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L’ADKP est la 5e cause de décès par cancer dans le monde occidental, et il est estimé qu’il constituera la 2e cause de mort par cancer d’ici à 2030. Le taux de survie à 5 ans est inférieur à 4%, et la médiane de survie est d’environ 6 mois. Ce pronostic sombre est dû à une pathologie asymptomatique dans les phases précoces du développement tumoral, résultant en un diagnostic tardif. Les tumeurs primaires sont constituées de structures épithéliales néoplasiques entourées par un stroma abondant empêchant l’accès des chimiothérapies aux cellules tumorales. La compréhension des mécanismes d’initiation et de progression tumorale est donc primordiale pour développer de nouvelles stratégies visant à la détection et à la prise en charge thérapeutique optimale des patients atteints d’ADKP. Le TGFbeta est une cytokine assurant de nombreuses fonctions physiologiques comme la régulation de l’immunité, la cicatrisation, le développement ou encore l’angiogenèse. Les résultats présentés dans ce manuscrit mettent en évidence que l’activation de la voie de signalisation TGFbeta perturbe la différenciation des cellules acineuses au cours du développement, et perturbe l’identité acineuse lorsqu’elle est activée dans le pancréas chez l’adulte. L’induction en parallèle de l’apoptose des cellules acineuses et d’une métaplasie acino-canalaire (ou ADM) mène à la disparition quasi-totale du tissu acineux au profit de structures canalaires typiques d’un pancréas en régénération. Lorsque l’oncogène KRASG12D est exprimé en parallèle dans le tissu pancréatique chez l’adulte, ce tissu canalaire régénératif est mis à profit par KRAS pour le développement précoce de lésions pré-néoplasiques. Mes travaux au sein de l’équipe du Dr. Laurent BARTHOLIN permettent donc de démontrer in vivo un nouveau rôle du TGFbeta dans la carcinogénèse pancréatique / PDA is the 5th cause of cancer related death in the western countries, and is estimated to move the second rank by 2020. The 5-year survival rate is less than 4%, and the median survival is around 6 months. The poor prognostic of this tumor is due to asymptomatic early phases of the disease, resulting in a late diagnosis. Primary tumors are composed by ductal neoplastic lesions embedded into a highly abundant stroma that prevents the access of chemotherapeutic drugs to the tumor cells. Thus, understanding tumor initiation and progression mechanisms is needed to develop new strategies aiming at detecting and taking care of patients in the most optimal manner. TGFbeta is a cytokine playing several physiological functions such as immunity regulation, wound healing, development or angiogenesis. Results presented in this manuscript demonstrate that activation of TGFbeta signaling disturb acinar cell differentiation during development, and disrupts acinar cell identity when activated in the adult pancreas. The simultaneous induction of acinar cell apoptosis and ADM leads to the massive loss of acinar cells and the emergence of ductal structures typical of pancreas regeneration. When the KRASG12D oncogene is expressed in combination with the activation of TGFbeta signaling, these regenerative duct structures are harnessed by KRASG12D to develop early neoplastic lesions. Thus, my work in Dr. Laurent BARTHOLIN’s team demonstrates a new function of TGFbeta in pancreatic carcinogenesis in vivo

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est une maladie agressive dans le monde. En raison du manque d'outils de détection hautement sensibles et spécifiques à un stade précoce de la maladie et de traitements peu curatifs, la plupart des patients sont diagnostiqués à un stade incurable avec une mortalité élevée. Comprendre la pathologie moléculaire, en particulier le stade précoce de cette maladie mortelle, est d’une importance capitale pour améliorer les bons pronostics de ces patients. La première et principale partie de mes travaux reposait sur une analyse de profilage génétique dans laquelle ils mettaient en évidence le rôle de la signalisation TGFβ / Activine et du récepteur ALK4 au cours du développement de la PDAC, en plus des quatre gènes oncogéniques courants (KRAS, CDKN2A, TP53 et SMAD4). ). D'autre part, INHBA (codant pour ActivinA) en tant que membre clé des ligands de la superfamille TGFβ est une cible de l'activation oncogénique de Kras dans les cellules du canal pancréatique et a été désigné comme composant potentiel de la SASP par une analyse au sécrétome de cellules subissant une sénescence induite par Kras. . Le but de mes travaux est donc d’étudier l’impact de la signalisation ActivinA lors de l’initiation de la PDAC. Dans la première partie de mon projet, j'ai démontré qu'ActivinA était un facteur SASP protecteur de la tumeur, produit par les cellules sénescentes d'ADM / PanIN, qui limitent leur prolifération et leur expansion dans les lésions hautement prolifératives via son récepteur ALK4 lors de l'initiation du PDAC. De plus, nos travaux ont révélé que les cellules sénescentes Dclk1 + limitent l'expansion des lésions prénéoplasiques et ont un impact partiel sur le composant stromal soutenu par la signalisation ActivinA. En outre, j'ai également exploré les fonctions autocrines et paracrines de la signalisation ActivinA au dernier stade de la PDAC. Nous avons constaté que le manque de signalisation ActivinA-ALK4 chez la souris entraînait une augmentation de la capacité de prolifération des cellules tumorales et une accumulation réduite de cellules stromales, ce qui pourrait aider à expliquer leurs métastases variées et un temps de survie relativement plus long. En conclusion, mon travail donne un autre aperçu de la signalisation ActivinA et Dclk1 dans l'initiation de la PDAC et leur existence dans des cellules sénescentes au sein de lésions précurseurs pancréatiques de bas grade devrait être considérée comme une étape cruciale pour développer de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour les patients atteints de PDAC / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive disease worldwide and remains the ranking of 7th leading cause of cancer related death in the past 5 years. Because of the lack of highly sensitive and specific detective tools in an early stage of this disease and low curative treatments, most of the patients are diagnosed in an incurable stage and end up with a high mortality. Understanding the molecular pathology especially the early stage of this lethal disease is of great importance to improve the outcome of these patients. The first and major part of my work was based on gene profiling analysis in which they emphasized the role of TGFβ/Activin signalling and ALK4-receptor during the development of PDAC in addition to the four common oncogenic genes (KRAS, CDKN2A, TP53 and SMAD4). On the other hand, INHBA(encoding for ActivinA) as a key member of TGFβ-superfamily ligands is a target of Kras oncogenic activation in pancreatic duct cell and has been pointed a potential SASP candidate component through a secretome analysis of cells undergoing Kras induced senescence. Therefore, the aim of my work is to investigate the impact of ActivinA-signalling during PDAC initiation. In the first part of my project, I demonstrated that ActivinA as a tumour-protecting SASP factor, produced by ADM/PanINs senescent cells, that limit their proliferation and expansion into highly proliferative lesions through its ALK4 receptor in the initiation of PDAC. Furthermore, our work revealed that senescent Dclk1+ cells limit the expansion of preneoplastic lesions and partly impact the stromal component which is sustained by ActivinA-signalling. Besides, I also explored the autocrine and paracrine functions of ActivinA-signalling in the late stage of PDAC. We found that lack of ActivinA-ALK4 signalling in mice leads to an increased proliferative capacity in tumor cells and a reduced accumulation of stromal cells, which might help to explain their diverse metastasis and a relative longer survival time. To conclude, my work gives another insight of ActivinA-signalling and Dclk1 in the onset of pancreatic cancer and their existence in senescent cells within low grade pancreatic precursor lesions should be considered a crucial step for developing novel diagnostic and therapeutic strategies for PDAC patients