Les toxidermies médicamenteuses sont des réactions de toxicité cutanée déclenchées par la prise d’un ou de plusieurs médicament(s). Dans les cas les plus graves, ces effets indésirables médicamenteux menacent la vie des patients. La plupart des toxidermies ne seraient pas déclenchées par la substance médicamenteuse elle-même, mais par un ou plusieurs de ses métabolites cutanés suffisamment réactif(s) pour former un complexe antigénique avec les protéines épidermiques. Cette étape-clé serait le point de départ des mécanismes immunitaires à l’origine des toxidermies. L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier l’activation métabolique in situ de la Névirapine, un antirétroviral à l’origine de toxidermies chez 20% des patients. En utilisant une technique non invasive, la RMN HRMAS associée aux épidermes humains reconstruits, il a été possible de suivre l’éventuelle bioactivation épidermique de la Névirapine et de ses dérivés ainsi que la fixation de l’un d’eux dans l’épiderme. / Drug-induced toxidermia are cutaneous toxicity reactions caused by a drug therapy. In the most serious cases, these side effects of drugs are life-threatening.Most toxidermia are not induced by the parent drug, but by one or several skin metabolite(s) which may become antigenic by binding with epidermal proteins. This drug-protein conjugation step could be the starting point of immune responses leading to skin lesions.The aim of the PhD project was to study the in situ metabolic activation of Nevirapine, an anti-retroviral drug associated with toxidermia with an incidence of 20%. By using a non-invasive analysis technique, HR-MAS NMR spectroscopy on reconstructed human epidermis, it has been possible to follow the possible bioactivation of Nevirapine and its derivatives as well as the binding of one of them with the epidermis.

L’allergie de contact est une pathologie de la peau particulièrement répandue dans les pays industrialisés. Aucune thérapie ne permet actuellement de la soigner et seule l’éviction de l’allergène permet de la prévenir. Historiquement, l’évaluation du potentiel sensibilisant des molécules mises sur le marché a toujours été réalisée au moyen de tests sur l’animal. Cependant, le champ d’action de ces tests est aujourd’hui limité en raison de la nouvelle législation européenne sur les cosmétiques. Dans ce contexte, le développement de méthodes alternatives ne reposant pas sur l’utilisation d’animaux devient capital. L’allergie de contact repose sur une étape chimique clé : la formation d’un complexe antigénique allergène-protéine capable d’activer le système immunitaire cutané. Le but de ce travail de thèse a été d’étudier le comportement in situ d’allergènes au sein d’épidermes reconstruits de type SkinEthic®. A l’aide d’une technique d’analyse non invasive, la spectroscopie RMN HRMAS, il a été possible de suivre le devenir de différents allergènes, de leur éventuelle activation par voie métabolique, jusqu’à leur fixation sur les protéines épidermiques. / Contact dermatitis is a skin pathology particularly prevalent in industrialized countries. No therapy currently exists and only complete avoidance of the particular allergen can prevent an allergic reaction. Historically, the assessment of skin sensitisation potential of molecules placed on the market was always carried out by animal testing. However, the scope of this testing method is now limited by the new European cosmetics legislation. In this way, the development of alternative methods, not based on animal experimentation, become an important issue. Contact dermatitis results of a chemical key step: the formation of an antigenic complex allergen-protein complexe able to activate the cutaneous immune system. The aim of this PhD work was to study the in situ behaviour of allergens in reconstructed human epidermis (SkinEthic® model). By using an appropriate non-invasive analysis technique, HR-MAS NMR spectroscopy, it has been possible to study the mode of action of different allergens, from their possible activation through the metabolic pathway to the binding with epidermal proteins.