L'objectif de cette thèse a été de développer une forme galénique pour l'administration locale d'antiseptiques dans le traitement de lésions buccales. De par la présence de la salive et des mécanismes de déglutition et de mastication, le temps de séjour des principes actifs dans la cavité buccale est court ce qui conduit à une faible efficacité thérapeutique locale. Ainsi, l'encapsulation de principes actifs dans des microparticules mucoadhésives à base de pectine a été envisagée. Deux antiseptiques couramment utilisés dans le traitement des lésions buccales ont été retenus : la chlorhexidine (CX) et l'hexétidine (HX). Le procédé utilisé pour l'encapsulation de l'HX consiste en la gélification ionique de pectine contenue dans la phase aqueuse d'une émulsion double L/H/L par l'ajout de Ca2+. L'influence des paramètres de procédé et de formulation sur l'efficacité d'encapsulation de l'actif a été étudiée à l'aide d'un plan d'expériences. Dans le cas de la CX, les essais préliminaires ont mis en évidence des interactions entre l'actif et la pectine conduisant à la gélification du polymère sans utilisation d'ions Ca2+. Des études physicochimiques ont donc été réalisées afin d'investiguer ces interactions et de comparer le mécanisme de gélification observé à celui de la gélification ionique de la pectine par les ions Ca2+. Des mécanismes de gélification similaires ont été observés pour ces deux cations divalents avec de plus fortes interactions entre la pectine et la CX. Puis des microparticules de pectine et CX ont été développées par prilling sans ajout d'ions. L'influence de l'ajout de Zn2+ dans la formulation sur les propriétés des microparticules a finalement été étudiée / The aim of this project was to develop a dosage form for antiseptics local administration in order to treat buccal injuries. Due to the presence of saliva in association with swallowing and chewing, actives substances have a short retention time in the buccal cavity and thus a low therapeutic efficacy. To resolve this problem, the encapsulation of active agents in pectin mucoadhesive microparticles was studied. For this purpose, two widely used antiseptics have been selected: chlorhexidine and hexetidine. Hexetidine encapsulation was obtained by performing calcium-induced ionic gelation of the pectin aqueous solution involved in a double emulsion L/H/L. The influence of both process and formulation parameters on encapsulation efficiency were studied by using an experimental design. In the case of chlorhexidine, preliminary experiments highlighted interactions between the active substance and pectin leading to polymer gelation without the use of additional Ca2+ dications. Hence, pectin/chlorhexidine interactions were investigated by several physico-chemical studies and the corresponding gelation mechanism was compared to that of the well-known pectin ionic gelation induced by Ca2+ ions. Similar binding processes were observed for both divalent ions, though stronger interactions were observed with chlorhexidine. Pectin/chlorhexidine microparticles were then developed by prilling (vibrational jet technique) without additional Ca2+ ions. Finally, the influence of zinc dications addition in the formulation on the microparticle properties (size, encapsulation efficiency, drug release kinetics) was evaluated

Cette étude décrit le développement de systèmes nanostructurés muco-adhésives, qui comprennent les nanoparticules décorées avec du chitosane et les films contenant des nanoparticules, visant la libération buccale de la curcumine. Deux différents systèmes de nanoparticules ont été développés: les nanoparticules de polycaprolactone (PCL) et les nanoparticules xyloglucane-bloc-polycaprolactone (XGO-b-PCL). Les nanoparticules de PCL ont été préparées par la technique de nanoprécipitation, alors que les nanoparticules XGO-b-PCL ont été préparées par la méthode du co-solvant. Les deux systèmes colloïdaux ont montré une forme sphérique et distribution monodisperse de particules. La décoration des nanoparticules avec du chitosane a été confirmée en mesurant la taille des particules et le potentiel zêta. Les études de la diffusion dynamique de la lumière (DLS) montrent un rayon hydrodynamique autour de 100 nm pour les nanoparticules de PCL et 50 nm pour les nanoparticules de XGO-b-PCL. Les suspensions de nanoparticules chargées en curcumine présentent des valeurs d'efficacité d'encapsulation proche de 100 %, et un taux moyen de principe actif autour de 450 μg/mL et 180 μg/mL pour les nanoparticules de PCL et XGO-b-PCL, respectivement. Les systèmes de nanoparticules ont aussi été caractérisées par la technique d'analyse du suivi des nanoparticules (NTA) et microscopie électronique à transmission (MET). Les propriétés mucoadhésives des nanoparticules ont été évaluées en mesurant les interactions de ces systèmes avec la glycoprotéine mucine (mucine sous-maxillaire bovine, BSM) par diffusion dynamique de la lumière (DLS), microbalance à cristal de quartz avec la mesure de dissipation d'énergie (QCM-D) et résonance plasmonique de surface (SPR). Toutes les nanoparticules décorées avec du chitosane ont démontré une excellente capacité d'interaction avec la mucine via de forces électrostatiques formées entre les groupes amines du polysaccharide et les groupes chargés négativement de la glycoprotéine, indiquant leur potentiel comme vecteurs mucoadhésives de médicaments. Les nanoparticules PCL ont aussi été caractérisées en termes de perméabilité et de rétention de curcumine à travers la muqueuse oesophagienne de porc. La rétention de concentrations de curcumine dans la muqueuse indique la possibilité d'obtention des effets locaux sur la surface muqueuse. Les études in vitro ont montré que les nanoparticules de PCL et XGO-b-PCL contenant la curcumine ont présenté une activité cytotoxique plus petite par rapport à la curcumine libre. Les nanoparticules de PCL contenant de la curcumine ont aussi démontré une activité antimicrobienne contre Candida albicans, ce qui suggère leur potentiel utilisation dans le traitement des infections fungiques. Les films mucoadhésifs contenant des nanoparticules ont été préparés par la technique de " casting ", après l'incorporation des nanoparticules de PCL dans les solutions de chitosane plastifié. Les films obtenus en utilisant du chitosane de moyenne et haute masse molaire sont homogènes et flexibles. Les nanoparticules de PCL chargées de curcumine étaient uniformément distribuées sur les surfaces des films, comme le montrent les images de microscopie à force atomique (AFM) et de microscopie électronique à balayage de haute résolution (MEB-FEG). L'analyse par MEB-FEG des sections transversales des films a démontré la présence de nanoparticules à l'intérieur des films. En plus, les films ont montré un taux important d'hydratation en milieu salivaire et une libération contrôlée-prolongée de la curcumine. Par conséquent, les résultats obtenus indiquent que les systèmes mucoadhésives développés, nanoparticules décorées avec du chitosane et films contenant des nanoparticules, offrent une nouvelle stratégie pour la libération buccale de la curcumine, et sont potentiellement intéressant dans des applications de traitement locaux des maladies de la cavité orale.

Cette étude décrit le développement de systèmes nanostructurés muco-adhésives, qui comprennent les nanoparticules décorées avec du chitosane et les films contenant des nanoparticules, visant la libération buccale de la curcumine. Deux différents systèmes de nanoparticules ont été développés: les nanoparticules de polycaprolactone (PCL) et les nanoparticules xyloglucane-bloc-polycaprolactone (XGO-b-PCL). Les nanoparticules de PCL ont été préparées par la technique de nanoprécipitation, alors que les nanoparticules XGO-b-PCL ont été préparées par la méthode du co-solvant. Les deux systèmes colloïdaux ont montré une forme sphérique et distribution monodisperse de particules. La décoration des nanoparticules avec du chitosane a été confirmée en mesurant la taille des particules et le potentiel zêta. Les études de la diffusion dynamique de la lumière (DLS) montrent un rayon hydrodynamique autour de 100 nm pour les nanoparticules de PCL et 50 nm pour les nanoparticules de XGO-b-PCL. Les suspensions de nanoparticules chargées en curcumine présentent des valeurs d'efficacité d'encapsulation proche de 100 %, et un taux moyen de principe actif autour de 450 μg/mL et 180 μg/mL pour les nanoparticules de PCL et XGO-b-PCL, respectivement. Les systèmes de nanoparticules ont aussi été caractérisées par la technique d'analyse du suivi des nanoparticules (NTA) et microscopie électronique à transmission (MET). Les propriétés mucoadhésives des nanoparticules ont été évaluées en mesurant les interactions de ces systèmes avec la glycoprotéine mucine (mucine sous-maxillaire bovine, BSM) par diffusion dynamique de la lumière (DLS), microbalance à cristal de quartz avec la mesure de dissipation d'énergie (QCM-D) et résonance plasmonique de surface (SPR). Toutes les nanoparticules décorées avec du chitosane ont démontré une excellente capacité d'interaction avec la mucine via de forces électrostatiques formées entre les groupes amines du polysaccharide et les groupes chargés négativement de la glycoprotéine, indiquant leur potentiel comme vecteurs mucoadhésives de médicaments. Les nanoparticules PCL ont aussi été caractérisées en termes de perméabilité et de rétention de curcumine à travers la muqueuse oesophagienne de porc. La rétention de concentrations de curcumine dans la muqueuse indique la possibilité d'obtention des effets locaux sur la surface muqueuse. Les études in vitro ont montré que les nanoparticules de PCL et XGO-b-PCL contenant la curcumine ont présenté une activité cytotoxique plus petite par rapport à la curcumine libre. Les nanoparticules de PCL contenant de la curcumine ont aussi démontré une activité antimicrobienne contre Candida albicans, ce qui suggère leur potentiel utilisation dans le traitement des infections fungiques. Les films mucoadhésifs contenant des nanoparticules ont été préparés par la technique de « casting », après l'incorporation des nanoparticules de PCL dans les solutions de chitosane plastifié. Les films obtenus en utilisant du chitosane de moyenne et haute masse molaire sont homogènes et flexibles. Les nanoparticules de PCL chargées de curcumine étaient uniformément distribuées sur les surfaces des films, comme le montrent les images de microscopie à force atomique (AFM) et de microscopie électronique à balayage de haute résolution (MEB-FEG). L'analyse par MEB-FEG des sections transversales des films a démontré la présence de nanoparticules à l'intérieur des films. En plus, les films ont montré un taux important d'hydratation en milieu salivaire et une libération contrôlée-prolongée de la curcumine. Par conséquent, les résultats obtenus indiquent que les systèmes mucoadhésives développés, nanoparticules décorées avec du chitosane et films contenant des nanoparticules, offrent une nouvelle stratégie pour la libération buccale de la curcumine, et sont potentiellement intéressant dans des applications de traitement locaux des maladies de la cavité orale. / This study describes the development of mucoadhesive nanostructured systems, including chitosan-coated nanoparticles and films containing nanoparticles, aiming the buccal delivery of curcumin. Two different systems of nanoparticles were developed: polycaprolactone (PCL) nanoparticles and xyloglucan-block-polycaprolactone (XGO-b-PCL) nanoparticles. PCL nanoparticles were prepared by the nanoprecipitation technique, while XGO-b-PCL nanoparticles were prepared by the co-solvent method. Both colloidal systems displayed spherical shape and monodisperse distribution of particles. The decoration of nanoparticles with chitosan was confirmed by particle size and zeta potential measurements. Dynamic light scattering (DLS) studies shown hydrodynamic radius around of 100 nm for PCL nanoparticles, and 50 nm for XGO-b-PCL nanoparticles. Curcumin-loaded nanoparticle suspensions exhibited encapsulation efficiency values close to 100 %, and a mean drug content about of 450 μg/mL and 180 μg/mL for PCL and XGO-b-PCL nanoparticles, respectively. Nanoparticle systems were also characterized by nanoparticle tracking analysis (NTA) and transmission electron microscopy (TEM). The mucoadhesive properties of nanoparticles were evaluated by monitoring the interactions of these systems with glycoprotein mucin (bovine submaxillary mucin, BSM) by dynamic light scattering (DLS), quartz crystal microbalance with dissipation monitoring (QCM-D) and surface plasmon resonance (SPR). All chitosan-coated nanoparticles demonstrate excellent ability to interact with mucin though electrostatic forces formed between amino groups of polysaccharide and negatively charged groups of glycoprotein, indicating their potential as mucoadhesive drug carriers. PCL nanoparticles were also characterized in terms of curcumin permeability and retention across the porcine esophageal mucosa. Amount of curcumin retained in the mucosa highlights the possibility of application for obtaining local effects on the mucosal surface. In vitro studies demonstrated that curcumin into copolymer nanoparticles showed reduced cytotoxicity when compared to free drug. Curcumin-loaded PCL nanoparticles also exhibited antimicrobial activity against Candida albicans strains, suggesting their potential use in the treatment of fungal infections. Mucoadhesive films containing nanoparticles were prepared using the casting technique, after the incorporation of PCL nanoparticles in plasticized chitosan solutions. Films obtained using medium and high molar mass chitosan showed to be homogeneous and flexible. Curcumin-loaded PCL nanoparticles were uniformly distributed on the films surface, as evidenced by atomic force microscopy (AFM) and high-resolution scanning electron microscopy (FEG-SEM) images. Analyses of films cross sections by FEG-SEM demonstrate the presence of nanoparticles inside the films. In addition, films showed good rate of hydration in saliva medium, and in vitro prolonged-controlled delivery of curcumin. Therefore, the results obtained indicate that the developed mucoadhesive systems, chitosan-coated nanoparticles and films containing nanoparticles, offer a novel strategy to buccal curcumin delivery and have potential applications in the local treatment of oral cavity disease.