Nous avons souhaité, dans ce travail de Thèse, préciser l'impact de l'invalidation d'AIP sur la fonction sécrétoire et la prolifération des cellules somatotropes in vivo et explorer in vitro les voies de signalisation potentiellement impliquées dans la tumorigenèse hypophysaire AIP-dépendante. L'analyse du phénotype des souris Aip+/-, en particulier de la sécrétion pulsatile de GH, montre que, contrairement à l'Homme, les animaux mutés ne développent pas de gigantisme ni d'hypersécrétion de GH et que la pénétrance de la pathologie tumorale hypophysaire est beaucoup plus faible qu'initialement décrit. Les études réalisées sur les fibroblastes de patients mutés pour AIP et porteurs d'un adénome hypophysaire ainsi que sur les cellules somatolactotropes de rat GH3 révèlent que les mutations d'AIP altèrent l'activité transcriptionnelle d'AhR (Aryl hydrocarbon Receptor), mais affectent également la voie de signalisation de l'AMPc. Enfin, des mutations germinales du gène GPR101, récemment identifiées dans des cas d'acromégalie sporadique, ont aussi été trouvées chez des patients porteurs d'un adénome hypophysaire sporadique non somatotrope, sans association avec les mutations d'AIP. Ce travail a ainsi permis de préciser les conséquences des mutations d'AIP sur la fonction somatotrope et la signalisation d'AhR. Le rôle de l'AMPc dans la tumorigenèse hypophysaire AIP-dépendante sera évalué dans un nouveau modèle de souris transgénique. / In this work, we investigated the effects of AIP deficiency in vivo on somatotroph cells, both at the secretory and proliferative levels and explored in vitro the signaling pathways potentially involved in AIP-dependent pituitary tumorigenesis. Phenotype analyzes of Aip+/- mice, especially of GH pulsatility, show that, unlike humans, mutant mice do not develop gigantism nor GH hypersecretion and present with a much lower penetrance of pituitary adenomas than initially described. In vitro studies in fibroblasts of AIP-mutation positive patients with pituitary adenomas and in somatolactotroph GH3 cells demonstrate that AIP mutations alter AhR (Aryl hydrocarbon Receptor) transcriptional activity and modify the cAMP pathway. Finally, GPR101 mutations, recently reported in patients with sporadic acromegaly, have also been identified in a small portion of patients with sporadic non-somatotroph pituitary adenomas, without any association with AIP mutations. This research work defines the consequences of AIP mutations on somatotroph cell function and AhR transcriptional activity. The role of cAMP signaling in AIP-related pituitary tumorigenesis will be further evaluated in a new transgenic mouse model.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015SACLS028 |
| Date | 26 October 2015 |
| Creators | Lecoq, Anne-Lise |
| Contributors | Université Paris-Saclay (ComUE), Chanson, Philippe, Kamenicky, Peter |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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