Nous avons souhaité, dans ce travail de Thèse, préciser l'impact de l'invalidation d'AIP sur la fonction sécrétoire et la prolifération des cellules somatotropes in vivo et explorer in vitro les voies de signalisation potentiellement impliquées dans la tumorigenèse hypophysaire AIP-dépendante. L'analyse du phénotype des souris Aip+/-, en particulier de la sécrétion pulsatile de GH, montre que, contrairement à l'Homme, les animaux mutés ne développent pas de gigantisme ni d'hypersécrétion de GH et que la pénétrance de la pathologie tumorale hypophysaire est beaucoup plus faible qu'initialement décrit. Les études réalisées sur les fibroblastes de patients mutés pour AIP et porteurs d'un adénome hypophysaire ainsi que sur les cellules somatolactotropes de rat GH3 révèlent que les mutations d'AIP altèrent l'activité transcriptionnelle d'AhR (Aryl hydrocarbon Receptor), mais affectent également la voie de signalisation de l'AMPc. Enfin, des mutations germinales du gène GPR101, récemment identifiées dans des cas d'acromégalie sporadique, ont aussi été trouvées chez des patients porteurs d'un adénome hypophysaire sporadique non somatotrope, sans association avec les mutations d'AIP. Ce travail a ainsi permis de préciser les conséquences des mutations d'AIP sur la fonction somatotrope et la signalisation d'AhR. Le rôle de l'AMPc dans la tumorigenèse hypophysaire AIP-dépendante sera évalué dans un nouveau modèle de souris transgénique. / In this work, we investigated the effects of AIP deficiency in vivo on somatotroph cells, both at the secretory and proliferative levels and explored in vitro the signaling pathways potentially involved in AIP-dependent pituitary tumorigenesis. Phenotype analyzes of Aip+/- mice, especially of GH pulsatility, show that, unlike humans, mutant mice do not develop gigantism nor GH hypersecretion and present with a much lower penetrance of pituitary adenomas than initially described. In vitro studies in fibroblasts of AIP-mutation positive patients with pituitary adenomas and in somatolactotroph GH3 cells demonstrate that AIP mutations alter AhR (Aryl hydrocarbon Receptor) transcriptional activity and modify the cAMP pathway. Finally, GPR101 mutations, recently reported in patients with sporadic acromegaly, have also been identified in a small portion of patients with sporadic non-somatotroph pituitary adenomas, without any association with AIP mutations. This research work defines the consequences of AIP mutations on somatotroph cell function and AhR transcriptional activity. The role of cAMP signaling in AIP-related pituitary tumorigenesis will be further evaluated in a new transgenic mouse model.

Le terme « cément » est utilisé pour désigner l’ensemble des tissus conjonctifs minéralisés retrouvés sur la surface externe de la racine d’une dent ainsi que sur certaines zones de l’émail ou au niveau du foramen apical. Il appartient à deux unités fonctionnelles : la dent et le parodonte et constitue avec l’os alvéolaire un point d’attache essentiel du ligament alvéolo-dentaire. Dans certaines conditions non encore élucidées la synthèse de l’une de ses variétés, le cément cellulaire mixte stratifié, est excessive, elle dépasse la « normalité » : il s’agit d’une hypercémentose. Une revue critique de la littérature nous a permis de mettre en évidence un certain nombre de problématiques concernant sa définition, sa classification, sa fréquence, ses étiologies et certaines de ses caractéristiques anatomiques. Afin d’y répondre nous avons élaboré un protocole d’étude dont le matériel comprenait trois séries d’Hommes sub-actuels (675 individus ; 8861 dents dont 419 hypercémentosées) et dont les méthodes ont fait appel à la photographie, la radiographie, la stéréomicroscopie, la microscopie électronique à balayage et l’histologie. Au terme de notre étude nous avons mis au point une définition et une classification de l’hypercémentose reposant sur des critères reproductibles, nous avons évalué sa fréquence au sein de grands échantillons et déterminé ses principales étiologies (éruption continue liée à la perte des dents antagonistes, parodontite apicale, atteintes parodontales, inclusion dentaire, pathologies générales, syndromes génétiques, hérédité, idiopathie). Nous avons également fourni certaines données inédites concernant les épaisseurs du cément hyperplasique et l’anatomie des foramens apicaux. Nos résultats ont enfin été appliqué à un certain nombre de dents néandertaliennes ce qui nous a permis de reconsidérer l’hypothèse selon laquelle l’importance des contraintes occlusales au sein de ce taxon est la cause principale des hypercémentoses. / The term "cement" is used to refer to all mineralised connective tissue found on the external surface of the root of a tooth and also on certain areas of the enamel or around the apical foramen. It pertains to two functional units, the tooth and the periodontium, and together with the alveolar bone forms an essential point of attachment for the periodontal ligament. In certain conditions that have still to be clarified, synthesis of one variety of cement, cellular mixed stratified cementum, is excessive, going beyond "normal" levels: this is hypercementosis. From a review of the literature, we identified a certain number of questions relating to the definition, classification, frequency, and etiologies of this term, and also to some of its anatomical characteristics. To find answers to these questions, we set up a study protocol on material consisting of three series of modern Humans (675 individuals; 8,861 teeth, 419 with hypercementosis), using photography, radiography, stereomicroscopy, scanning electron microscopy and histology techniques. From this we were able to produce a definition and a classification of hypercementosis based on reproducible criteria, we assessed frequency using a large set of samples and determined the main etiologies (continuous eruption associated with the loss of opposing teeth, apical periodontitis, periodontal injuries, dental inclusion, general pathologies, genetic syndromes, heredity, idiopathy). We were also able to provide new data on hyperplastic cement thicknesses and the anatomy of apical foramens. Finally, our results were applied to a number of Neanderthal teeth, which led us to reconsider the hypothesis according to which the importance of occlusal stress in this taxon is the main cause of hypercementosis.