Le N-acétylcolchinol est un composé hémi-synthétique connu pour inhiber la polymérisation de la tubuline en microtubules. Il a montré une activité prometteuse en tant qu’agent ciblant la vascularisation tumorale, cependant, sa cardiotoxicité a conduit à l’arrêt des essais cliniques en phase I. Cette thèse porte sur la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux allocolchicinoïdes, composés analogues du N-acétylcolchinol. Dans un premier temps, une nouvelle voie de synthèse permettant l’accès, de façon racémique, au squelette dibenzoxépine de ces molécules a été mise au point. Elle comprend notamment trois étapes clés, un couplage de Suzuki-Miyaura, une addition de Grignard et une cyclodéshydratation effectuée en présence d’un acide de Brønsted. Par la suite, trois séries d’allocolchicinoïdes de structures variées, que ce soit au niveau du cycle médian oxépine ou des substituants présents sur les noyaux benzéniques, ont été synthétisées. L’activité sur tubuline de la plupart de ces molécules a été évaluée, ce qui a conduit à une rationalisation des relations structure-activité. / N-acetylcolchinol is a semi-synthetic inhibitor of the polymerization of tubulin into microtubules, that showed promising activity as vascular-disrupting agent. However, its toxicity evidenced in phase I clinical trials precluded its further development. This thesis describes the synthesis and biological evaluation of new allocolchicinoids, analogues of N-acetylcolchinol.A racemic synthesis of the dibenzoxepine framework of these compounds was first established. A Suzuki-Miyaura coupling, a Grignard addition and a Brønsted acid-mediated cyclodehydration constituted the key steps of the strategy. Then, three different series of dibenzoxepines have been synthesized, which differ by the nature of the substituent on the oxepine medium ring and on phenyl rings. These new dibenzoxepines were tested against the inhibition of microtubule assembly, leading to a structure-activity relationship study.

Le N-acétylcolchinol est un composé hémi-synthétique connu pour inhiber la polymérisation de la tubuline en microtubules. Il a montré une activité prometteuse en tant qu'agent ciblant la vascularisation tumorale, cependant, sa cardiotoxicité a conduit à l'arrêt des essais cliniques en phase I. Cette thèse porte sur la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux allocolchicinoïdes, composés analogues du N-acétylcolchinol. Dans un premier temps, une nouvelle voie de synthèse permettant l'accès, de façon racémique, au squelette dibenzoxépine de ces molécules a été mise au point. Elle comprend notamment trois étapes clés, un couplage de Suzuki-Miyaura, une addition de Grignard et une cyclodéshydratation effectuée en présence d'un acide de Brønsted. Par la suite, trois séries d'allocolchicinoïdes de structures variées, que ce soit au niveau du cycle médian oxépine ou des substituants présents sur les noyaux benzéniques, ont été synthétisées. L'activité sur tubuline de la plupart de ces molécules a été évaluée, ce qui a conduit à une rationalisation des relations structure-activité.

Les alcools sont des partenaires électrophiles attractifs pour des réactions de substitution nucléophile puisque l'eau est le seul sous-produit de la réaction en présence de nucléophiles protiques. Malgré le fait que la réaction soit fortement intéressante, la portée des transformations catalytique reste limitée à une combinaison spécifique alcool/nucléophile, ce qui rend l’emploi d’un ensemble général de conditions catalytiques fortement élusif. Cette thèse décrit le développement d'un système général de catalyse doux pour l'activation d'une large gamme d’alcools π-activés ainsi que d’alcools aliphatiques abordant ainsi les limitations clés dans le domaine. B(C6F6)3•H2O, un acide de Brønsted fort quand il est combiné avec le nitrométhane, a été découvert comme étant un système catalytique idéal pour la substitution chimiosélective d'alcools en présence de fonctionnalités et de groupements protecteurs sensibles aux conditions acides sans le compromis typique entre vitesse de réaction, réactivité substrat/nucléophile et quantité de catalyseur. Plus particulièrement, un effet co-catalytique de composés nitro est décrit pour la réaction d’azidation des alcools aliphatiques tertiaires en employant B(C6F6)3•H2O, permettant, pour la première fois, un turnover catalytique. Sur la base des investigations cinétiques, électroniques et spectroscopiques qui ont été menées, des agrégats de composés nitro et d’acides liés par des intéractions hydrogènes sont proposé comme étant l’espèce catalytiques responsables de la cinétique de la catalyse observée. L'utilité des nouvelles conditions catalytiques a été étendue au-delà de l'activation d'alcool et appliquée au clivage des liaisons fortes C-F dans les réactions de Friedel-Crafts défluorinatives de fluorures aliphatiques tertiaires. / Alcohols are attractive electrophilic partners for nucleophilic substitution reactions as water is the only by-product in a reaction with protic nucleophiles. Despite being a highly desirable reaction, the scope of useful catalytic transformations remains limited to specific alcohol-nucleophile pairs and a general set of catalytic conditions remains elusive. This thesis describes the development of a general and mild catalyst system for the activation of a broad range of π-activated and aliphatic alcohols to address key limitations in the field. B(C6F6)3•H2O, a strong Brønsted acid, when combined with nitromethane has been found as a widely useful catalyst system for chemoselective alcohol substitution in the presence of acid sensitive functionalities and protecting groups without the typical compromises in reaction rates, substrate/nucleophile scope and catalyst loading. In particular, a co-catalytic effect of nitro compounds is described for the B(C6F6)3•H2O catalyzed azidation of tertiary aliphatic alcohols, enabling catalyst turnover for the first time. On the basis of kinetic, electronic, and spectroscopic investigations, higher order hydrogen-bonded aggregates of nitro compounds and acids are proposed as kinetically competent Brønsted acid catalysts at the origin of the enhanced reactivity. The utility of the new catalytic conditions has been extended beyond alcohol activation and applied to the cleavage of strong C–F bonds in defluorinative Friedel-Crafts reactions of tertiary aliphatic fluorides.