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A dosagem do GH no soro é essencial para confirmar ou excluir o seu excesso. Na acromegalia, a ausência de critérios clínicos suficientemente sensíveis para monitorizar o sucesso do tratamento faz com que o GH sérico seja o procedimento de escolha e, para isso, é essencial que a sua dosagem seja realizada de forma confiável, capaz de permitir interpretações uniformes. Vários critérios hormonais têm sido propostos para caracterizar remissão da acromegalia, incluindo níveis séricos de GH randômico inferior a 2,5 μg/l, nadir de GH durante o teste de tolerância oral a glicose inferior a 1,0 μg/l e IGF-I normal para sexo e idade. A importância do tratamento adequado consiste na possibilidade de reverter a mortalidade prematura da acromegalia através da diminuição dos níveis de GH para valores menores que 2,5 μg/l. Com o surgimento de ensaios ultra-sensíveis para medida do GH, tornaram-se necessários critérios mais estritos para determinar cura ou remissão da doença. Nesta revisão, descreveremos aqui as modificações decorrentes da evolução dos ensaios, as conseqüências nos resultados de GH e os pontos de corte propostos na literatura para caracterização da atividade e remissão da acromegalia. / Growth hormone quantification in serum is essential for confirming or ruling out its excess. The absence of clinical criteria sufficiently sensitive to evaluate the treatment success enables GH as the key diagnostic procedure and for that, its measurements must be done in a reliable way and must allow uniform interpretation. Several different biochemical criteria for remission have been suggested in the past, including a random GH measurement less than 2,5 μg/l, mean GH value from a day curve less than 2,5 μg/l, nadir GH value after an oral glucose tolerance test (OGGT) less than 1,0 μg/l and a normal age-related IGFI level. The importance of adequate treatment is highlighted by data indicating that lowering GH levels to less than 2,5 μg/l reverses the premature mortality of acromegaly. With the advances of ultrasensitive assays for GH measurement, stringest remission criteria to determine remission or cure were necessary. In this review, we describe the changes of assay methodology and its consequences in serum GH results and cut off point values to define activity and remission of acromegaly.

A dosagem do GH no soro é essencial para confirmar ou excluir o seu excesso. Na acromegalia, a ausência de critérios clínicos suficientemente sensíveis para monitorizar o sucesso do tratamento faz com que o GH sérico seja o procedimento de escolha e, para isso, é essencial que a sua dosagem seja realizada de forma confiável, capaz de permitir interpretações uniformes. Vários critérios hormonais têm sido propostos para caracterizar remissão da acromegalia, incluindo níveis séricos de GH randômico inferior a 2,5 μg/l, nadir de GH durante o teste de tolerância oral a glicose inferior a 1,0 μg/l e IGF-I normal para sexo e idade. A importância do tratamento adequado consiste na possibilidade de reverter a mortalidade prematura da acromegalia através da diminuição dos níveis de GH para valores menores que 2,5 μg/l. Com o surgimento de ensaios ultra-sensíveis para medida do GH, tornaram-se necessários critérios mais estritos para determinar cura ou remissão da doença. Nesta revisão, descreveremos aqui as modificações decorrentes da evolução dos ensaios, as conseqüências nos resultados de GH e os pontos de corte propostos na literatura para caracterização da atividade e remissão da acromegalia. / Growth hormone quantification in serum is essential for confirming or ruling out its excess. The absence of clinical criteria sufficiently sensitive to evaluate the treatment success enables GH as the key diagnostic procedure and for that, its measurements must be done in a reliable way and must allow uniform interpretation. Several different biochemical criteria for remission have been suggested in the past, including a random GH measurement less than 2,5 μg/l, mean GH value from a day curve less than 2,5 μg/l, nadir GH value after an oral glucose tolerance test (OGGT) less than 1,0 μg/l and a normal age-related IGFI level. The importance of adequate treatment is highlighted by data indicating that lowering GH levels to less than 2,5 μg/l reverses the premature mortality of acromegaly. With the advances of ultrasensitive assays for GH measurement, stringest remission criteria to determine remission or cure were necessary. In this review, we describe the changes of assay methodology and its consequences in serum GH results and cut off point values to define activity and remission of acromegaly.

A dosagem do GH no soro é essencial para confirmar ou excluir o seu excesso. Na acromegalia, a ausência de critérios clínicos suficientemente sensíveis para monitorizar o sucesso do tratamento faz com que o GH sérico seja o procedimento de escolha e, para isso, é essencial que a sua dosagem seja realizada de forma confiável, capaz de permitir interpretações uniformes. Vários critérios hormonais têm sido propostos para caracterizar remissão da acromegalia, incluindo níveis séricos de GH randômico inferior a 2,5 μg/l, nadir de GH durante o teste de tolerância oral a glicose inferior a 1,0 μg/l e IGF-I normal para sexo e idade. A importância do tratamento adequado consiste na possibilidade de reverter a mortalidade prematura da acromegalia através da diminuição dos níveis de GH para valores menores que 2,5 μg/l. Com o surgimento de ensaios ultra-sensíveis para medida do GH, tornaram-se necessários critérios mais estritos para determinar cura ou remissão da doença. Nesta revisão, descreveremos aqui as modificações decorrentes da evolução dos ensaios, as conseqüências nos resultados de GH e os pontos de corte propostos na literatura para caracterização da atividade e remissão da acromegalia. / Growth hormone quantification in serum is essential for confirming or ruling out its excess. The absence of clinical criteria sufficiently sensitive to evaluate the treatment success enables GH as the key diagnostic procedure and for that, its measurements must be done in a reliable way and must allow uniform interpretation. Several different biochemical criteria for remission have been suggested in the past, including a random GH measurement less than 2,5 μg/l, mean GH value from a day curve less than 2,5 μg/l, nadir GH value after an oral glucose tolerance test (OGGT) less than 1,0 μg/l and a normal age-related IGFI level. The importance of adequate treatment is highlighted by data indicating that lowering GH levels to less than 2,5 μg/l reverses the premature mortality of acromegaly. With the advances of ultrasensitive assays for GH measurement, stringest remission criteria to determine remission or cure were necessary. In this review, we describe the changes of assay methodology and its consequences in serum GH results and cut off point values to define activity and remission of acromegaly.

Introduction Acromegaly is an endocrine disorder characterized by excessive growth hormone production.The most common cause is a benign pituitary adenoma, which can be an isolated tumor or part of a group of concomitant endocrine neoplasms. We present a case of a middle aged woman with sleep apnea and a newly diagnosed acromegaly secondary to a pituitary macroadenoma. Case presentation A 51-year-old woman was seen in the endocrinology clinic for evaluation of hyperparathyroidism and mild hypercalcemia. She had no symptoms related to hypercalcemia. However, she complained of enlargement of her fingers and toes. She also reported galactorrhea and breast engorgement. There was no hyperhidrosis or frontal bossing present and she denied headaches or vision symptoms. Past medical history was significant for obstructive sleep apnea. Insulin like growth factor level was 630 ng/ml (reference 53 - 190 ng/ml), prolactin level was 109 ng/ml (reference 1.9- 25 ng/ml), and Follicular stimulating hormone was 0.4mIU/ml (reference 1.2 - 21.0 mIU/ml). TSH, free T4, ACTH, and cortisol were normal. The labs were consistent with pituitary macroadenoma secreting growth hormone (GH) and prolactin. MRI pituitary showed a 1.9 cm macroadenoma with no evidence of optic nerve compression. Due to the coexisting diagnoses of hyperparathyroidism and pituitary adenoma, CT abdomen was done to evaluate for neuroendocrine tumor and to rule out Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) Type 1. She then underwent transsphenoidal resection of the pituitary, with immunostaining reflecting diffuse prolactin and patchy GH expression. Post-surgery IGF, prolactin, thyroid function tests were normal. She was started on hydrocortisone replacement due to abnormal ACTH and cortisol. Her calcium levels normalized, and further genetic testing for MEN was abandoned. Her repeat sleep study also showed resolution of sleep apnea. She did not suffer from further symptoms of acromegaly and was scheduled for periodic surveillance for thyroid axis dysfunction. Discussion Dysregulated growth hormone production seen in acromegaly leads to increased GH and IGF-1 levels. It has many ramifications including debilitating arthritis from osteoarthropathy, glucose intolerance due to insulin resistance, higher propensity for GI neoplasms, and macroglossia with prognathism causing sleep apnea. Average lifespan is decreased by 30% due to cardiovascular and pulmonary dysfunction. Treatment is aimed at decreasing IGF levels and controlling any mass effect or metabolic abnormalities caused by the tumor. Treatment options include invasive procedures for good surgical candidates and medical therapy via somatostatin analogue for patients who are not. Residual or unresectable tumors can be treated with medical therapy or radiation therapy if there is no response to medication.

A acromegalia é uma doença multissistêmica decorrente da hipersecreção do hormônio do crescimento (GH) e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I), o que resulta no crescimento somático exagerado e alterações nas proporções corporais, estando associada à considerável aumento da morbidade e mortalidade. Estima-se ainda que os problemas respiratórios contribuam com 25% de todas as mortes encontradas neste grupo de pacientes. Diferenças metodológicas entre os diversos estudos levaram ao surgimento de dados inconsistentes sobre o papel do crescimento alveolar no desenvolvimento do aumento do volume pulmonar em acromegálicos, o que reforça a importância de novos trabalhos e outras abordagens sobre o tema. Ao mesmo tempo, com o desenvolvimento tecnológico, os métodos de imagem propostos em alguns estudos foram substituídos por outros mais sensíveis como a tomografia computadorizada (TC) multislice (Q-MDCT) que garante adequada mensuração do volume pulmonar, o que proporciona diferentes tipos de comparação e análise e, ainda, permite o estudo anatômico do tórax e vias pulmonares. Nossos objetivos foram identificar os principais achados da tomografia computadorizada (TC) em pacientes acromegálicos, determinar por meio da TC de tórax o volume pulmonar e comparar os achados da densitometria pulmonar com os da função pulmonar entre pacientes acromegálicos com doença ativa e doença controlada e, secundariamente, correlacionar estes achados. Foi realizado um estudo transversal com 29 portadores de acromegalia que tiveram diagnóstico da acromegalia suspeitado por características clínicas e confirmado por níveis elevados de GH não suprimido ou com níveis de IGF-I acima do limite normal. Posteriormente, os pacientes foram subdivididos nos grupos doença ativa(11 indivíduos) e doença controlada(18 indivíduos), segundo os níveis séricos de IGF-I. Houve ainda um grupo controle (17 indivíduos) em que os pacientes, após já terem realizado TC de tórax por alguma razão, foram convidados à realizar os testes de função pulmonar. A Q-MDCT e os testes de função pulmonar apresentaram excelente correlação: o volume total do pulmão (VTP) medido na TC inspiratória apresentou correlação significante com a capacidade pulmonar total (rs=0,742, p=0,0001), enquanto VTP medido na TC expiratória apresentou correlação significante com a capacidade residual funcional (rs=0,606, p=0,0005). Os pacientes acromegálicos com doença ativa apresentaram pulmões mais pesados em relação aos controles [885 (723994) vs. 696 (599769) g, p=0.017]. Os pacientes com acromegalia ativa também apresentaram maiores quantidades de compartimentos pobremente aerados em relação aos outros dois grupos, sendo esta diferença observada em %VTP [3,25 (2,553,46) vs. 2,24 (1,702,56) vs. 1,70 (1,452,15), p = 0,001] e g [82,6 (75,4 100,2) vs. 63,9 (49,180,3) vs. 54,2 (42,259,2), p = 0,0001]. O compartimento pobremente aerado medido na TC inspiratória apresentou correlação significante com os níveis de GH e IGF (rs=0,407, p=0,029; rs=0,467, p=0,011, respectivamente). Em conclusão, a Q-MDCT mostra que os pacientes acromegálicos com doença ativa apresentam pulmões mais pesados e maiores quantidades de compartimentos não aerados e pobremente aerados. Há relações entre os achados da densitovolumetria pulmonar e os parâmetros dos testes de função pulmonar na acromegalia.

Orientador: Vania dos Santos Nunes Nogueira / Resumo: Objetivo: esta revisão sistemática da literatura e metanálise comparou a taxa da mortalidade na acromegalia com a taxa esperada na população geral dos estudos publicados antes de 2009 versus estudos publicados após. Métodos: foram criadas três estratégias de busca gerais e adaptáveis às bases de dados eletrônicas na área da saúde: Embase (1980–2015), Pubmed (1966–2016) e Biblioteca Virtual da Saúde (1982–2016). Foram incluídos estudos observacionais em que a mortalidade na acromegalia foi comparada à da população geral, por meio do número de mortes observadas nessa doença em comparação à taxa de mortalidade esperada para população geral (O/E). A partir do O/E, recalculamos todos os Standardized Mortality Ratio (SMR) e os seus respectivos intervalos de confiança (IC) que foram plotados em uma metanálise. Resultados: foram identificadas 1005 referências, dois revisores independentemente leram os títulos e resumos desses artigos. Dos 27 estudos potencialmente elegíveis, 23 foram incluídos e quatro foram excluídos por não preencherem os critérios de elegibilidade. A mortalidade geral na acromegalia foi significativamente superior a da população geral (SMR: 1,66, IC 1,44 - 1,93, p < 0,00001, I2 84%). Separando os artigos publicados a partir de 2009, a mortalidade na acromegalia não foi significativamente diferente 1,29 (IC 0,95-1,76, p=0,10, I2 86%). Nas análises por subgrupo de acordo com o status da doença, sete estudos consideraram como curados os pacientes que apresentaram a n... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Objective: This systematic literature review and meta-analysis compared the mortality rate in acromegaly with the expected rate in the general population of studies published before 2009 versus studies published after. Methods: three general and adaptive search strategies were created from the electronic databases in the health area: Embase (1980-2015), Pubmed (1966-2016) and Virtual Health Library. Observational studies were included in which the mortality in acromegaly was compared to the general population, the number of deaths observed compared to the expected mortality rate in the general population (O/E). From O/E, we recalculated all the Standardized Mortality Ratio (SMR) and their respective confidence intervals (CI) that were plotted in a meta-analysis. Results: 1005 references were identified and two reviewers independently read the titles and abstracts of these articles. Of the 27 potentially eligible studies, 23 were included and four were excluded because they did not meet the eligibility criteria. Overall mortality in acromegaly was significantly higher than the general population (SMR: 1.66, CI 1.44 - 1.93, p <0.00001, I² 84%). Analyzing articles published as of 2009, the mortality in acromegaly was not significantly different, SMR 1.29 (CI 0.95-1.76, p = 0.10, I² 86%). In subgroup analyzes according to disease status, seven studies considered patients with IGF-1 normalization associated with random GH <2.5 ng / mL as cured. In these individuals, the SMR was 0.... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A acromegalia é uma doença multissistêmica decorrente da hipersecreção do hormônio do crescimento (GH) e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I), o que resulta no crescimento somático exagerado e alterações nas proporções corporais, estando associada à considerável aumento da morbidade e mortalidade. Estima-se ainda que os problemas respiratórios contribuam com 25% de todas as mortes encontradas neste grupo de pacientes. Diferenças metodológicas entre os diversos estudos levaram ao surgimento de dados inconsistentes sobre o papel do crescimento alveolar no desenvolvimento do aumento do volume pulmonar em acromegálicos, o que reforça a importância de novos trabalhos e outras abordagens sobre o tema. Ao mesmo tempo, com o desenvolvimento tecnológico, os métodos de imagem propostos em alguns estudos foram substituídos por outros mais sensíveis como a tomografia computadorizada (TC) multislice (Q-MDCT) que garante adequada mensuração do volume pulmonar, o que proporciona diferentes tipos de comparação e análise e, ainda, permite o estudo anatômico do tórax e vias pulmonares. Nossos objetivos foram identificar os principais achados da tomografia computadorizada (TC) em pacientes acromegálicos, determinar por meio da TC de tórax o volume pulmonar e comparar os achados da densitometria pulmonar com os da função pulmonar entre pacientes acromegálicos com doença ativa e doença controlada e, secundariamente, correlacionar estes achados. Foi realizado um estudo transversal com 29 portadores de acromegalia que tiveram diagnóstico da acromegalia suspeitado por características clínicas e confirmado por níveis elevados de GH não suprimido ou com níveis de IGF-I acima do limite normal. Posteriormente, os pacientes foram subdivididos nos grupos doença ativa(11 indivíduos) e doença controlada(18 indivíduos), segundo os níveis séricos de IGF-I. Houve ainda um grupo controle (17 indivíduos) em que os pacientes, após já terem realizado TC de tórax por alguma razão, foram convidados à realizar os testes de função pulmonar. A Q-MDCT e os testes de função pulmonar apresentaram excelente correlação: o volume total do pulmão (VTP) medido na TC inspiratória apresentou correlação significante com a capacidade pulmonar total (rs=0,742, p=0,0001), enquanto VTP medido na TC expiratória apresentou correlação significante com a capacidade residual funcional (rs=0,606, p=0,0005). Os pacientes acromegálicos com doença ativa apresentaram pulmões mais pesados em relação aos controles [885 (723994) vs. 696 (599769) g, p=0.017]. Os pacientes com acromegalia ativa também apresentaram maiores quantidades de compartimentos pobremente aerados em relação aos outros dois grupos, sendo esta diferença observada em %VTP [3,25 (2,553,46) vs. 2,24 (1,702,56) vs. 1,70 (1,452,15), p = 0,001] e g [82,6 (75,4 100,2) vs. 63,9 (49,180,3) vs. 54,2 (42,259,2), p = 0,0001]. O compartimento pobremente aerado medido na TC inspiratória apresentou correlação significante com os níveis de GH e IGF (rs=0,407, p=0,029; rs=0,467, p=0,011, respectivamente). Em conclusão, a Q-MDCT mostra que os pacientes acromegálicos com doença ativa apresentam pulmões mais pesados e maiores quantidades de compartimentos não aerados e pobremente aerados. Há relações entre os achados da densitovolumetria pulmonar e os parâmetros dos testes de função pulmonar na acromegalia.

Nous avons souhaité, dans ce travail de Thèse, préciser l'impact de l'invalidation d'AIP sur la fonction sécrétoire et la prolifération des cellules somatotropes in vivo et explorer in vitro les voies de signalisation potentiellement impliquées dans la tumorigenèse hypophysaire AIP-dépendante. L'analyse du phénotype des souris Aip+/-, en particulier de la sécrétion pulsatile de GH, montre que, contrairement à l'Homme, les animaux mutés ne développent pas de gigantisme ni d'hypersécrétion de GH et que la pénétrance de la pathologie tumorale hypophysaire est beaucoup plus faible qu'initialement décrit. Les études réalisées sur les fibroblastes de patients mutés pour AIP et porteurs d'un adénome hypophysaire ainsi que sur les cellules somatolactotropes de rat GH3 révèlent que les mutations d'AIP altèrent l'activité transcriptionnelle d'AhR (Aryl hydrocarbon Receptor), mais affectent également la voie de signalisation de l'AMPc. Enfin, des mutations germinales du gène GPR101, récemment identifiées dans des cas d'acromégalie sporadique, ont aussi été trouvées chez des patients porteurs d'un adénome hypophysaire sporadique non somatotrope, sans association avec les mutations d'AIP. Ce travail a ainsi permis de préciser les conséquences des mutations d'AIP sur la fonction somatotrope et la signalisation d'AhR. Le rôle de l'AMPc dans la tumorigenèse hypophysaire AIP-dépendante sera évalué dans un nouveau modèle de souris transgénique. / In this work, we investigated the effects of AIP deficiency in vivo on somatotroph cells, both at the secretory and proliferative levels and explored in vitro the signaling pathways potentially involved in AIP-dependent pituitary tumorigenesis. Phenotype analyzes of Aip+/- mice, especially of GH pulsatility, show that, unlike humans, mutant mice do not develop gigantism nor GH hypersecretion and present with a much lower penetrance of pituitary adenomas than initially described. In vitro studies in fibroblasts of AIP-mutation positive patients with pituitary adenomas and in somatolactotroph GH3 cells demonstrate that AIP mutations alter AhR (Aryl hydrocarbon Receptor) transcriptional activity and modify the cAMP pathway. Finally, GPR101 mutations, recently reported in patients with sporadic acromegaly, have also been identified in a small portion of patients with sporadic non-somatotroph pituitary adenomas, without any association with AIP mutations. This research work defines the consequences of AIP mutations on somatotroph cell function and AhR transcriptional activity. The role of cAMP signaling in AIP-related pituitary tumorigenesis will be further evaluated in a new transgenic mouse model.

Als Akromegalie wird die klinische Manifestation eines bestehenden GH-Überschusses und des dadurch resultierenden erhöhten IGF-1-Spiegels bezeichnet. Die weit häufigste Ursache ist das Hypophysenadenom. Zur Diagnosestellung muss dem klinischen Verdacht die biochemische Krankheitsbestätigung folgen. Therapeutische Maßnahme der ersten Wahl ist die Operation, der zweiten die Medikation und der dritten die Bestrahlung. Die Therapie zielt auf die biochemische Remission (GH und IGF-1 normal), aber diese kann nicht immer erreicht werden. Abgesehen vom Fall einer nicht kontrollierten Akromegalie (pathologische GH- und IGF-1-Werte) kann auch eine biochemische Diskrepanz vorkommen. Präoperativer biochemischer Status, Tumorgröße, Tumorinvasivität und Wirkung der prä- oder postoperativen Medikation sowie die Radiotherapie können das Outcome beeinflussen. Ziel der vorliegenden Arbeit war die umfangreiche retrospektive Datenauswertung von Akromegaliepatienten. Auf der Basis des biochemischen Outcomes, welches auf die Effektivität der Therapie hinweist, wurden demographische, tumorassoziierte, medikamentenbedingte und operationsbezogene Daten detailliert analysiert.