Lors de son développement, une tumeur ne peut survivre sans passer par une étape invasive afin de subvenir à ses besoins en nutriment et en oxygène. Cette étape, appelé angiogenèse tumorale, conduit à la formation de vaisseaux sanguins dits « tumoraux », différents des vaisseaux sanguins normaux. Afin de stopper la croissance de la tumeur, il est possible de détruire les vaisseaux sanguins tumoraux formés pendant l’angiogenèse tumorale grâce à des molécules antivasculaires. Ces molécules vont désorganiser la structure du vaisseau et diminuer le flux sanguin au sein de la tumeur pour mener à la nécrose de cette dernière. Parmi ces molécules antivasculaires, la prodrogue phosphate de la combrétastatine A-4 naturelle (CA-4) est le composé actuellement le plus efficace en développement clinique de phase III contre le cancer de la thyroïde. L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier des nouveaux analogues contraints d’aroylindoles et des dérivés de chromène. La série préparée comportera donc la partie triméthoxyphénylique commune à la plupart de ces dérivés, en particulier aux 3-aroylindoles, à savoir des pyrrolo [3,4-a] carbazolediones, et le motif privilégié 2,2-diméthylchromène. Nous avons enfin réalisé l’étude systématique des activités biologiques des molécules synthétisées en déterminant leur cytotoxicité sur mélanome B16, leur aptitude à inhiber la polymérisation de la tubuline et à modifier la morphologie de cellules EA hy926. / Pas de résumé en anglais

Dans le cadre de cette thèse nous nous intéressons à la découverte de nouveaux ligands originaux de la tubuline ayant une activité inhibitrice de sa polymérisation. Pour ce faire, une étude rationnelle in silico est effectuée afin d’obtenir des molécules actives in vitro sur cette protéine. Lors de cette première année de thèse nous avons mis en place en collaboration avec l’équipe de modélisation de BioCIS – CNRS (Dr. G. Bernadat et Pr. T. Ha-Duong) un criblage virtuel sur une chimiothèque de plus de 3 millions de structures chimiques présentes dans la base de données ZINC en fonction de descripteurs structuraux. Ce criblage nous a permis de faire ressortir une trentaine de molécules potentiellement actives. Nous avons déjà synthétisé un quart de ces molécules qui sont actuellement en cours d’évaluation biologique en collaboration avec l’équipe de Biochimie et Chimie structurale des substances naturelles (Dr. J. Bignon et Dr. J. Dubois) de L’Institut de Chimie et des Substances Naturelles. Pour cette année, nous allons continuer la synthèse des molécules issues de ce criblage afin de pouvoir évaluer leurs activités sur la tubuline. En fonction des résultats biologiques, nous pourrons également effectuer des pharmacomodulations afin d’améliorer l’activité d’éventuelles touches. / As part of this work we are interested in discovering new ligands original tubulin inhibitory activity having its polymerization. To do this, rational in silico study is performed to obtain the active molecules in vitro that protein. During this first year of thesis we have developed in collaboration with the modeling team BioCIS - CNRS (Dr. G. Bernadat and Prof. T. Duong Ha.) A virtual screening a chemical library of more than 3 million chemical structures in the ZINC database according to structural descriptors. This screening allowed us to bring out thirty of potentially active molecules. We have already synthesized a quarter of these molecules that are currently being biological evaluation in collaboration with the team of Biochemistry and Structural chemistry of natural substances (Dr. J. Bignon and Dr. J. Dubois) of The Institute Chemistry and Natural Products. For this year, we will continue the synthesis of molecules from this screening in order to assess their activities on tubulin. Depending on the laboratory results, we can also perform pharmacomodulations to improve any potential ligands.