Sujet :Roche® a développé la capécitabine, un anticancéreux administré par voie orale, indiqué dans le cancer du sein métastatique. Il est utilisé soit en association au docétaxel, soit en monothérapie, pour des cancers taxanes-résistants, après traitement par des anthracyclines.L’objectif est de caractériser l’interaction pharmacodynamique de l’association capécitabine plus docétaxel à partir de données cliniques dans le cancer du sein métastatique.Méthode :Nous avons développé des modèles mathématiques pour décrire la cinétique tumorale observée dans des essais cliniques de phase II et III dans le cancer du sein traité par capécitabine et/ou docétaxel. Ces modèles décrivent l’effet du traitement sur la prolifération tumorale. L’efficacité du traitement est évaluée pour chaque médicament, en tenant compte du protocole d’administration et de la résistance. Les différents paramètres du modèle sontestimés par analyse de population en utilisant le logiciel NONMEM®, sur des données demonothérapie et d’association.Résultats :On montre un effet synergique de l’association de la capécitabine au docétaxel dans le cancerdu sein métastatique comparé à la somme des effets des deux médicaments utilisés en monothérapie. Cette synergie est liée à l’augmentation de l’efficacité du docétaxel et à l’absence de résistance pour la capécitabine par rapport aux monothérapies. Des observations cliniques telles que le temps à la recroissance ou la taille tumorale au temps à la recroissance confirment l’effet synergique de l’association.Conclusion :La modélisation est un outil permettant de caractériser l’interaction entre deux médicaments utilisés en association, et peut donc aider la prise de décision quant à l’utilisation de telles associations. Par ailleurs, nous avons montré que la modélisation peut être utilisée de manière prospective pour optimiser les essais cliniques en réduisant le nombre de patients à inclure. / Purpose:Roche® developed capecitabine, an orally anti cancer-drug used in metastatic breast cancer. It is used combined to docetaxel or in single agent in taxanes-resistant cancer, after treatment byanthracyclines. Based on clinical data and using modeling techniques, the aim is to characterize pharmacodynamic interaction between capecitabine and docetaxel used in combination in metastatic breast cancer.Methods:We developed mathematical models to describe tumor growth inhibition profile under treatment based on Phase II and Phase III clinical data of capecitabine and docetaxel in metastatic breast cancer. These models describe treatment effect on tumor growth. The treatment efficacy is evaluated for each drug, considering administration protocol and resistance. Model parameters were estimated by population approach with NONMEM® forsingle-agent and combination data.Results:Capecitabine and docetaxel combination in metastatic breast cancer results in a synergistic effect as compared with the simple additive effects of single-agent treatments. This synergistic effect in combination data is due to the enhanced efficacy for docetaxel and the loss of capecitabine resistance as compared to single agent data. Clinical observations such astime to regrowth and tumor size at the time to regrowth confirm the synergistic effect in combination data.Conclusion:Modeling could be a powerful tool to characterize interaction between two drugs used incombination. It can help to make decision of go or not go in such treatments. It can be used to prospectively optimize clinical trials, reduce the number of patients to include, etc.

Des nanoparticules d’or fonctionnelles ont été synthétisées avec pour objectifs l’élaboration de nanomatériaux pour applications biomédicales et propriétés physiques originales. L’étude de la fonctionnalisation a conduit à utiliser le chimie “click” entre des nanoparticules d’or portant des ligands thiolates azoturés et des alcynes terminaux en utilisant un catalyseur au cuivre (I) renforcé par un ligand polyazoté, ce qui a permis d’introduire des fonctions très variées. En particulier le récepteur folate a été greffé de cette façon pour la synthèse de nouveaux vecteurs du docétaxel, un puissant agent anti-cancéreux dont l’étude est menée en collaboration. Des nanoparticules d’or fonctionnelles ont aussi servi de support pour le greffage de complexes du fer (II) à transition de spin, ce qui a permis de réaliser l’étude en 2D par différentes techniques physiques en collaboration. Enfin un nouveau ligand azoté a été mis au point pour la synthèse de nanoparticules d’or originales. / The thesis concerns functionalizations and applications of gold nanoparticles (AuNPs). In the aspects of functionalization of AuNPs, we concentrated on efficiently functionalized AuNPs by “Click” chemistry. In the aspects of applications, the PEG capped AuNPs was prepared to encapsulate vitamins, which has a potential use in hydrophobic part of human body; the folate functionalized AuNPs was used for docetaxel delivery for cancer therapy; the novel synthesis of triazole stabilized AuNPs used for biosensors; and the citrate capped AuNPs introduced into the silica thin films to check the SERS effect and spin crossover of iron complexes.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les nanotechnologies appliquées à la médecine, et plus particulièrement à l’oncologie, ont permis le développement d’une nouvelle classe d’entités, appelées communément nanomédicaments ou médicaments vectorisés. Ce projet de recherche a pour objectif d’encapsuler du docétaxel dans un vecteur lipidique unilamellaire furtif, puis de greffer en surface le trastuzumab afin d’en améliorer le profil pharmacocinétique, notamment en optimisant la spécificité de la phase de distribution. Les résultats obtenus montrent qu’il est possible de développer un immunoliposome furtif de 140 nm encapsulant 90 % de docétaxel avec un taux de greffage de trastuzumab de 30 %. L’approche en cytométrie de flux que nous avons développée et appliquée a permis une quantification absolue du nombre d’anticorps présents en surface. In vitro, un double screening en culture 2D et en sphéroïde 3D a démontré la supériorité antiproliférative de l’immunoliposome comparativement à tous les autres traitements, indépendamment du statut Her2 des lignées étudiées. Les études in vivo ont confirmé cette supériorité, y compris comparativement au T-DM1, l’antibody-drug conjugate de référence dans la pathologie. Les études de biodistribution ont montré que l’accumulation de notre forme vectorielle dépendait de la taille et du degré de vascularisation des tumeurs, plus que statut Her2 tumoral. En conclusion, nous avons démontré l’intérêt thérapeutique de développer des formes vectorielles dans la prise en charge du cancer du sein, comparativement aux traitements standard. Une optimisation de la phase de distribution explique la supériorité antiproliférative obtenue avec l’immunoliposome. / The application of nanotechnology in medicine, especially oncology, has allowed for the development of a new class of entities, commonly called nanomedicine or vectorized medicine.This research project aims to encapsulate docetaxel in a stealthy, unilamellar, lipidic vector, then graft trastuzumab onto its surface to improve its pharmacokinetic profile, specifically by optimizing the specificity of the distribution phase.The results show that it is possible to develop a stealthy immunoliposome of 140 nm encapsulating 90% docetaxel and a trastuzumab grafting rate of 30 %. The flow cytometry approach that we developed and applied allowed for an absolute quantification of the number of antibodies present on the surface. In vitro, a double screening in 2D culture and in 3D spheroid showed the antiproliferative superiority of the immunoliposome compared to all the other treatments, regardless of the Her2 status in the cells studied. In vivo studies have confirmed said superiority compared to T-DM1; the benchmark antibody-drug conjugate for this pathology. Biodistribution studies have shown that the accumulation of our vector depends moreover on the size and degree of tumor vascularization than its Her2 status. In conclusion, we have demonstrated the therapeutic value of developing vector forms in the management of breast cancer therapy compared to standard treatments. The optimization of the distribution phase explains the antiproliferative superiority obtained by using the immunoliposome.

Les cancers du sein et de la prostate sont, de par leur fréquence, au 1er rang de l’ensembledes cancers chez la femme et chez l’homme. Au stade métastatique, la maladie devient incurable etles traitements possèdent uniquement une action palliative. Ainsi, de nombreuses études tentent dedécouvrir de nouveaux traitements et de nouvelles associations thérapeutiques afin d’améliorer et derallonger la survie de ces patients. Parmi ces approches, la curcumine, composé polyphénoliqueextrait du curcuma, est un agent préventif largement étudié in vitro et in vivo mais peu exploré enclinique curative. De plus, l’apport de thérapies personnalisées grâce à l’approfondissement descaractéristiques biologiques de la tumeur aide également à cibler des traitements de plus en plusefficaces.L’objectif de ce travail a été d’optimiser la prise en charge thérapeutique du cancer du seinet de la prostate métastatiques. Ainsi, nous avons simultanément développé une base de données etdes études cliniques de phase II.Deux études rétrospectives ont été menées dans le cancer du sein métastatique à partir d’unebase de données de 756 patientes afin d’étudier des aspects peu connus en pratique clinique. Lapremière (n=511) étudiait le rôle des paramètres tumoraux initiaux sur la survie métastatique. Enanalyse multivariée, l’âge, le grade histologique selon Scarff-Bloom Richardson et le nombre deganglions envahis au diagnostic initial gardent leur valeur pronostique après la rechute métastatiqueavec une survie métastatique plus longue pour les patientes jeunes, les tumeurs de bas grade ou sansenvahissement ganglionnaire.La deuxième étude (n=529) examinait l’intérêt de traiter les patientes au-delà de 3 lignes dechimiothérapie. Cette analyse a montré un bénéfice en terme de survie de poursuivre lachimiothérapie en lignes tardives, pour les patientes aptes à la recevoir.Deux essais prospectifs ont étudié la combinaison du docétaxel et de la curcumine. Ils fontsuite à une étude de phase I réalisée au Centre Jean Perrin. Dans le premier essai de phase II, nonrandomisé, 30 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ontbénéficié de cette association en 1ière ligne de traitement. L’association docétaxel et curcumine apermis d’obtenir une réponse partielle pour 40% des cas et une réponse du PSA pour 59% despatients. Les gélules de curcumine (6 g/j) ont été bien tolérées et les patients ont présenté une trèsbonne compliance. De plus, cette association semble être active à la fois chez les patients ayant oun’ayant pas un profil d’agressivité neuroendocrine. L’analyse des marqueurs neuroendocriniens aégalement retenu la chromogranine A comme le plus pertinent, en complément du PSA, pour lesuivi des patients. La deuxième étude prospective, de phase II randomisée, comparait le docétaxelen monothérapie à la combinaison (docetaxel/curcumine), en 1ière ou 2ème ligne de traitement ducancer du sein métastatique. Cette étude est actuellement en cours avec 21 patientes incluses sur les100 initialement prévues. En parallèle, une analyse de biomarqueurs sériques, cibles de lacurcumine (CRP, ICAM et VEGF), a été réalisée. Le nombre de patientes incluses est actuellementtrop faible pour pouvoir constater un bénéfice de l’ajout de la curcumine au docétaxel.Ces travaux soulignent l’importance des lignes de chimiothérapies et des paramètrestumoraux initiaux dans la prise en charge du cancer du sein métastatique. Ils apportent égalementdes résultats prometteurs quant à l’utilisation de la curcumine pour potentialiser le docétaxel dans lecancer de la prostate résistant à la castration et dans le cancer du sein métastatique. / Breast and prostate cancer are the most common cancer in women and men. Metastatic diseaseremains incurable and therapies are only palliative. Thus, many studies try to discover newtreatments and new combination therapies to improve and extend the survival of these patients.Among these strategies, curcumin, a dietary polyphenol derived from curcuma, was found topossess cancer preventive properties in vitro and in vivo, but has been less studied clinically.Moreover, personalized therapies, by intensifying the knowledge of biological characteristics of thetumor, may also help to target more effective therapies.The objective of this work was to optimize the therapeutic management of breast and prostatecancers. Hence, we have developed simultaneously a database and phase II clinical trials.A database of 756 patients with metastatic breast cancer were achieved two retrospective studies.The first (n=511) examined the impact of initial tumor parameters on metastatic survival.Multivariate analysis retained age, Scarff-Bloom Richardson grade and axillary lymph nodeinvolvement as significant independent prognostic factors after relapse with a longer metastaticsurvival for young patients, low grade tumor or no axillary lymph node involvement.The second study (n=529) investigated the interest to treat patients with more than 3 chemotherapylines. This analysis has shown a benefit of each line in terms of OS, for patients able to receive it.Two prospective clinical trials have studied the association docetaxel plus curcumin, following aCentre Jean Perrin phase I study. In the first phase II trial, non-randomized, 30 patients, withcastration-resistant prostate cancer, have been treated with the combination in first treatment line.Objective response rate was obtained for 40% and PSA response for 59% of patients. Curcumin (6g/d) has been well tolerated and patients had higher curcumin capsules compliance. Furthermore,this therapeutic combination seemed to be active in patients with or without the aggressiveneuroendocrine characteristics. In parallel, chromogranin A has been selected as the bestneuroendocrine marker to follow patient, in addition to PSA. The second phase II trial, randomizedcompare docetaxel in monotherapy to the association docetaxel plus curcumin, in first and secondtreatment ligne in metastatic breast cancer. This study is ongoing with 21 patients enrolled on the100 originally planned. In parallel, we have realized an analysis of curcumin target solublebiomarkers (CRP, ICAM and VEGF). However, the number of patients included is presently notlarge enough to evidence any benefit of adding curcumin to docetaxel.These data support chemotherapy lines interest on survival and the impact of initial tumorparameters on metastatic breast cancer therapeutic management. Moreover, the first results ofcurcumin and docetaxel encourage further studies with this therapeutic association.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Dans le cadre d'un vaste programme de domestication de l'if du Canada (Taxus canadensis Marsh.) à des fins de production de taxanes, de jeunes plants en première, deuxième ou troisième années de culture en contenants ont été soumis à différentes sources d'azote (nitrate d'ammonium, nitrate de calcium, nitrate de sodium, sulfate d'ammonium et urée), appliquées à différentes doses, et à divers pH du substrat pour étudier leur influence sur la croissance des plants, sur la teneur en éléments minéraux de leurs tissus et sur leur teneur en taxanes. Tous les autres éléments essentiels ont été ajoutés en quantités et en proportions normalement favorables à la croissance des jeunes conifères forestiers. Les résultats indiquent que l'if du Canada est fortement affecté par le nitrate de sodium, mais répond favorablement aux autres sources azotées dont la concentration en azote se situe entre 100 et 400 ppm pour les plants en première et deuxième année de culture. Une concentration de 450 ppm de N est très favorable à la croissance de plants en troisième armée de culture. Tout traitement fertilisant favorable au bon développement des plants n'a eu aucune incidence sur leur teneur en taxanes. Une fertilisation adéquate permet donc d'augmenter la capacité de récolte de principe actif.

Actuellement, les injections systémiques de médicaments atteignent faiblement les sites tumoraux et de fortes doses sont alors administrées provoquant des effets secondaires parfois lourds. Les possibilités offertes par les applications en médecine des nanoparticules permettent de nouvelles stratégies pour vectoriser des substances actives dans les cellules malades. Ces travaux de thèse portent sur le cancer de la prostate qui est le deuxième cancer le plus diagnostiqué et la cinquième cause de décès chez les hommes dans le monde.Les nanotubes de titanate (TiONts) sont synthétisés par voie hydrothermale et présentent une longueur moyenne de 170 nm, un diamètre extérieur de 10 nm et une cavité interne accessible de 4 nm. Leur morphologie tubulaire permet aux TiONts d’être internalisés plus facilement dans les cellules, sans induire de cytotoxicité, tout en créant un effet radiosensibilisant.Deux nanohybrides ont été développés dans cette thèse, pour lutter contre le cancer de la prostate par injection intratumorale (IT) et une attention particulière a été portée sur leur élaboration. Ces nouveaux nanomédicaments ont été pleinement caractérisés par différentes techniques (MET, ATG, potentiel zêta, XPS, spectroscopies UV visible, IR et Raman).La première approche consiste à combiner les TiONts avec un agent thérapeutique (le docétaxel, DTX), largement utilisé pour inhiber les tumeurs de prostate et un agent chélatant (le DOTA, radiomarqué avec l’111In) pour suivre la biodistribution des tubes par SPECT/CT. La surface des TiONts a été préalablement fonctionnalisée par l’APTES et le poly(éthylène) glycol (PEG3000) pour rendre les TiONts stables et biocompatibles. Afin d’évaluer l’efficacité de ce nanohybride, des tests in vitro ont montré que l’association entre les TiONts et le DTX permettait de maintenir une activité cytotoxique sur des lignées cellulaires de prostate (cellules 22Rv1 et PC 3) alors que les TiONts sans le DTX n’étaient pas toxiques. Les études in vivo ont montré, sur des souris Swiss nude mâles, que plus de 70% des nanovecteurs étaient retenus dans la tumeur, après injection IT, après 7 jours. De plus, un retard de croissance tumorale pour les souris ayant reçu le nanohybride avec la radiothérapie (RT) est observé, par rapport aux souris ayant reçues seulement le DTX. Après cette étude, d’autres molécules organiques ont été greffées avec succès à la surface des TiONts pour améliorer la stabilité colloïdale et la biocompatibilité des nanotubes : AHAMTES, catéchols (LDOPA, DHCA et NDOPA), phosphonates (PHA, ALD et un polymère hétérobifonctionnel de type phosphonate : (HO)2 (O)P-PEG NH2). De plus, le greffage de différentes longueurs de chaîne de PEG a été évalué par deux voies de synthèses. Le greffage de ces PEG en milieu organique (PyBOP) s’est avéré très prometteur pour améliorer leur taux de greffage et leur stabilité colloïdale.Dans une seconde approche, pour accroître l’effet radiosensibilisant, des nanoparticules d’or (AuNPs), elles-mêmes modifiées par le DTDTPA, ont été couplées avec les TiONts en présence ou non de DTX. Cette nouvelle combinaison a pour objectif le maintien des AuNPs, par les TiONts, dans la tumeur afin d’améliorer l’effet de la RT. Grâce aux AuNPs modifiées par le DTDTPA, le nanohybride est également détectable par imagerie X et par SPECT/CT. Les résultats in vitro ont démontré l’activité cytotoxique de l’édifice final. Des études de biodistribution et de croissance tumorale ont également été réalisées sur des tumeurs PC-3 xénogreffées sur des souris.Ces TiONts fonctionnalisés apparaissent comme un nouvel outil polyvalent dans le domaine médical, notamment pour lutter contre le cancer de la prostate. / Currently, the systemic injections of drugs reach very weakly tumor sites and large doses are thus administered causing adverse side effects. The new implementations of nanoparticles in the medical field offer new strategies to vectorize an active substance in diseased cells. This work is focused on the prostate cancer, which is the second most frequently diagnosed cancer and the fifth leading cause of cancer death in men worldwide.Titanate nanotubes (TiONts) are synthetized by a hydrothermal process and have average dimensions of about 170 nm in length, 10 nm in outer diameter and also have an internal cavity of 4 nm in diameter. Their needle-shaped morphology allows them to be internalized more easily into cells without inducing cytotoxicity while providing a radiosensitization effect.In the present manuscript are described two TiONts-based nanohybrids which were developed with a view to fight against prostate cancer by intratumoral (IT) injection and a particular attention was paid on their elaboration. These new nanomedicines were extensively characterized by different techniques (TEM, TGA, ζ potential, XPS, UV visible, IR and Raman spectroscopies).The first approach that has been developed consists in combining TiONts with a therapeutic agent (docetaxel, DTX), widely used for the treatment of prostate cancer, and a chelating agent (DOTA) allowing the radiolabeling with 111In radionuclide to monitor TiONts biodistribution by SPECT/CT. The surface of TiONts was beforehand coated with a siloxane (APTES) and linked to a heterobifunctional polymer (PEG3000) to create well-dispersed and biocompatible TiONts. In vitro tests demonstrated that the association between TiONts and DTX had cytotoxic activity against prostate cancer cell lines (22Rv1 and PC-3 cells) whereas TiONts without DTX did not. The results of in vivo SPECT/CT imaging are also presented as well as first irradiation tests in Swiss nude mice after IT injection on PC-3 tumors. Biological tests showed that more than 70% of TiONts nanovectors were retained within the tumor for at least 7 days. In addition, tumor growth of mice receiving nanohybrids with radiotherapy was significantly slower than that of mice receiving free DTX. After this first study, other organic molecules were successfully grafted to the surface of TiONts to improve colloidal stability and biocompatibility of nanotubes: AHAMTES, catechols (LDOPA, DHCA and NDOPA) and phosphonates (PHA, ALD and a phosphonate heterobifunctional polymer-based: (HO)2 (O)P PEG NH2). Moreover, the influence of different PEG lengths has been considered on the nanomedicine efficacy by two different pathways. The grafting of these PEG in an organic medium (PyBOP) was very promising to improve their graft ratio and their colloidal stability.In a second approach and in order to improve the radiosensitizing effect, DTDTPA-modified gold nanoparticles (AuNPs) were coupled with TiONts in the presence of DTX. This novel combination aims at retaining these AuNPs into the tumor via the TiONts to enhance the radiotherapeutic effect. The nanohybrid was also detectable by X-ray and SPECT/CT imaging through AuNPs-DTDTPA. Preliminary in vitro results showed once again that our final nanohybrid had a satisfactory cytotoxic activity. Biodistribution and tumor growth studies were also realized on PC-3 xenografted tumors on mice.These functionalized-TiONts could thus become a new tool in the field of biomedicine to fight against prostate cancer and appear as versatile nanovectors.

Titre de l'écran-titre (visionné le 22 novembre 2023) / Le vieillissement est un facteur de risque pour le cancer du sein. Si les progrès dans les traitements du cancer ont permis d'améliorer les taux de survie, ils peuvent laisser des effets secondaires durables qui influencent la qualité de vie et le fonctionnement quotidien des femmes qui les reçoivent. La neuropathie périphérique chimio-induite (NPCI) est un effet secondaire courant de la chimiothérapie du cancer du sein à base de taxane. Elle est associée à plusieurs risques potentiellement liés à l'âge, comme un risque accru de chutes pouvant entraîner des blessures. Il est donc impératif de déceler les schémas liés à l'âge dans l'expérience de la NPCI, ainsi que les facteurs biopsychosociaux spécifiques à l'âge afin d'identifier des interventions ciblées sur les besoins spécifiques des femmes à différents stades de la vie adulte. Cependant, les méthodes d'évaluation de la NPCI ont des limitations méthodologiques et n'ont pas toutes été validées pour l'ensemble des tranches d'âge adulte. Par conséquent, nous disposons actuellement de connaissances limitées sur les différences liées à l'âge dans l'expérience et l'évolution de la NPCI. Pour surmonter ces limites, les tests quantitatifs sensoriels (QST) peuvent être utilisés pour étudier les différences liées à l'âge dans les seuils de sensation et de douleur après des traitements de chimiothérapie neurotoxiques. À ce jour, aucune étude n'a examiné de manière longitudinale, avant et après une chimiothérapie à base de taxane pour le cancer du sein, les différences entre les modalités du QST en fonction de l'âge. La présente étude vise à : 1) examiner les différences entre les âges dans les changements des seuils de sensation et de douleur avant, immédiatement après et 3 mois après un traitement à base de taxane pour le cancer du sein et ; 2) explorer le rôle de l'âge, des facteurs biopsychosociaux et de leurs interactions sur les seuils de sensation et de douleur avant, immédiatement après et 3 mois après un traitement à base de taxane pour le cancer du sein. 124 femmes atteintes d'un cancer du sein (94 plus jeunes et 30 plus âgées) ont été rencontrées avant le début de leurs traitements de chimiothérapie, immédiatement après et 3 mois après la fin de leurs traitements. Pendant les rencontres, des données sociodémographiques et cliniques ont été récoltées. Les participantes ont également été soumises à un protocole de tests quantitatifs sensoriels pour évaluer les seuils de sensations et de douleurs, c'est-à-dire, les seuils de détection thermique du froid et du chaud, de la vibration et du toucher, ainsi que la sensibilité à la douleur thermique causée par le froid et le chaud. Elles ont aussi complété des questionnaires évaluant plusieurs dimensions de la douleur, le bien-être et la détresse psychosociale, la fatigue et la qualité du sommeil. L'objectif 1 a été testé à l'aide d'ANOVA à mesures répétées, estimées par des modèles mixtes linéaires. L'objectif 2 a été testé à l'aide d'une régression multiple pas à pas. Les résultats en lien avec le premier objectif suggèrent qu'il y avait peu de différences entre les groupes âges en ce qui concerne les changements de seuil de détection de la sensation et de la douleur entre les différents temps de mesure. Toutefois, lorsqu'une perspective développementale du modèle biopsychosocial de la NPCI est considérée, il a été possible de démontrer que l'âge avancé était associé à un seuil de détection thermique plus faible avant et après le traitement, et à une plus grande sensibilité à la douleur thermique uniquement après le traitement. Cela suggère que les adultes plus âgés pourraient être plus à risque d'hyperalgésie thermique après un traitement à base de taxane. Des interactions importantes liées à l'âge et aux facteurs biopsychosociaux ont été identifiées : les qualificatifs de la douleur avant les traitements étaient associés à une moins bonne détection de la sensation de la chaleur après les traitements chez les adultes plus âgés, mais pas chez les plus jeunes, et une tendance à la catastrophisation et une évaluation plus négative de la douleur après les traitements était associée à une plus grande sensibilité à la douleur causée par le froid après les traitements chez les adultes plus jeunes, mais pas chez les plus âgés. Ces résultats mettent en évidence des cibles potentielles d'intervention en fonction de l'âge. Aussi, indépendamment de l'âge, une moins bonne détection des sensations après les traitements était associée à une dose de paclitaxel plus élevée, à la réception d'un traitement adjuvant, à un moins bon statut fonctionnel après les traitements et à un niveau plus élevé de douleurs neuropathiques ; une plus grande sensibilité à la douleur thermique après les traitements était associée à la réception d'un traitement adjuvant, à la consommation d'alcool avant les traitements, à un moins bon sommeil après les traitements et à un niveau plus élevé de symptômes dépressifs. Notre étude, la première du genre à se consacrer à l'évaluation des changements sensoriels en utilisant un protocole de QST en contexte de chimiothérapie tout en employant des groupes appariés selon l'âge, soutient un modèle biopsychosocial de l'âge et de la NPCI. Elle a permis d'identifier des différences liées à l'âge dans la trajectoire de la NPCI, et elle offre des pistes d'interventions générales et spécifiques en fonction de l'âge, afin de réduire le risque de développer des symptômes de neuropathie et, potentiellement, d'en atténuer le fardeau associé. / Aging is a risk factor for breast cancer. While advances in cancer treatments have improved survival, they can leave women with lasting side effects that influence quality of life and daily functioning. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is a common side-effect following taxane-based breast cancer chemotherapy. It is associated with several potentially age-related effects, such as an increased risk of falls, which can lead to injury. Therefore, it is imperative to identify age-related patterns in the experience of CIPN and age-specific biopsychosocial factors to identify interventions targeted to the unique needs of women at different life stages. Because CIPN assessment methods suffer from methodological limitations and have not been validated across the adult lifespan, age-related patterns in CIPN remain unclear. Quantitative sensory testing (QST) may overcome limitations, allowing us to investigate whether there are age-related differences in sensation and pain thresholds following neurotoxic chemotherapy treatments. To date, no study has examined age differences in QST modalities longitudinally from before to after taxane-based chemotherapy for breast cancer, and 3 months later. This study aims to 1) examine age differences in changes in sensation and pain thresholds before treatment, immediately after, and 3 months after taxane treatment for breast cancer and; 2) explore the role of age, biopsychosocial factors and their interactions on sensation and pain thresholds before treatment, immediately after, and 3 months after taxane treatment for breast cancer. 124 women with breast cancer (94 younger and 30 older) were interviewed before the start of chemotherapy treatments, immediately after, and 3 months after the end of treatments, to collect sociodemographic and clinical data. They underwent a QST protocol to assess sensation detection threshold to thermal, vibration, and touch stimuli and thermal pain sensitivity, and completed questionnaires assessing pain, psychosocial wellbeing, fatigue, and sleep. Repeated measures ANOVAs estimated with linear mixed models and stepwise multiple regression models were used. There were few age differences in sensation and pain threshold changes over time. However, when taking into account a lifespan developmental, biopsychosocial model of CIPN, older age was associated with worse sensation detection threshold before and after treatment, and greater thermal pain sensitivity only after treatment, suggesting that older adults may be at risk of thermal hyperalgesia following taxane-based treatment. There were important age-related interactions, such that pre-treatment pain quality was associated with worse post-treatment warm sensation detection among older but not younger adults and greater post-treatment negative pain appraisals were associated with greater post-treatment cold pain sensitivity among younger, but not older adults, highlighting potentially important age-related treatment targets. Regardless of age, worse post-treatment sensation detection was associated with greater paclitaxel dose, adjuvant-treatment, poorer post-treatment functional status, and greater neuropathic pain; greater post-treatment pain sensitivity was associated with adjuvant-treatment, pre-treatment alcohol-consumption, poorer post-treatment sleep, and greater depression. As the first CIPN and QST study to use age-matched groups, this study supports a biopsychosocial model of aging and CIPN, helps to identify age-related differences in the trajectory of CIPN and age specific and general intervention targets to reduce CIPN risk and associated burden.

Cette thèse concerne le développement et l'évaluation des nanoparticules pour le traitement du cancer et plus particulièrement pour le cancer de la prostate.Le manuscrit comprend une revue de la littérature sur l'application de la nano médecine pour le traitement du cancer de la prostate. Dans la première partie expérimentale, des nanoparticules d'or fonctionnalisées ont été caractérisées et chargées avec le docétaxel par adsorption non covalente.Ces nanoparticules d'or ont montré un effet cytotoxique in vitro prolongé contre les cellules cancéreuses de la prostate. La deuxième partie expérimentale de cette thèse décrit une étude de synthèse et une nano-précipitation de polyesters pour la co-délivrance de deux médicaments chimio-thérapeutiques, le docétaxel (DOC) et la mitoxantrone (MIT). Les polycaprolactone, poly(acide lactique) et poly(lactide-co-glycolide) ont été synthétisés par polymérisation par ouverture de cycle avec des poids moléculaires différents de polyéthylène glycol. Des nanoparticules monodisperses d’un diamètre d’environ 80 nm ont été obtenues et se sont avérées être efficaces contre les cellules cancéreuses de la prostate quand cela est chargé en MIT et DOC. De plus, un effet synergique a été observé en utilisant des combinaisons de ces nanoparticules. Par conséquent, ces nanoparticules, à base de polyester, ont de potentielles applications cliniques. / This thesis concerns the development and evaluation of nanoparticles for cancer treatment, and in particular to prostate cancer. The manuscript includes a literature review on the application of nanomedicine to the treatment of prostate cancer. In the first experimental part, functionalized gold nanoparticles were characterized and loaded with docetaxel by non covalent adsorption. These gold nanoparticles showed a sustained cytotoxic effect in vitro against prostate cancer cells. The second experimental part of this thesis describes a study of synthesis and nanoprecipitation of polyesters for the co-delivery of two chemotherapeutic drugs, docetaxel (DOC) and mitoxantrone (MIT). Polycaprolactone, poly(lactic acid) and poly (lactide-co-glycolide) were synthesized by ring-opening polymerization with different molecular weights of polyethylene glycol. Monodisperse nanoparticles with diameters of less than 80 nm were produced and were shown to be effective against prostate cancer cells when loaded with MIT and DOC. Moreover, a synergistic effect was observed using combinations of these nanoparticles. Therefore, these polyester based nanoparticles have potential clinical applications.