Hintergrund Das adenoidzystische Karzinom ist ein seltenes Malignom. Es macht weniger als 1% aller Malignome im Kopf-Hals Bereich aus und hat einen Anteil an allen malignen Speicheldrüsentumoren von etwa 20%. Nach Therapie durch chirurgische Resektion und/oder Radiotherapie rezidiviert das adenoidzystische Karzinom häufig. Fragestellung/Hypothese Welches sind die Attribute der aufgrund eines adenoidzystischen Karzinoms strahlentherapierten Patienten? Wie hoch sind die Gesamtüberlebensraten? Wie hoch sind krankheitsspezifische und krankheitsfreie Überlebensraten? Wie hoch sind lokoregionäre Kontrollraten und die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Fernmetastasen nach Strahlentherapie beim adenoidzystischen Karzinom? Können Vergleiche zu ähnlichen Arbeiten gezogen werden? Was sind prognoserelevante Faktoren des adenoidzystischen Karzinoms? Material und Methode Es wurden 55 Patienten retrospektiv analysiert, welche aufgrund eines adenoidzystischen Karzinoms in der „Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der TU Dresden“ zwischen dem 30.03.1982 und 06.03.2007 bestrahlt wurden. Es fand kein Ausschluss von Patienten aufgrund von Erkrankungsschwere oder Therapiemodalität statt. Das letzte Follow up erfolgte 2009 durch Arztanfragen und Meldeamtsanfragen. Die Patienten hatten ein medianes Erkrankungsalter von 61 Jahren (28 - 82 Jahre). Bei 63,6% der Patienten fand sich ein lokales Tumorstadium von T3 bis T4, regionäre Lymphknoten waren zu 21,8% vom Tumor befallen und Fernmetastasen wiesen 9,1% der Patienten auf. Bei 18,2% der Patienten lag bereits vor Strahlentherapie ein postoperatives Lokalrezidiv vor. Primäre Radiotherapie ohne Operation erfolgte bei 16,4% der Patienten. Eine postoperative Radiatio wurde bei 83,6 % der Patienten durchgeführt, wobei 21,8% mikroskopisch tumorfreie Resektionsränder aufwiesen. In der ersten Bestrahlungsserie wurden zu 92,6% konventionell fraktionierte Teletherapien durchgeführt mit einer medianen Gesamtdosis von 60 Gy bei Behandlung der Primärtumorregion. Bei 34,4% der Patienten wurde nach der ersten strahlentherapeutischen Behandlung mindestens eine weitere Radiotherapie durchgeführt. Ergebnisse Die Gesamtüberlebensraten nach 5- und nach 10 Jahren betrugen 50,7% respektive 36,4%. Die Krankheitsspezifischen Überlebensraten nach 5- und nach 10 Jahren betrugen 57,2% respektive 42,3%. Die Krankheitsfreien Überlebensraten nach 5- und nach 10 Jahren betrugen 43,5% respektive 20,5 %. Bei 70,4% der Patienten beendeten Rezidive das Krankheitsfreie Überleben. Lokale Rezidive waren mit 63,2% aller Rezidive am Häufigsten, gefolgt von 18,4% Fernmetastasen sowie 10,5% regionären Lymphknotenmetastasen und 5,3% Fernmetastasierung bei gleichzeitigem Lokalrezidiv. Die Lokoregionären Kontrollraten nach 5- und nach 10 Jahren betrugen 49,1% respektive 26,7%. Die Raten des Fernmetastasenfreies Überlebens nach 5- und nach 10 Jahren betrugen 70% respektive 65%. In der univariaten Analyse zeigten sich folgende Eigenschaften als signifikante positive Einflussfaktoren auf den Endpunkt Gesamtüberleben: postoperative Strahlentherapie bei maximal mikroskopisch infiltrierten Resektionsgrenzen, geringe Tumorgröße T1 und T2, Abwesenheit von Schädelbasisinfiltration, Abwesenheit von Nerveninfiltration und Erkrankungsalter < 60 Jahre. Univariat signifikant wirkten sich die Eigenschaften: postoperative Strahlentherapie bei maximal mikroskopisch infiltrierten Resektionsgrenzen, Tumorgröße T1-T3, Abwesenheit von Knocheninfiltration und Abwesenheit von Schädelbasisinfiltration auf die lokoregionären Kontrollraten aus. Weiterhin zeigten Patienten mit Entwicklung eines lokoregionären Rezidives signifikant geringere Krankheitsspezifische Überlebensraten. In der multivariaten Analyse waren unabhängige negative Prädiktoren der Gesamtüberlebensraten: Schädelbasisinfiltration, Erkrankungsalter > 60 Jahre und makroskopischer unvollständige Resektion oder primäre Radiotherapie. Schlussfolgerung Ein großes Problem in der Therapie des adenoidzystischen Karzinoms sind lokale Rezidive nach Operation und adjuvanter Radiotherapie, sowie die auch Jahre später zu ungefähr einem Drittel auftretenden Fernmetastasen. Infiltration der Schädelbasis durch das Karzinom, Erkrankungsalter > 60 Jahre und makroskopisch unvollständige Resektion oder Inoperabilität stellen unabhängige, prognostisch ungünstige Merkmale dar. Die Ergebnisse der Überlebens- und Rezidivanalysen lassen sich mit Studien ähnlicher Patientenselektion vergleichen. Aufgrund geringer Fallzahlen und Retrospektivität aller zur adjuvanten Therapie des adenoidzystischen Karzinoms vorhanden Studien wäre die Durchführung prospektiver, multizentrischer, randomisierter Studien für weitere Evidenz in der stadiengerechten Behandlung des adenoidzystischen Karzinoms empfehlenswert.

Hintergrund Das adenoidzystische Karzinom ist ein seltenes Malignom. Es macht weniger als 1% aller Malignome im Kopf-Hals Bereich aus und hat einen Anteil an allen malignen Speicheldrüsentumoren von etwa 20%. Nach Therapie durch chirurgische Resektion und/oder Radiotherapie rezidiviert das adenoidzystische Karzinom häufig. Fragestellung/Hypothese Welches sind die Attribute der aufgrund eines adenoidzystischen Karzinoms strahlentherapierten Patienten? Wie hoch sind die Gesamtüberlebensraten? Wie hoch sind krankheitsspezifische und krankheitsfreie Überlebensraten? Wie hoch sind lokoregionäre Kontrollraten und die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Fernmetastasen nach Strahlentherapie beim adenoidzystischen Karzinom? Können Vergleiche zu ähnlichen Arbeiten gezogen werden? Was sind prognoserelevante Faktoren des adenoidzystischen Karzinoms? Material und Methode Es wurden 55 Patienten retrospektiv analysiert, welche aufgrund eines adenoidzystischen Karzinoms in der „Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der TU Dresden“ zwischen dem 30.03.1982 und 06.03.2007 bestrahlt wurden. Es fand kein Ausschluss von Patienten aufgrund von Erkrankungsschwere oder Therapiemodalität statt. Das letzte Follow up erfolgte 2009 durch Arztanfragen und Meldeamtsanfragen. Die Patienten hatten ein medianes Erkrankungsalter von 61 Jahren (28 - 82 Jahre). Bei 63,6% der Patienten fand sich ein lokales Tumorstadium von T3 bis T4, regionäre Lymphknoten waren zu 21,8% vom Tumor befallen und Fernmetastasen wiesen 9,1% der Patienten auf. Bei 18,2% der Patienten lag bereits vor Strahlentherapie ein postoperatives Lokalrezidiv vor. Primäre Radiotherapie ohne Operation erfolgte bei 16,4% der Patienten. Eine postoperative Radiatio wurde bei 83,6 % der Patienten durchgeführt, wobei 21,8% mikroskopisch tumorfreie Resektionsränder aufwiesen. In der ersten Bestrahlungsserie wurden zu 92,6% konventionell fraktionierte Teletherapien durchgeführt mit einer medianen Gesamtdosis von 60 Gy bei Behandlung der Primärtumorregion. Bei 34,4% der Patienten wurde nach der ersten strahlentherapeutischen Behandlung mindestens eine weitere Radiotherapie durchgeführt. Ergebnisse Die Gesamtüberlebensraten nach 5- und nach 10 Jahren betrugen 50,7% respektive 36,4%. Die Krankheitsspezifischen Überlebensraten nach 5- und nach 10 Jahren betrugen 57,2% respektive 42,3%. Die Krankheitsfreien Überlebensraten nach 5- und nach 10 Jahren betrugen 43,5% respektive 20,5 %. Bei 70,4% der Patienten beendeten Rezidive das Krankheitsfreie Überleben. Lokale Rezidive waren mit 63,2% aller Rezidive am Häufigsten, gefolgt von 18,4% Fernmetastasen sowie 10,5% regionären Lymphknotenmetastasen und 5,3% Fernmetastasierung bei gleichzeitigem Lokalrezidiv. Die Lokoregionären Kontrollraten nach 5- und nach 10 Jahren betrugen 49,1% respektive 26,7%. Die Raten des Fernmetastasenfreies Überlebens nach 5- und nach 10 Jahren betrugen 70% respektive 65%. In der univariaten Analyse zeigten sich folgende Eigenschaften als signifikante positive Einflussfaktoren auf den Endpunkt Gesamtüberleben: postoperative Strahlentherapie bei maximal mikroskopisch infiltrierten Resektionsgrenzen, geringe Tumorgröße T1 und T2, Abwesenheit von Schädelbasisinfiltration, Abwesenheit von Nerveninfiltration und Erkrankungsalter < 60 Jahre. Univariat signifikant wirkten sich die Eigenschaften: postoperative Strahlentherapie bei maximal mikroskopisch infiltrierten Resektionsgrenzen, Tumorgröße T1-T3, Abwesenheit von Knocheninfiltration und Abwesenheit von Schädelbasisinfiltration auf die lokoregionären Kontrollraten aus. Weiterhin zeigten Patienten mit Entwicklung eines lokoregionären Rezidives signifikant geringere Krankheitsspezifische Überlebensraten. In der multivariaten Analyse waren unabhängige negative Prädiktoren der Gesamtüberlebensraten: Schädelbasisinfiltration, Erkrankungsalter > 60 Jahre und makroskopischer unvollständige Resektion oder primäre Radiotherapie. Schlussfolgerung Ein großes Problem in der Therapie des adenoidzystischen Karzinoms sind lokale Rezidive nach Operation und adjuvanter Radiotherapie, sowie die auch Jahre später zu ungefähr einem Drittel auftretenden Fernmetastasen. Infiltration der Schädelbasis durch das Karzinom, Erkrankungsalter > 60 Jahre und makroskopisch unvollständige Resektion oder Inoperabilität stellen unabhängige, prognostisch ungünstige Merkmale dar. Die Ergebnisse der Überlebens- und Rezidivanalysen lassen sich mit Studien ähnlicher Patientenselektion vergleichen. Aufgrund geringer Fallzahlen und Retrospektivität aller zur adjuvanten Therapie des adenoidzystischen Karzinoms vorhanden Studien wäre die Durchführung prospektiver, multizentrischer, randomisierter Studien für weitere Evidenz in der stadiengerechten Behandlung des adenoidzystischen Karzinoms empfehlenswert.:II Abbildungsverzeichnis V III Tabellenverzeichnis VII IV Abkürzungsverzeichnis XI 1 Einleitung 1 2 Allgemeiner Teil 2 2.1 Häufigkeit und Manifestationen 2 2.2 Krankheitsentwicklung 3 2.3 Therapie beim adenoidzystischen Karzinom 4 2.4 Prognose des adenoidzystischen Karzinom 5 2.5 Geschichtliche Entwicklung der Strahlentherapie in Dresden 5 2.6 Ziel der vorliegenden Arbeit 7 3 Patienten und Methode 8 3.1 Patientenselektion und Datenerhebung 8 3.2 Nachbeobachtungszeiten und Follow up 10 3.3 Statistik und Darstellung 11 3.3.1 Deskriptive Statistik 11 3.3.2 Überlebenswahrscheinlichkeiten nach Kaplan-Meier 11 3.3.3 Univariate Analyse 12 3.3.4 Multivariate Analyse 13 3.4 Patientencharakteristika 14 3.4.1 Altersverteilung und Geschlechterverteilung 14 3.4.2 Symptomatik 15 3.4.3 Beginn der Symptomatik 15 3.4.4 Tumorlokalisationen 16 3.5 Verteilung der TNM-Klassifikation 17 3.5.1 Tumorgröße T 19 3.5.2 Lymphknotenstatus N 20 3.5.3 Fernmetastasen M 21 3.5.4 Histopathologisches Grading 21 3.5.5 Wachstumsmuster beim adenoidzystischen Karzinom 22 3.6 Chirurgische Vorbehandlung 22 3.7 Aufteilung in Bestrahlungsfälle und Patientenverläufe 24 3.7.1 Behandlungszeitraum und Bestrahlungstechniken 25 3.7.2 Bestrahlungsqualitäten und -gesamtdosen bei allen Fällen 26 3.7.2.1 Dosis pro Fraktion bei fraktionierten Teletherapien 27 3.7.2.2 Dosis pro Fraktion bei Brachytherapie 28 3.7.2.3 Dosis bei Radiochirurgie mittels Einzeitbestrahlung 29 3.7.2.4 Dosis pro Fraktion bei Teletherapien kombiniert mit Brachyboost 29 3.7.2.5 Das Linearquadratische Modell 31 3.7.3 Bestrahlungsqualitäten und -gesamtdosen bei der Erstbestrahlung 32 3.7.3.1 Teletherapie mit konventioneller Fraktionierung 33 3.7.3.2 Stereotaktische Bestrahlung am Linearbeschleuniger 35 3.7.3.3 Teletherapie mit Brachytherapieboost 35 3.7.3.4 Alleinige Brachytherapie 36 3.7.3.5 Latenzzeiten zwischen Diagnose und Strahlentherapiebeginn 36 3.7.4 Bestrahlungsqualitäten und -gesamtdosen bei Wiederbestrahlungsfällen 37 3.7.4.1 Wiederbestrahlungsfälle aufgrund von Rezidiven 38 3.7.4.2 Wiederbestrahlung aufgrund von inoperablen Lokalrezidiven 38 3.7.4.3 Wiederbestrahlung von Lokalrezidiven nach R1-Resektion 41 3.7.4.4 Stereotaktische Radiochirurgie durch Einzeitbestrahlung bei Fernmetastasen 41 3.7.4.5 Stereotaktische Mehrfeldbestrahlung am Linearbeschleuniger in der Wiederbestrahlung 42 3.7.4.6 Kontaktbestrahlung und Kombinationen in der Wiederbestrahlung 42 3.8 Bestrahlung wegen Fernmetastasen in der Erstbestrahlung und bei Wiederbestrahlungsfällen 43 4 Ergebnisse 44 4.1 Überlebensanalysen 44 4.1.1 Gesamtüberleben aller Patienten 44 4.1.1.1 Gesamtüberleben nach Resektionsrändern 45 4.1.2 Krankheitsspezifisches Überleben aller Patienten 47 4.1.2.1 Krankheitsspezifisches Überleben nach Resektionsrändern 48 4.1.3 Krankheitsfreies Überleben der Patienten 50 4.1.3.1 Krankheitsfreies Überleben nach Resektionsrändern 52 4.1.4. Lokoregionäre Kontrolle 54 4.1.4.1 Lokoregionäre Kontrolle nach Resektionsrändern 55 4.1.5 Krankheitsspezifisches Überleben bei Auftreten von lokoregionärem Rezidiv 57 4.1.6 Fernmetastasenfreie Zeit 58 4.1.7 Überleben nach Fernmetastasenbestrahlung 61 4.2 Univariate Analyse des Gesamtüberlebens nach erster Radiotherapie 64 4.2.1 Einfluss des T-Stadiums 64 4.2.2 Einfluss des N-Stadiums 65 4.2.3 Einfluss des M-Stadiums 65 4.2.4 Einfluss der Schädelbasisinfiltration 65 4.2.5 Einfluss der Knocheninfiltration 66 4.2.6 Einfluss der Nerveninfiltration 67 4.2.7 Einfluss der lokoregionären Rezidive nach der ersten Strahlentherapie 67 4.2.8 Einfluss der Latenzzeiten zwischen Primärtumordiagnose und Beginn einer Strahlentherapie 68 4.2.9 Einfluss der Gesamtdosen 69 4.2.10 Einfluss des Geschlechts 70 4.2.11 Einfluss des Alters bei Diagnose in Jahren 70 4.2.12 Einfluss der Behandlungszeiträume 71 4.3 Univariate Analyse der lokoregionären Kontrollraten nach der ersten Radiotherapieserie 71 4.3.1 Einfluss des T-Stadiums 71 4.3.2 Einfluss des N-Stadiums 72 4.3.3 Einfluss einer initialen Schädelbasisinfiltration 72 4.3.4 Einfluss einer initialen Knocheninfiltration 72 4.3.5 Einfluss einer initialen Nerveninfiltration 73 4.3.6 Einfluss des Alters bei Diagnose 73 4.3.7 Einfluss des Radiatiobeginns nach Diagnose 74 4.3.8 Einfluss der applizierten Gesamtdosis bei der ersten Bestrahlung 74 4.3.9 Einfluss der Behandlungszeiträume 75 4.4 Multivariate Analyse des Gesamtüberlebens 76 4.4.1 Schädelbasisinfiltration und Resektionsränder 76 4.4.2 Schädelbasisinfiltration, Resektionsränder und Alter > 60 Jahre 76 4.5 Strahlennebenwirkungen 77 4.5.1 Frühe Strahlenreaktionen der Haut 77 4.5.2 Frühe Strahlenreaktionen der Schleimhaut 78 4.5.3 Späte Strahlenreaktionen 79 5 Diskussion 81 6 Zusammenfassung 98 7 Summary 101 Erklärungen 103 Literaturverzeichnis 105 Danksagung 112