L’acquisition rapide de résistance aux antibiotiques par Staphylococcus aureus force le milieu hospitalier dans ses derniers retranchements au niveau des traitements antibactériens. Afin de pallier à ce problème, il est important de continuer à innover dans le développement de composés antibiotiques possédant des mécanismes d’action novateurs. Le groupe de François Malouin a récemment démontré que la tomatidine possède une activité antibactérienne et antivirulence contre différentes souches de Staphylococcus aureus, ainsi qu’un potentiel synergique avec les antibiotiques de la famille des aminoglycosides. La cible biologique et le mécanisme d’action de la tomatidine étant à ce jour inconnus, nous avons synthétisé une librairie de 34 analogues dans le but de comprendre la relation structure-activité de ce composé contre les souches persistantes de Staphylococcus aureus, ainsi que dans le but d’améliorer son activité biologique et mieux comprendre son mécanisme d’action. En nous basant sur l’hypothèse que le squelette stéroïdien standard servait principalement de support pour orienter les groupements pharmacophores, nous avons concentré les modifications chimiques sur les pharmacophores eux-mêmes, soit à la fonction hydroxyle en position 3 du cycle A, mais aussi à la fonction spiroaminocétale constituant les cycles E et F de la tomatidine. Les modifications de l’hydroxyle ont été effectuées à partir de la tomatidine elle-même. Nous avons testé l’effet de l’inversion de configuration, de l’allylation, de l’oxydation et de la substitution par différentes amines en cette position. Les modifications sur la fonction spiroaminocétale ont été synthétisées à partir de la tomatidine elle-même, mais également à partir de l’acétate de prégnénolone, un précurseur largement utilisé en chimie stéroïdienne. Dans le premier cas, les modifications ont consisté à synthétiser des analogues de la fonction spiroaminocétale bloquée en conformation fermée, ouverte ou partiellement ouverte. Dans le second cas, les modifications ont porté sur la synthèse d’analogue de la forme ouverte de la fonction spiroaminocétale. Tous les produits synthétisés ont été envoyés au laboratoire du Pr François Malouin afin d’être testés pour leur activité biologique. Les composés ont été testés afin de quantifier leur activité biologique contre S. aureus, seul ou en synergie avec la gentamicine, et également pour quantifier leur activité biologique contre les variantes de petite colonie de S. aureus, un phénotype bactérien souvent associé à des infections récurrentes et difficiles à traiter. Ces tests ont été effectués par Isabelle Guay, étudiante à la maîtrise en biologie à l’Université de Sherbrooke. Cette étude a mené à l’établissement des fondements de la relation structure-activité de la tomatidine envers S. aureus, ainsi qu’à la découverte de certains composés présentant une activité biologique améliorée. Ce travail a permis la rédaction d’un article scientifique intitulé « Unraveling the structure-activity relationship of tomatidine, a steroid alkaloid with unique antibiotic properties against persistent forms of Staphylococcus », soumis à European Journal of Medicinal Chemistry en juillet 2013, qui est présenté en ce mémoire.