Parmi les composés pharmacologiques à moindres risques pouvant inhiber la prolifération de cellules tumorales, une faible proportion présentent un potentiel prometteur d'utilisation comme agent anti-cancéreux. Or, plusieurs études récentes réalisées majoritairement in vitro ont montré que la curcumine, la composante active du cari, présentait des propriétés chimiopréventives et anti-tumorales intéressantes. Nous avons donc évalué la curcumine comme agent anti-cancéreux dans le traitement de gliomes in vitro et in vivo. Le potentiel d'utilisation de la curcumine a d'abord été estimé sur une lignée de glioblastome en culture (U87) par des essais de prolifération. Ces essais ont permis de déterminer la concentration qui inhibait 50% de la prolifération cellulaire (IC5O), soit 11,6 µM pour ce composé. L'efficacité anti-cancéreuse de la curcumine a ensuite été démontrée in vivo en traitant des souris athymiques ayant subi des implantations sous-cutanées et intracrâniennes de U87. L'impact du traitement (60 mg/kg/jour et 120 mg/kg/jour respectivement) sur la croissance tumorale (taille des tumeurs) et la survie des animaux a été estimé. Les résultats ont montré que la curcumine exerce un effet anti-cancéreux sur les tumeurs sous-cutanées, provoquant un ralentissement significatif de la croissance tumorale. De plus, un accroissement du temps de survie moyen a été observé chez les souris traitées ayant subi une implantation intracrânienne de cellules cancéreuses. Cette action anti-tumorale de la curcumine serait potentiellement due à un effet anti-angiogénique. D'une part, une inhibition de la prolifération, de la migration et de la tubulogenèse a été observée sur une lignée de cellules endothéliales cérébrales ayant été traitée avec la curcumine. D'autre part, les résultats ont montré une inhibition de l'activation de métalloprotéases de la matrice, des enzymes importantes pour la croissance tumorale, chez les souris ayant reçu de la curcumine. De plus, le dosage du contenu en hémoglobine dans les tumeurs, qui permet de quantifier le niveau de prolifération des vaisseaux sanguins, a montré que les tumeurs sous-cutanées des souris ayant reçu de la curcumine avaient une concentration d'hémoglobine moindre que les tumeurs provenant des souris non-traitées. Par ailleurs, nos études ont aussi démontré que le passage de la curcumine au travers la barrière hémato-encéphalique est très élevé. Ces résultats suggèrent que la curcumine possède des propriétés anti-cancéreuses intéressantes sur les glioblastomes et peut être considéré comme un agent dans la prévention et le traitement des tumeurs cérébrales. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Curcumine, Gliome, Anti-tumorale, Anti-angiogénique, Barrière hématoencéphalique.

Thèse de doctorat : Pharmacologie moléculaire et cellulaire : Paris 12 : 2004. / Titre provenant du texte imprimé.

Thèse de doctorat : Sciences chimiques. Chimie organique : Bordeaux 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Le cancer est un problème majeur de santé public avec une estimation de plus de 1,3 millions de décès en Europe pour l'année 2013. La recrudescence de résistances vis-à-vis des traitements chimio-thérapeutiques conduit à la recherche de nouvelles substances actives, notamment au sein d'organismes naturels, qui représentent une source infinie de molécules de structure très hétéroclite pouvant avoir des applications thérapeutiques très variées. Dans la première partie de ce projet, nous avons étudié l'effet de la curcumine, molécule extraite à partir du rhizome du Curcuma longa, sur la voie de signalisation Wingless (Wnt) dans le cas du cancer de la prostate. Nos résultats ont démontré que cette molécule naturelle peut être considérée comme une alternative non-toxique pour prévenir la progression du cancer de la prostate et en éradiquer le stade précoce androgéno-dépendant. La seconde partie de notre projet a consisté en l'isolement de molécules anti-cancéreuses à partir de la plante carnivore Dionaea muscipula. Après avoir sélectionné et identifié une substance qui s'est révélé être de la plumbagine, nous avons étudié les raisons pouvant expliquer la différence de cytotoxicité de cette dernière sur des lignées hématopoïétiques. Nos résultats laissent penser que cette molécule affecte les groupements thiols de certaines protéines. En conclusion, ces études du potentiel chimiopréventif de la curcumine dans le cancer de la prostate et celui de la plumbagine dans les leucémies présentent ces molécules d'origine naturelle comme de bons candidats pouvant servir de base au développement des futurs médicaments anti-cancéreux / Today, cancer has become a major public health problem and we estimate more than 1.3 million cancer-related deaths in Europe in 2013. The emergence of cancer resistances towards chemotherapeutic treatments forces to the discovery of new drugs. Natural organisms are a virtually inexhaustible source of molecules structurally very heterogeneous and having varied therapeutic applications. In the first part of this project, we studied the effect of curcumin, a molecule isolated from the roots of Curcuma longa, on the Wingless (Wnt) signalling pathway in the case of prostate cancer. Our results emphasize the chemopreventive potential of curcumin in prostate cancer. This natural molecule can be considered as an alternative modality, non-toxic to prevent the progression of prostate cancer and to eradicate the androgen-dependent early stage. The second part of the project involved the isolation of anti-cancer molecules from the carnivorous plant Dionaea muscipula. After selection and identification of a substance which turned out to be plumbagin, we investigated the possible reasons for the differential plumbagin sensitivity of hematopoietic cell lines. Our results suggest that this molecule affects the thiol groups of some proteins. In conclusion, the example of curcumin as chemopreventive agent in the development of prostate cancer and plumbagin in the treatment of leukemia have shown that naturally occurring substances are excellent candidates for the development of future anti-cancer drugs

Ces travaux de thèse ont porté sur la formulation de gels muco-adhésifs piégeant des nanocapsules lipidiques (LNCs) de curcumine. L’objectif est d’améliorer la biodisponibilité de la curcumine en la solubilisant au sein des LNCs piégées dans un gel, utilisées pour augmenter l’absorption intestinale. La première étape du travail a permis d’identifier le Transcutol®HP et le Kolliphor®HS15 comme excipients compatibles avec la préparation des LNCs tout en assurant une solubilisation suffisante de la curcumine. Deux formulations de LNCs de curcumine ont été proposées : l’une avec le Transcutol®HP/Labrafac®WL1349/Labrafil® M1944CS et l’autre avec le Captex®8000 en tant que constituants du cœur des particules. La formulation avec le Transcutol®HP a été optimisée pour obtenir des particules de 63nm avec une distribution étroite (PdI=0.17) et un rendement d’encapsulation de 92%. Avec le Captex®8000 des particules de 57nm avec un PdI<0.1 ont été obtenues. En revanche, pour les deux formulations, l’étape de purification constitue une étape critique non résolue. Un gel d’alginate de sodium, de géométrie cylindrique compatible avec une insertion dans des gélules, a également été développé. La capacité des gels à absorber l’eau dans différents milieux biomimétiques a été suivie dans le temps in vitro. Une différence de comportement entre les gels lyophilisés et les gels non lyophilisés a été mise en évidence. Enfin, l’encapsulation de deux fluorochromes dans les LNCs a permis de suivre l’intégrité des LNCs lors de la formulation des gels par la technique de transfert d'énergie par résonance de type Förster (FRET). Les LNCs restent intactes pendant l’étape de gélification et la capacité du gel à piéger les LNCs a été démontrée. / The aim of this phD work was to develop a muco-adhesive gel entrapping curcumin loaded lipid nanocapsules (LNCs). The objective was to improve the bioavailability of curcumin by its solubilization into LNCs entrapped into a gel to increase intestinal absorption. Firstly, Transcutol@HP and Kolliphor@ HS15 were identified as suitable excipients to formulate LNCs With a sufficient solubility of curcumin. Two formulations of curcumin LNCs were M1944CS or Captex@8000, which form the core of particles. The TranscutoPHP formulation was optimized to obtain 63nm particles With a narrow distribution (Pdl=0.17) and 920/0 of encapsulation efficiency. Particles With a mean diameter of 57nm and Pdl<O.1 were obtained With Captex@8000. Nevertheless, for both formulations, purification is still a critical step to solve. A cylindrical sodium alginate gel, suitable for capsule insertion, was developed. The swelling behavior of gels has been studied in vitro in biomimetic media. A difference was revealed between freeze-dried and native gels. Finally, two dyes were encapsulated into LNCS to follow the preservation of particle integrity by Förster Resonance Energy Transfer (FRET) during gel formulation process. LNCs remained intact during the gelation step and gel ability to entrap LNCs was shown.

Les bienfaits des acides gras oméga-3, essentiellement l’EPA (C20:5n-3) et le DHA (C22:6n-3) sont bien élucidés dans la littérature. Ils jouent en effet, un rôle essentiel dans la prévention de nombreuses maladies neurodégénératives et cardiovasculaires. Ces acides gras polyinsaturés à longue chaîne sont majoritairement retrouvés dans des sources d’origines marines. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés d’une part à l’effet du complexe phospholipopeptidique provenant de l’hydrolyse enzymatique des têtes de saumon, sur l’anxiété et le stress oxydant dans le cadre d’une étude comportementale effectuée sur un modèle murin. D’autre part, nous avons mis en place une approche de double vectorisation, sous formes de nanoémulsions, visant à augmenter la biodisponibilité de deux molécules hydrophobes et bioactives (coenzyme Q10 et curcumine) en utilisant les lipides totaux (phospholipides et triacylglycérols) du complexe phospholipopeptidique riche en EPA et en DHA. Les résultats de ce travail ont montré que le CPLP, sa fraction lipidique et peptidique ont un effet anxiolytique à une dose de 600 mg de CPLP/jour pendant 14 jours de traitement. Il a également été démontré dans cette étude que l’hydrolysat peptidique du CPLP diminue significativement, à double dose, le stress oxydant en baissant le niveau endogène des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les neurones. D’autre part, pour une utilisation thérapeutique, la biodisponibilité du CoQ10 vectorisé à forte dose est améliorée jusqu’à 38 fois par la formulation huileuse composée de lipides polaires du CPLP. Concernant la supplémentation classique en CoQ10 en tant que complément alimentaire, la formulation émulsionnée présente une meilleure disponibilité à dose aigüe, avec une concentration plasmatique deux fois plus élevée que la formulation de référence. Malgré une activité anticancéreuse reconnue pour la curcumine, sa faible solubilité diminue sa biodisponibilité et limite de ce fait son utilisation. La formulation nanoémulsionnée de curcumine contribue à inhiber la prolifération de cellules cancéreuses (MCF7) / The benefits of omega 3 fatty acids, mainly EPA (C20:5n-3) and DHA (C22:6n-3) are well understood in the literature. They indeed play an essential role in the prevention of many neurodegenerative and cardiovascular diseases. These polyunsaturated fatty acids are mostly found in marine sources. In this context, we were interested on the effects of phospholipopeptidic complex from the enzymatic hydrolysis of salmon heads on anxiety and oxidative stress using a behavioural study (mouse model). On the other hand, we have developed a double vectorization operating nanoemulsions, to increase the bioavailability of two hydrophobic and bioactive molecules (conenzyme Q10 and curcumine) by total lipids (phospholipids and triacylglycerols) from the phospholipopeptidic complex rich in EPA and DHA. The results of this study showed that the CPLP, its lipid and peptide fractions have an anxiolytic effect at a dose of 600 mg of CPLP / day for 14 days of treatment. It was also demonstrated that the peptide’s hydrolyzate ingested at double dose decreases significantly the oxidative stress by lowering the endogenous level of reactive oxygen species (ROS) in neurons. For therapeutic uses, the bioavailability of CoQ10 increased up to 38 times compared to referential formulation when verctorized at high dose in the oily formulation composed of CPLP’s total lipids. Regarding conventional CoQ10 supplementation as a dietary supplement, the emulsified formulation has a better availability at single dose, with plasma concentrations two times higher than the reference formulation. Although the anti-cancer activity of curcumine is highlighted, its low solubility and hence its low bioavailability, are factors limiting its use. The formulation of nanoemulsified curcumine allows a significant reduction in the proliferation of cancer cells (MCF7)

Les nerfs périphériques sont sujets à de nombreuses pathologies et l’étiologie des neuropathies périphériques (NP) est vaste (troubles métaboliques, infections, toxines, blessures physiques et mutations génétiques, ect.). Par exemple, les NP d’origine traumatique sont courantes et sont caractérisées par une dégénérescence dite Wallérienne des fibres nerveuses. Autre exemple, la maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A (CMT1A) qui est la NP génétique héréditaire la plus fréquente. Elle est caractérisée par une surexpression de la protéine PMP22 impliquée dans le maintien de la gaine de myéline. Actuellement, il n’existe pas de traitement pharmacologique de ces deux affections des nerfs. Récemment, l’intérêt pour le rôle des antioxydants alimentaires, tels que la curcumine, a suscité de nombreuses recherches. Cette molécule est depuis longtemps utilisée en médecine asiatique pour ces propriétés thérapeutiques. Cependant, elle possède une très faible biodisponibilité et nécessite donc l’emploi de doses très élevées pour obtenir des effets bénéfiques. Dans une première étude, nos résultats ont montré que des faibles doses de curcumine administrées localement et en continu, améliorent la récupération fonctionnelle, les paramètres électrophysiologiques et histologiques, et l’expression des principales protéines de la myéline dans un modèle d’écrasement du nerf sciatique chez le rat. Ces effets bénéfiques ont été attribués aux propriétés antioxydantes de la curcumine. Dans une seconde étude, nos résultats ont montré qu’une faible dose de nanocristaux de curcumine (Nano-Cur), injectée en IP, améliorent le phénotype, les paramètres électrophysiologiques et histologiques dans un modèle transgénique de rat CMT1A. Dans cette étude, les effets positifs ont été attribués aux propriétés antioxydantes des Nano-Cur, couplés à l’activation de la voie de dégradation associée au réticulum endoplasmique, permettant la réduction de la surexpression nocive de PMP22 chez les rats CMT1A. L'ensemble de ces résultats démontrent que, l’administration de faibles doses de curcumine constitue un traitement prometteur dans la réparation des nerfs périphériques. / Peripheral nerves are subject to many pathologies and the etiology of peripheral neuropathies (PN) is vast (metabolic disorders, infections, toxins, physical injuries and genetic mutations, etc.). For example, PN of traumatic origin are common and are characterized by a called Wallerian degeneration of nerve fibres. Another example is Charcot-Marie-Tooth disease 1A (CMT1A), which is the most common hereditary genetic PN. It is characterized by an overexpression of the PMP22 protein involved in maintaining the myelin sheath. Currently, there is no pharmacological treatment for these two nerve disorders. Recently, interest in the role of dietary antioxidants, such as curcumin, has led to much research. This molecule has long been used in Asian medicine for its therapeutic properties. However, it has a very low bioavailability and therefore requires the use of very high doses to obtain beneficial effects. In a first study, our results showed that low doses of curcumin administered locally and continuously improve functional recovery, electrophysiological and histological parameters, and expression of major myelin proteins in a rat sciatic nerve crush model. These beneficial effects have been attributed to the antioxidant properties of curcumin. In a second study, our results showed that a low dose of curcumin nanocrystals (Nano-Cur), injected in IP, improves phenotype, electrophysiological and histological parameters in a transgenic model of CMT1A rats. In this study, the positive effects were attributed to the antioxidant properties of the Nano-cur, coupled with the activation of the endoplasmic reticulum associated degradation pathway, allowing the reduction of harmful overexpression of PMP22 in CMT1A rats. All these results show that the administration of low doses of curcumin is a promising treatment for peripheral nerve repair

Le diabète de type 2 (DT2) progresse dans le monde entier de manière alarmante. Les complications sont graves et les traitements sont souvent inefficaces et donnent beaucoup d'effets indésirables. Le resvératrol (RSV) et la curcumine (Cur), des polyphénols naturels, sont connus pour leurs différentes activités pharmacologiques, y compris antidiabétiques. Les objectifs de cette étude ont été d'évaluer les effets de la combinaison de ces deux polyphénols sur l'amélioration de la tolérance au glucose. Nos résultats montrent que chez des souris soumises à un régime riche en graisse (HFD), le RSV améliore la tolérance au glucose alors que la Cur n'a pas d'effet significatif. De manière surprenante, lorsque les deux polyphénols sont administrés simultanément, la Cur inhibe l'effet du RSV sur l'amélioration de la tolérance au glucose. Pour expliquer cet antagonisme, nous avons évalué l'effet de ces polyphénols associés ou pas sur le métagénome. Nos résultats indiquent que la Cur et le RSV normalisent la flore intestinale altérée par le HFD. Lors d'une association de ces polyphénols, la Cur inhibe aussi l'effet du RSV sur la croissance de certaines espèces bactériennes. Ainsi, la Cur bloque l'effet inhibiteur du RSV sur Alistipes putredinis. Nos données indiquent que ces polyphénols sont en général anti-inflammatoires mais leur association peut être synergique in vitro ou bien, à l'opposé, antagoniste in vivo pour l'expression de certaines cytokines. Afin d'évaluer l'effet physiologique de la modification de la flore intestinale par les polyphénols, nous avons étudié le métabolome. Parallèlement au métagénome, chacun des polyphénols améliore le profil métabolomique altéré par le HFD. Cependant, la Cur s'oppose à l'effet du RSV. Les données de ce travail indiquent que la Cur n'est pas associable au RSV pour améliorer la tolérance au glucose. / Each year, the worldwide impact of type 2 diabetes (T2D) increases significantly. The complications are serious and treatments are often ineffective and provide a lot of side effects. Resveratrol (RSV) and curcumin (Cur) are natural polyphenols known for their different pharmacological activities, including anti-diabetic. The objectives of this study were to evaluate the effects of the combination of these polyphenols on glucose tolerance improvement. Our results show that in animals fed with a high fat diet (HFD), RSV improved glucose tolerance while Cur displayed no significant effect. Surprisingly, when both polyphenols were administered simultaneously, Cur inhibited the effect of RSV on glucose tolerance improvement. To explain this antagonism between both polyphenols on glucose tolerance, we have evaluated the effect of these compounds on the metagenome associated or not. Our results indicate that RSV and Cur normalized gut flora altered by HFD. When Cur and RSV were administrated simultaneously, Cur inhibited the effect of RSV on the growth of some bacterial species. Thus, Cur blocked the inhibitory effect of RSV on Alistipes putredinis. Our data indicate that these polyphenols displayed generally anti-inflammatory effects, but their combination may be either synergistic in vitro or antagonistic in vivo on the expression of some cytokines. To evaluate the physiological effect of the gut flora changes induced by polyphenols, we have drawn a parallel between metagenome and metabolome data. Each of the polyphenols improved by itself the metabolomic profile altered by HFD. However, Cur hindered the effect of RSV. In a whole, this study indicates that combination of Cur with RSV is not successful to further enhance the RSV-induced improvement of glucose tolerance.

Les cancers du sein et de la prostate sont, de par leur fréquence, au 1er rang de l’ensembledes cancers chez la femme et chez l’homme. Au stade métastatique, la maladie devient incurable etles traitements possèdent uniquement une action palliative. Ainsi, de nombreuses études tentent dedécouvrir de nouveaux traitements et de nouvelles associations thérapeutiques afin d’améliorer et derallonger la survie de ces patients. Parmi ces approches, la curcumine, composé polyphénoliqueextrait du curcuma, est un agent préventif largement étudié in vitro et in vivo mais peu exploré enclinique curative. De plus, l’apport de thérapies personnalisées grâce à l’approfondissement descaractéristiques biologiques de la tumeur aide également à cibler des traitements de plus en plusefficaces.L’objectif de ce travail a été d’optimiser la prise en charge thérapeutique du cancer du seinet de la prostate métastatiques. Ainsi, nous avons simultanément développé une base de données etdes études cliniques de phase II.Deux études rétrospectives ont été menées dans le cancer du sein métastatique à partir d’unebase de données de 756 patientes afin d’étudier des aspects peu connus en pratique clinique. Lapremière (n=511) étudiait le rôle des paramètres tumoraux initiaux sur la survie métastatique. Enanalyse multivariée, l’âge, le grade histologique selon Scarff-Bloom Richardson et le nombre deganglions envahis au diagnostic initial gardent leur valeur pronostique après la rechute métastatiqueavec une survie métastatique plus longue pour les patientes jeunes, les tumeurs de bas grade ou sansenvahissement ganglionnaire.La deuxième étude (n=529) examinait l’intérêt de traiter les patientes au-delà de 3 lignes dechimiothérapie. Cette analyse a montré un bénéfice en terme de survie de poursuivre lachimiothérapie en lignes tardives, pour les patientes aptes à la recevoir.Deux essais prospectifs ont étudié la combinaison du docétaxel et de la curcumine. Ils fontsuite à une étude de phase I réalisée au Centre Jean Perrin. Dans le premier essai de phase II, nonrandomisé, 30 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ontbénéficié de cette association en 1ière ligne de traitement. L’association docétaxel et curcumine apermis d’obtenir une réponse partielle pour 40% des cas et une réponse du PSA pour 59% despatients. Les gélules de curcumine (6 g/j) ont été bien tolérées et les patients ont présenté une trèsbonne compliance. De plus, cette association semble être active à la fois chez les patients ayant oun’ayant pas un profil d’agressivité neuroendocrine. L’analyse des marqueurs neuroendocriniens aégalement retenu la chromogranine A comme le plus pertinent, en complément du PSA, pour lesuivi des patients. La deuxième étude prospective, de phase II randomisée, comparait le docétaxelen monothérapie à la combinaison (docetaxel/curcumine), en 1ière ou 2ème ligne de traitement ducancer du sein métastatique. Cette étude est actuellement en cours avec 21 patientes incluses sur les100 initialement prévues. En parallèle, une analyse de biomarqueurs sériques, cibles de lacurcumine (CRP, ICAM et VEGF), a été réalisée. Le nombre de patientes incluses est actuellementtrop faible pour pouvoir constater un bénéfice de l’ajout de la curcumine au docétaxel.Ces travaux soulignent l’importance des lignes de chimiothérapies et des paramètrestumoraux initiaux dans la prise en charge du cancer du sein métastatique. Ils apportent égalementdes résultats prometteurs quant à l’utilisation de la curcumine pour potentialiser le docétaxel dans lecancer de la prostate résistant à la castration et dans le cancer du sein métastatique. / Breast and prostate cancer are the most common cancer in women and men. Metastatic diseaseremains incurable and therapies are only palliative. Thus, many studies try to discover newtreatments and new combination therapies to improve and extend the survival of these patients.Among these strategies, curcumin, a dietary polyphenol derived from curcuma, was found topossess cancer preventive properties in vitro and in vivo, but has been less studied clinically.Moreover, personalized therapies, by intensifying the knowledge of biological characteristics of thetumor, may also help to target more effective therapies.The objective of this work was to optimize the therapeutic management of breast and prostatecancers. Hence, we have developed simultaneously a database and phase II clinical trials.A database of 756 patients with metastatic breast cancer were achieved two retrospective studies.The first (n=511) examined the impact of initial tumor parameters on metastatic survival.Multivariate analysis retained age, Scarff-Bloom Richardson grade and axillary lymph nodeinvolvement as significant independent prognostic factors after relapse with a longer metastaticsurvival for young patients, low grade tumor or no axillary lymph node involvement.The second study (n=529) investigated the interest to treat patients with more than 3 chemotherapylines. This analysis has shown a benefit of each line in terms of OS, for patients able to receive it.Two prospective clinical trials have studied the association docetaxel plus curcumin, following aCentre Jean Perrin phase I study. In the first phase II trial, non-randomized, 30 patients, withcastration-resistant prostate cancer, have been treated with the combination in first treatment line.Objective response rate was obtained for 40% and PSA response for 59% of patients. Curcumin (6g/d) has been well tolerated and patients had higher curcumin capsules compliance. Furthermore,this therapeutic combination seemed to be active in patients with or without the aggressiveneuroendocrine characteristics. In parallel, chromogranin A has been selected as the bestneuroendocrine marker to follow patient, in addition to PSA. The second phase II trial, randomizedcompare docetaxel in monotherapy to the association docetaxel plus curcumin, in first and secondtreatment ligne in metastatic breast cancer. This study is ongoing with 21 patients enrolled on the100 originally planned. In parallel, we have realized an analysis of curcumin target solublebiomarkers (CRP, ICAM and VEGF). However, the number of patients included is presently notlarge enough to evidence any benefit of adding curcumin to docetaxel.These data support chemotherapy lines interest on survival and the impact of initial tumorparameters on metastatic breast cancer therapeutic management. Moreover, the first results ofcurcumin and docetaxel encourage further studies with this therapeutic association.

Les cancers hormono-dépendants : le cancer du sein et de la prostate, sont les plusfréquents respectivement chez la femme et chez l’homme. Ces cancers représentent unproblème majeur de santé publique. Malgré les améliorations du dépistage et des traitementscuratifs, ces cancers peuvent devenirs métastatiques et le traitement devient alors palliatif. Ace stade, les thérapeutiques sont déjà très avancées avec une prise en charge qui repousse deplus en plus la fin de vie du patient tout en conservant au mieux sa qualité de vie. Au stademétastatique, différentes stratégies peuvent être envisagées pour tenter de rallonger la surviedes patients : une médecine personnalisée en ciblant des voies de signalisation particulière ;une autre voie d’approche peut être une intervention nutritionnelle. En effet, les bienfaits decertains composants nutritionnels « anti-cancer » sont de plus en plus connus et étudiés.L’objectif de ce travail a été d’étudier ces deux approches dans la prise en chargethérapeutique de ces 2 cancers hormono dépendants en prenant le cas de l’évérolimus commethérapie ciblée et le cas de la curcumine comme composé nutritionnel.Une base de données rétrospective a été réalisée chez des patientes atteintes d’uncancer du sein métastatique (n = 63) et recevant de l’évérolimus en combinaison avecl’hormonothérapie (EHT). L’objectif de ce travail était d’étudier la réponse à cette nouvellecombinaison associant une thérapie ciblée et une hormonothérapie et de comparer cesdonnées à une ancienne base de données (PMID 21852136) qui cherchait à savoir l’intérêt detraiter les patientes avec plusieurs lignes de chimiothérapie. Il a été montré une améliorationde la survie chez les patientes traitées par EHT comparativement à une chimiothérapie et cettedifférence est significative lorsque les patientes sont traitées avec moins de 2 lignes dechimiothérapies antérieures.La seconde approche était d’évaluer la combinaison de l’association Taxotère® pluscurcumine dans le cancer de la prostate résistant à la castration et dans le cancer du seinmétastatique.Un essai pilote de phase II a évalué l’association Taxotère® plus curcumine enpremière ligne de traitement des cancers de la prostate métastatiques hormono-résistants sur30 patients. Cette association a permis d’obtenir un taux de réponse du PSA de 59% et untaux de réponse objective de 40% pour les patients présentant des cibles mesurables. Letraitement a été très bien toléré avec une dose de curcumine de 6 grammes par jour pendant 7jours.Deux études de phase II randomisés sont en cours :- CURRYTAX, un essai multicentrique randomisé de phase II comparant le Taxotère® enmonothérapie à l’association Taxotère® plus curcumine en première ou deuxième ligne detraitement des cancers du sein inopérables, en rechute ou métastatiques, Her2 négatifs.- CURTAXEL, un essai multicentrique randomisé de phase II en double aveuglecomparant l’association Taxotère® plus curcumine versus Taxotère® plus placebo enpremière ligne de traitement des cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration.Des résultats préliminaires vont être présentés dans ce manuscrit, avant l’analyseintermédiaire prévue après l’inclusion et le suivi des 50 premiers patients. L’étude de lapopulation, de la compliance, de la réponse objective, de la survie, du temps jusqu’àprogression, de la réponse du PSA, du suivi des marqueurs (CEA, CA15-3) vont êtreprésentés dans ce manuscrit sur 30 patientes dans l’étude CURRYTAX et sur 33 patients dansl’étude CURTAXEL.Ces travaux montrent l’intérêt de telles approches et ouvrent des pistes à exploiter en cequi concerne une intervention biologique dans le cancer du sein et celui de la prostate que cesoit par une intervention nutritionnelle telle que la curcumine ou bien via un mécanisme surune voie de signalisation. / Hormone dependent cancers like breast cancer and prostate cancers are the two mostcommon cancers in woman and man and is a major health concern. Despite the improvementof early detection methods and curative treatments, cancers become metastatic and treatmentbecome palliative. At metastatic stage, different treatments can be tested to control the growthlonger and relieve symptoms caused by it to help prolong life and preserve quality of life.Metastatic cancer may be treated with targeted therapy depending on specific characteristic,nutrition therapy can also help as the benefit of nutritional science against cancer knowledgehas increased and more research are being done on this method to show its effectiveness.The purpose of this work was to compare 2 different therapies using the Everolimus plusHormonotherapy (EHT) treatment as targeted therapy and Taxotere plus Curcumin asnutrition therapy.A retrospective database was realised on 63 metastatic breast cancer patients who receivedEverolimus plus Hormonotherapy (EHT) as targeted therapy. This aim of this database was toevaluate the efficacy of this combined treatment and compare data with an existing database(PMID21852136) which looked at the benefits of treating patients with numerous lines ofchemotherapy.The survival was improved for patients who received EHT compared to patients whoreceived chemotherapy. The study shows that EHT resulted in a longer overall survival ratefor patient pre-treated with less than 2 CT lines.In the second part of this work, we analysed the efficacy of a combination Taxotere pluscurcumin in castration resistant prostate cancer and metastatic breast cancer patients.A phase II study evaluated the combination of Taxotere® and curcumin in first linetreatment of metastatic castration resistant prostate cancer on 30 patients. The PSA responserate was 59% and the objective tumor response rate was 40% for patient with measurabletargets. This treatment was well tolerated with a daily dose of 6g for 7days.Two phase II randomized studies are currently recruiting:-CURRYTAX, a randomized multicenter phase II trial assessing Taxotere as amonotherapy versus Taxotere plus curcumin in first and second lines cancer treatments forinoperable, recurring or metastatic HER2- Negative breast cancer patients.-CURTAXEL, a randomized double blind multicenter phase II trial comparing Taxotereplus curcumin versus Taxotere plus placebo in first line cancer treatment for metastaticcastration resistant prostate cancer patients.Preliminary results will be included in this manuscript before the planned intermediateanalysis, after enrollment of 50 patients. Population, compliance, objective response, overallsurvival, time to progression, PSA response, markers assessment (CEA, CA15-3) will also bepresented in this manuscript on 30 and 33 patients in CURRYTAX and CURTAXEL trials,respectively.These clinical results show the interest of such approaches and permit to explore furtherbiological pathway in breast and prostate cancer, either through nutritional therapy usingcurcumin or through a signalling pathway.