (in terms of PTS localization and PEG chain length) amphiphilic block copolymers consisting of poly(ɤ-benzyl-L-glutamate) (PBLG, DP~50) and poly(ethylene glycol) (PEG, DP=45 and 113) chains, able to self-assembled into micelles and vesicles, were synthesized. We developed a synthetic strategy allowing covalent linkage of PTS to the amphiphilic block copolymers, thus preventing PTS leakage before the nano-assembly reaches the tumor site. Moreover, we investigated PTS activity as a function of concentration, morphology of the nano-assemblies and PTS localization in the nano-assemblies. Finally, the efficacy of the nano-assemblies has been evaluated in vitro on HeLa and B16F1 cells.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Grâce à de récentes percées scientifiques, certains médiateurs clés dans divers états pathologiques ont été identifiés et de nouveaux composés thérapeutiques ont été développés pour les inhiber. Bien que très efficaces, ces composés possèdent souvent des propriétés physico-chimiques incompatibles avec celles du corps humain et deviennent, donc, difficiles à formuler. Au cours des dernières décennies, les systèmes de vectorisation de médicaments ont été étudiés comme une solution potentielle promettant une augmentation de la concentration du médicament au site d'action tout en atténuant les problèmes de stabilité et de solubilité. Plus particulièrement, les polymères ont démontré un succès en tant que matière première dans la conception de ces formulations. Cependant, un obstacle majeur à leur développement clinique est le faible niveau d’encapsulation du principe actif. Afin de remédier à cette limitation, les travaux présentés dans cette thèse se sont concentrés sur l'utilisation de copolymères blocs en forme d'étoile et à base d'acide cholique pour faciliter l'encapsulation. Divers principes actifs aux propriétés physico-chimiques variables ont été encapsulés dans nos systèmes polymères, témoignant ainsi de leur grande efficacité et ceci à travers une large gamme de médicaments. Dans un premier temps, les propriétés physico-chimiques de notre système ont été étudiées. Les copolymères bloc sont composés d'un noyau d'acide cholique (CA) sur lequel le poly (allyl glycidyl éther) (PAGE) et le poly (éthylène glycol) (PEG) sont polymérisées séquentiellement pour donner lieu au CA-(PAGE-b-PEG)4 amphiphiles à quatre branches. De plus, le bloc PAGE a été fonctionnalisé pour porter des groupements amines primaires. Les effets de la longueur du bloc PEG et des groupements amines sur le comportement thermosensible des polymères dans l'eau ont été examinés. Cette thermosensibilité a aussi été étudiée en présence de diverses concentrations de sels. Il a été découvert que l'augmentation de la longueur du PEG augmente la température du point de trouble. De même, la fonctionnalisation des blocs PAGE pour porter des groupements amines a augmenté le point de trouble en l'absence de sel, mais a significativement diminué en présence de sel. Cette observation a été attribuée au « salting-out » des polymères. Dans un second temps, employée comme un médicament hydrophobe modèle, la doxorubicine (Dox) a été encapsulée à l’aide de nos copolymères blocs CA-(PAGE-b-PEG)4. Dans ce cas, les interactions polymère-médicament régissant l’encapsulation de la Dox ont été étudiées. Plus précisément, les interactions hydrophobes et électrostatiques ont été comparées pour leur influence sur la charge de médicament à l'intérieur des copolymères blocs. Une charge élevée de Dox a été obtenue à l’aide des interactions électrostatiques par rapport aux interactions hydrophobes avec ou sans la présence d'acide oléique comme co-tensioactif. De plus, les interactions électrostatiques conféraient au système de relargage une réactivité au pH permettant ainsi un relargage de la Dox en présence d’un pH acide. Les copolymères blocs ont présenté une bonne biocompatibilité lors d’essai in vitro. Les nouveaux copolymères blocs en étoile et à base d'acide cholique ont montré un grand potentiel en tant que vecteurs de relargage de médicaments pour l’encapsulation de la Dox. Pour démontrer l’étendue de l’application de notre système, des petits acides ribonucléiques interférant (pARNi) ont été encapsulés à l’aide des copolymères blocs CA-(PAGE-b-PEG)4 où le PAGE a été fonctionnalisé pour porter des groupements amines. Les pARNi sont des composés thérapeutiques hydrophiles chargés négativement et nécessitant une méthodologie d’encapsulation différente de celle utilisée pour la Dox. Les groupements allyles du bloc PAGE ont été fonctionnalisés pour porter des amines primaires ou tertiaires. Également, l'acide folique a été greffé sur l'extrémité de la chaîne PEG pour augmenter l'absorption cellulaire. Les (CA-PAGE-b-PEG)4 fonctionnalisés avec des amines primaires ou tertiaires ont présenté une forte complexation des pARNi. Des agrégats micellaires uniformes ont ainsi été obtenus. De plus, des lipides ont été ajoutés comme co-tensioactifs pour aider à stabiliser les nanoparticules dans les milieux de culture cellulaire. Ces systèmes micellaires mixtes avaient une charge élevée de pARNi et une absorption cellulaire améliorée avec une augmentation concomitante de la transfection des pARNi dans des cellules modèles de HeLa et HeLa-GFP, respectivement. Les résultats présentés dans cette thèse témoignent du grand potentiel de l'utilisation de copolymères blocs en forme d'étoile et à base d'acide cholique dans la conception de systèmes de vectorisation de médicaments. Ces résultats offrent des conclusions pertinentes sur les différents paramètres clés contrôlant l’efficacité des systèmes de vectorisation des médicaments à base de polymères pouvant être traduits dans d'autres systèmes. Les stratégies développées ici aideront grandement au développement des systèmes de vectorisation de médicaments et accéléreront potentiellement leur évolution vers la clinique. / Recent scientific breakthroughs have fostered the identification of key mediators of various diseased states while permitting the development of novel therapeutic compounds to address them. Although very potent, these compounds often possess physico-chemical properties that are incompatible with those of the human body and are becoming increasingly difficult to formulate. In the recent decades, drug delivery systems have been studied as a potential solution in the formulation of these therapeutic compounds promising improved accumulation at the site of action while mitigating issues of stability and solubility. Most notably, polymers have shown tremendous success as starting material in the design of these drug formulations. However, one major hurdle curtailing their clinical translatability is their low drug loading levels. In an effort to address this limitation, the work presented in this thesis focused on the use of cholic acid-based star-shaped block copolymers for the encapsulation of active pharmaceutical ingredients with varying physico-chemical properties thereby demonstrating their successful application to a broad range of compounds. First, the physico-chemical properties of our proposed system were studied. The block copolymers are composed of a cholic acid (CA) core onto which poly(allyl glycidyl ether) (PAGE) and poly(ethylene glycol) (PEG) are polymerized sequentially to afford an amphiphilic CA-(PAGE-b-PEG)4 with four branches. The PAGE block was further functionalized to bear pendant amine groups. The effects of PEG length and of the amine groups on the thermoresponsive behavior of the polymers in water at various salt concentrations were examined. It was discovered that increasing the length of PEG increases the cloud point temperature. Similarly, functionalizing the PAGE blocks to bear pendant amine groups increased the cloud point in the absence of salt, but significantly decreased the cloud point in the presence of salt. This observation was attributed to the salting-out of the polymers. Acting as a model hydrophobic drug, doxorubicin (Dox) was first encapsulated using our proposed CA-(PAGE-b-PEG)4 block copolymers. In this case, the polymer-drug interactions driving the loading of Dox was studied. Specifically, hydrophobic and electrostatic interactions were compared for their influence on the drug loading inside the block copolymers. A high loading of Dox was achieved vis electrostatic interactions compared to hydrophobic interactions with or without the presence of oleic acid as a cosurfactant. Also, the electrostatic interactions conferred a pH responsiveness to the system where the Dox remained encapsulated at physiological pH but was released in acidic pH. The block copolymers displayed good biocompatibility in vitro. The new functionalized star block copolymers based on cholic acid showed great potential as drug delivery carriers for the loading of Dox. To demonstrate the widespread application of our proposed system, small interfering RNA (siRNA) was loading using the CA-(PAGE-b-PEG)4 block copolymers where PAGE was functionalized with amine. siRNA is a hydrophilic, negatively charged therapeutic compound necessitating a different loading methodology than that used for Dox. The allyl groups of PAGE were functionalized to bear primary or tertiary amines and folic acid was grafted onto the PEG chain end to increase cell uptake. (CA-PAGE-b-PEG)4 functionalized with either primary or tertiary amines show high siRNA complexation. Uniform micellar aggregates were obtained. Lipids were added as co-surfactants to help stabilize the nanoparticles in the cell culture media. The mixed micelles had high siRNA loading and improved cell uptake with a concomitant increase in siRNA transfection in HeLa and HeLa-GFP model cells, respectively. The results presented in this thesis, demonstrate the feasibility of using cholic acid-based star-shaped block copolymers in the design of drug delivery systems and offers insights into key parameters controlling their efficacy which can be translated to other polymer-based systems. The strategies developed herein will greatly aid in the development of drug delivery systems and potentially accelerate their progress into the clinic.