Deux raisons majeures justifient la nécessité de développer de nouvelles techniques dinvestigation en cardiologie équine : premièrement, il ny a pas dévidence que lincidence des baisses de performance dorigine cardiaque chez le cheval soit en diminution et deuxièmement, aucune nouvelle technique dinvestigation cardiaque na été développée en cardiologie équine depuis lavènement de léchocardiographie Doppler entre la fin des années 80 et le début des années 90 (Reef et al., 1989, Reef 1991, Long et al., 1992). Léchocardiographie de stress est la seule technique qui permette le diagnostic dune dysfonction myocardique induite par lexercice. Or, ce problème, qui est caractérisé par un manque danomalies significatives lors de lexamen au repos, a été rapporté chez 5 à 8 % de chevaux examinés pour baisse de performance (Reef 1997, Martin et al., 2000). De plus, léchocardiographie de stress pourrait être utile pour lévaluation clinique du comportement des insuffisances valvulaires lors de lexercice, afin de préciser leur pronostic (Gehlen 2005b). Dans le cadre de la recherche, léchocardiographie de stress pourrait savérer constituer un outil utile pour lévaluation de la relation entre les maladies valvulaires et une éventuelle dysfonction ventriculaire. Léchocardiographie de stress réalisée post-exercice a déjà été décrite dans le contexte de linvestigation des dysfonctions myocardiques induites par lexercice chez le cheval. Malheureusement, léchocardiographie de stress post-exercice ne reproduit que partiellement les conditions présentes lors de lexercice (Durando et al., 2002). Un exercice maximal ou tout au moins proche du maximum est nécessaire pour induire des changements des paramètres échocardiographiques mesurables pendant la période suivant immédiatement larrêt de lexercice (Reef 1997). Cest une procédure techniquement exigeante qui doit se satisfaire dimages de mauvaise qualité en raison de la respiration intense après un exercice soutenu. De plus, la chute rapide de la fréquence cardiaque après exercice limite la sensibilité du test. Linduction pharmacologique du stress, comparable à celle utilisée en médecine humaine pour poser le diagnostic et évaluer le pronostic sur certains patients souffrant de pathologies coronariennes, a été décrite chez le cheval pour surmonter les limitations de léchocardiographie de stress post-exercice, mais le protocole de stimulation pharmacologique utilisé sest cependant avérée myocardiotoxique (Frye et al., 2003). Le but de nos études était de développer un protocole pharmacologique qui permette de réaliser une échocardiographie de stress dans lespèce équine, qui soit bien toléré et facile à réaliser, et qui induise des modifications qui miment lexercice de la manière la plus proche que possible. Dans la première étude, nous avons comparé dune haute dose conventionnelle de dobutamine par rapport à une faible dose de dobutamine chez des poneys prémédiqués avec de latropine. En préambule à cette étude, nous avons en effet suspecté que les effets secondaires et le manque daugmentation de la fréquence cardiaque en réponse à ladministration de dobutamine chez le cheval pourraient être dus à lactivation dun réflexe hypertenseur au niveau du nerf vague en réponse à ladministration de cette molécule. Ces effets pourraient donc être évités en prémédiquant les patients avec un agent vagolytique tel que latropine. Dans notre étude, des poneys prémédiqués avec de latropine ont été soumis à des doses de dobutamine 8 fois plus faibles que dans un groupe recevant la dose conventionnelle de dobutamine. La stimulation cardiaque, évaluée sur base du débit cardiaque mesuré par échocardiographie Doppler comme indicateur de performance cardiaque globale, était légèrement plus haute et les effets secondaires étaient moins communément observés dans le groupe prémédiqué à latropine. De plus, la réponse en fréquence cardiaque et volume déjection montrait moins de variabilité entre sujets dans le groupe prémédiqué à latropine que dans le groupe recevant la dobutamine à la dose conventionnelle. Cette étude a démontré que dans lespèce équine, le protocole datropine conjugué avec de faibles doses de dobutamine présente de nombreux avantages par rapport aux autres types déchocardiographie de stress. La deuxième étude avait pour but didentifier les paramètres échocardiographiques les plus utiles à mesurer durant une échocardiographie de stress chez le cheval. Six chevaux en bonne santé ont subi le protocole de stress pharmacologique décrit dans la première étude et à chaque stade de la stimulation pharmacologique, les paramètres des modes échocardiographiques bidimensionnel (mode-B) et temps-mouvement (mode-M) ont été mesurés. Les modifications échocardiographiques les plus importantes ont été induites au niveau des paramètres suivants du mode-M : le diamètre interne du ventricule gauche (LVID) en systole, lépaisseur de la paroi libre du ventricule gauche en systole et diastole, lépaisseur du septum interventriculaire en systole et diastole, et la fraction de raccourcissement. Les modifications dans les paramètres du mode-B, bien que moins prononcées, ont reflété les changements observés dans le mode-M. Cependant, les mesures en mode-M prenaient davantage de temps et montraient une plus grande variabilité due aux erreurs de mesure que celles réalisées en mode-B. De plus, les changements entre les doses successives de dobutamine utilisées dans notre protocole pharmacologique nétaient pas toujours significatifs. Dun point de vue pratique, labandon dune dose sur deux de dobutamine dans ce protocole aurait donc peu de répercussion sur les résultats et permettrait de réduire considérablement le temps du test. Sur base des deux premières études réalisées, le protocole de stimulation pharmacologique qui a été adopté pour les études suivantes consistait en une prémédication au moyen dun bolus de 35 µg/kg datropine par voie intra-veineuse (IV) suivie par une perfusion de dobutamine à des doses cumulatives de 2, 4, 6 et 8 µg/kg/minute. Le but de la troisième étude était de comparer les modifications échocardiographiques en réponse à ce protocole de stimulation pharmacologique avec celles obtenues après un exercice. Dans cette étude, 6 chevaux sains ont subi un exercice submaximal sur tapis roulant, et ont été comparés à 6 chevaux sains soumis au challenge de stimulation pharmacologique. Dans les 2 groupes, les paramètres échocardiographiques en mode-M ont été mesurés à une fréquence cardiaque au repos ainsi quà une fréquence cardiaque de 80, 100, 110, 120, 130 et 140 battements par minute. La difficulté majeure rencontrée dans le groupe soumis à lexercice sur tapis roulant était la chute rapide de la fréquence cardiaque après arrêt de lexercice, tel que rapporté précédemment dans la littérature, ce qui empêché lobtention denregistrements échocardiographiques à des hautes fréquences cardiaques chez certains chevaux. De plus, chez certains de ces chevaux, la qualité des images était limitée à cause des mouvements de lanimal et sa respiration. Les paramètres échocardiographiques du mode-M nétaient pas significativement différents entre les deux groupes investigués, à lexception du diamètre interne du ventricule gauche en systole à 100, 110 et 120 bpm, diamètre qui était plus petit dans le groupe stimulé pharmacologiquement que dans le groupe stimulé par exercice. En outre, dans le groupe exercice, la plupart des modifications significatives des paramètres échocardiograpiques ne se manifestaient quà des fréquences cardiaques de 130 et 140/minute. Ces résultats confirment que pour quune échocardiographie de stress mette en évidence des anomalies induites par lexercice, lintensité de leffort réalisé au cours du test doit être très importante et les images échocardiographiques doivent être obtenues très rapidement après larrêt de leffort. La sensibilité du test lors déchocardiographie de stress post-exercice reste dès lors discutable. Les 3 premières études réalisées dans le cadre de ce travail ont montré que le protocole de stimulation pharmacologique consistant en une prémédication à latropine suivie de faibles doses de dobutamine est bien toléré chez le cheval sain et que les modifications des paramètres échocardiographiques en mode-M, à lexception du diamètre interne du ventricule gauche en systole, sont similaires à celles observées suite à un effort submaximal sur tapis roulant. La différence observée entre les deux types de stimulation pourrait être expliquée par une post-charge plus basse lors de la stimulation pharmacologique quen réponse à un exercice. Cependant, lévaluation des conditions de charge du cur nécessite la mesure de paramètres précis. La pré-charge et la post-charge cardiaque, de concert avec la fréquence cardiaque et la contractilité du myocarde, constituent des déterminants majeurs des performances cardiaques. La réponse de la fréquence cardiaque à un protocole de stimulation atropine/faible dose de dobutamine a été étudiée en profondeur dans la première étude. Lobjectif de la quatrième étude était dévaluer la réponse des trois autres composants de la performance cardiaque, à savoir la pré-charge, la post-charge et la contractilité, au test de stress pharmacologique mis au point dans les 3 premières études du travail. Dans cette étude, 6 chevaux adultes sains ont été soumis au test de stimulation pharmacologique mis au point dans les études précédentes. La période de pré-éjection a diminué avec laugmentation de la stimulation pharmacologique, mais na pas été modifiée par ladministration datropine ce qui confirme les études réalisées chez lhomme et le chien, chez qui ni le pacing ni laugmentation de la fréquence cardiaque induite par latropine nont altéré ce paramètre (Hassan and Turner 1983, Pipers et al., 1978, Harris et al 1967). Par contre, dans notre étude le temps déjection a montré une corrélation négative avec la fréquence. Ces résultats confirment létude de Lightowler et al (2003), qui a montré une forte corrélation négative entre le temps déjection et la fréquence cardiaque dans lespèce équine. De nombreuses études ont proposé lutilisation du rapport période de pré-éjection/temps déjection comme paramètre de mesure de la fonction systolique indépendant des conditions de charge chez lhomme (Weissler et al., 1968, Cokkinos et al 1976). Dautres études ont cependant démontré une corrélation significative entre ce paramètre et la fréquence cardiaque (Pipers et al, 1978; Spodick et al 1984). Dans notre étude, le rapport période de pré-éjection/temps déjection na pas été modifié durant la stimulation pharmacologique, ce qui est probablement dû à laddition de différents facteurs opposés. En général, une augmentation de la pré-charge associée à une réduction de la post-charge induit des changements des temps dintervalles systoliques suggérant une augmentation du travail myocardique, et inclut une réduction de la période de pré-éjection et du rapport période de pré-éjection/temps déjection (Hassan and Turner, 1983, Weissler 1977, Lewis et al 1977). A linverse, une réduction de la pré-charge associée à une augmentation de la post-charge induit des changements des temps dintervalles systoliques suggérant une diminution du travail myocardique et inclut une augmentation de la période de pré-éjection et du rapport période de pré-éjection/temps déjection et une réduction du temps déjection (Hassan and Turner, 1983, Weissler 1977, Lewis et al 1977). Les effets de la post-charge et des agents inotropes sont plus complexes car une augmentation ou une diminution de la post-charge prolonge le temps déjection alors que les inotropes positif et négatifs induisent une diminution de ce paramètre (Atkins and Snyder 1992). La vitesse de raccourcissement des fibres circonférentielles est considérée comme une mesure indépendante de la pré-charge de la contractilité, mais est affectée par la post-charge (Atkins and Snyder 1992). Pour surmonter linfluence de la fréquence cardiaque sur ce paramètre, une formule corrigeant ce paramètre pour la fréquence cardiaque (Colan et al 1984) a été utilisée dans notre étude. Tant avec ou sans correction pour la fréquence cardiaque, la vitesse de raccourcissement des fibres circonférentielles a augmenté significativement avec la stimulation à la dobutamine. Une constatation similaire a été observée chez des chiens (Lang et al 1986) et chez lhomme (Colan et al 1984), et démontre leffet inotrope positif de la dobutamine. Dans le cadre clinique, la résistance vasculaire systémique est communément utilisée comme paramètre dévaluation de la post-charge ventriculaire. Elle est estimée sur base de la différence entre la pression artérielle systémique moyenne et la pression auriculaire gauche moyenne, multipliée par un facteur de conversion de 80 dyne * cm-2/mmHg, et divisée par le débit cardiaque. Cette formule a été validée par angiographie (Grossmann and McLaurin 1980). Klabunde (2004) a suggéré que dans les conditions cliniques, la pression auriculaire gauche peut être négligée dans cette formule, ce qui facilite la mesure de la résistance vasculaire systémique en pratique. Au cours dun exercice sub-maximal chez le cheval, il a été démontré que par rapport au repos, le débit cardiaque augmente approximativement 4 fois (Thomas et al.,, 1983), alors que la pression artérielle systémique augmente dun facteur 1.7 (Hornicke et al, 1977). Théoriquement, cela devrait être associé à une chute de 68% de la résistance vasculaire systémique. La dobutamine est connue pour réduire la résistance vasculaire systémique dans plusieurs espèces animales et chez lhomme (Leier et al 1977). Dans notre étude, la dobutamine a effectivement réduit ce paramètre dune valeur de 324 à une valeur de 137 dyne * s/cm5, soit une chute de 58 %, ce qui représente les changements du même ordre que ceux observés lors dun exercice sub-maximal dans cette espèce et suggère une chute de la post-charge du ventricule gauche. Cependant, la résistance vasculaire systémique ne reflète pas exactement la post-charge du ventricule gauche puisquelle ne tient compte que du tonus vasomoteur périphérique (Lang et al 1986). La post-charge ventriculaire est en effet définie comme la force sopposant au raccourcissement de la fibre ventriculaire durant la phase déjection (Weber et al., 1982, Nichols and Pepine 1982). Cette force nest que très grossièrement évaluée sur base de la pression artérielle périphérique, du tonus vasomoteur périphérique, ou de la résistance vasculaire systémique, et doit plutôt être évaluée sur base du stress éprouvé par la paroi ventriculaire durant léjection. Ce stress fait intervenir à la fois des facteurs internes et des facteurs externes au myocarde. Selon le principe de La Place, le stress de la paroi ventriculaire est directement proportionnel à la dimension et à la pression et inversement proportionnel à lépaisseur de la paroi (Gould et al., 1974, Weber and Janicki 1980, Grossmann et al., 1975). Dans notre étude, le stress de la paroi, estimé sur base de la formule : WS = MAP * (LVIDs / LVFWs * ( 1+ LVFWs/LVIDs)) 0.34, ou MAP est la pression systémique moyenne, LVIDs est le diameter interne du ventricule gauche en fin de systole, LVFWs est lépaisseur de la paroi libre du ventricule gauche, et 0.34 est en facteur de conversion pour transfomer mmHg en g/cm² (Lang et al., 1986), na pas changé significativement durant la stimulation pharmacologique, ce qui pourrait être dû à la somme des effets de la diminution de la dimension du ventricule gauche et de laugmentation de la pression artérielle systémique moyenne et de lépaisseur de la paroi libre du ventricule gauche. En conclusion, cette quatrième étude de notre travail a démontré que les intervalles de temps systoliques et la vitesse de raccourcissement des fibres circonférentielles (corrigée ou non pour la fréquence cardiaque) ont changé significativement en réponse au protocole de stimulation pharmacologique, ce qui suggère une modification de la performance ventriculaire chez les chevaux subissant un test de stress à la dobutamine. La post-charge ventriculaire gauche diminue significativement en réponse au test de stimulation pharmacologique lorsquelle est évaluée sur base de la résistance vasculaire systémique, alors quelle diminue seulement légèrement en réponse à ce test lorsquelle est évaluée sur base dune mesure du stress de la paroi ventriculaire gauche. La mesure combinée du débit cardiaque et de la pression artérielle systémique au repos et au cours dun test de stimulation cardiaque maximale, tel que réalisé dans nos précédentes études, permet la mesure dun paramètre appelé la capacité de pompe cardiaque (Tan 1987, Tan et al., 1989). En médecine humaine, ce paramètre a été démontré comme constituant un paramètre fiable destimation du pronostic chez des patients souffrant dinsuffisance cardiaque chronique (Tan 1987, Tan et al., 1989, Williams et al., 2001, Cotter et al., 2003, Fincke et al., 2004, Williams et al., 2005, Garcia-Gonzales et al., 2006, Hodges et al., 2006, Bromeley et al., 2006). Ce paramètre na par contre jamais été validé et testé en cardiologie équine. Lobjectif de la dernière étude de notre travail était de tester la faisabilité de la mesure de la capacité de réserve cardiaque chez le cheval sain sur base du test de stimulation pharmacologique développé dans nos 4 premières études. Pour cette étude, la capacité de pompe cardiaque a été évaluée à la fois par échocardiographie Doppler et par thermodilution chez 6 chevaux adultes sains. Les résultats obtenus ont permis de constater que le protocole de stimulation pharmacologique développé permet la mesure de la capacité de pompe cardiaque chez le cheval adulte sain. La valeur de ce paramètre savère être du même ordre de grandeur par kilo de poids vif que celle obtenue chez lhomme. Cependant, les résultats obtenus par thermodilution différaient de ceux obtenus par échocardiographie doppler à des hauts niveaux de stimulation cardiaque. Des études complémentaires devraient dès lors être réalisées pour vérifier la validité de techniques dévaluation non invasives (échocardiographie doppler et mesure de la pression artérielle par oscillométrie) pour la mesure de la capacité de pompe cardiaque chez le cheval. Lensemble de nos études a donc permis de mettre au point un protocole de stimulation cardiaque pharmacologique qui permet une évaluation qualitative et quantitative de la fonction myocardique lors dune stimulation chez le cheval adulte sain. A lavenir, ce protocole dévaluation de la fonction myocardique sous stimulation devrait être appliqué chez des chevaux montrant une intolérance à leffort inexpliquée ou souffrant de différentes pathologies cardiaques afin de valider son utilité en tant quoutil de diagnostic et de pronostic en médecine équine.

Background: Loading conditions are recognized to influence ventricular function according to the Starling relationship for length/stretch and force.  Many modern echocardiographic parameters which have been announced as describing ventricular function and contractile status, may be confounded by uncontrolled and unmeasured load.  These studies aimed to measure the relation between four differ­ent types of assessments of ventricular dysfunction and degrees of load.  Study examined the ‘myo­cardial performance index’ (MPI).  Study II examined long axis segmental mechanical dyssynchrony.  Study III examined tissue velocities, and Study IV examined ventricular twist.  All studies aimed to describe the relation of these parameters both to load and to inotropic changes. Methods:  In anesthetized juvenile pigs, left ventricular (LV) pressure and volume were measured continuously and their relationship (LVPVR) was analysed.  Preload alterations were brought about by inflation of a balloon tipped catheter in the inferior vena cava (IVCBO).  Inotropic interventions were brought about by either an overdose of anesthetic (combine intravenous pentobarbital and inhaled isoflurane, Study I), or beta blocker and calcium channel blocker given in combination (Stud­ies III and IV).  In one study (II), global myocardial injury and dysfunction was induced by endotoxin infusion.  MPI measurements were derived from LVPVR heart cycle intervals for isovolumic contrac­tion and relaxation as well as ejection time.  Long axis segmental dyssynchrony was derived by ana­lyzing for internal flow and time with segmental dyssynchronous segment volume change during systole, hourly before and during 3 hours of endotoxin infusion.  Myocardial tissue velocities were measured during IVCBO at control, during positive and then later negative inotropic interventions.  The same for apical and base circumferential rotational velocities by speckle tracking.  Load markers (including end-diastolic volume) were identified for each beat, and the test parameters were analysed together with load for a relation.  The test parameters were also tested during single apneic beats for a relation to inotropic interventions. Results: MPI demonstrated a strong and linear relationship to both preload and after-load, and this was due to changes in ejection time, and not the isovolumic intervals.  Long axis segmental dyssyn­chrony increased during each hour of endotoxin infusion and global myocardial injury.  This dysyn­chrony parameter was independent of load when tested by IVCBO. Peak systolic velocities were strongly load-independent, though not in all the inotropic situations and by all measurement axes.  Peak systolic strain was load-dependent, and not strongly related to inotropic conditions.  Peak sys­tolic LV twist and untwist were strongly load-dependent. Conclusions: MPI is strongly load-dependent, and can vary widely in value for the same contractile status if the load is varied.  Mechanical dyssynchrony measures are load-independen in health and also in early global endotoxin myocardial injury and dysfunction.  Peak sytole velocities are a clinically robust parameter of LV regional and global performance under changing load, though peak systolic strain seems to be load-dependent.  Left ventricular twist and untwist are load-dependent in this pig model.

Hjärtevaluering är avsett för att öka antalet transplanterade donerade hjärtan med målet att bli standardbehandling i samband med hjärttransplantation. Anledningen till behovet av hjärtevaluering är att samtidigt som människor dör i väntan på ett nytt hjärta så kasseras donerade hjärtan på grund av osäkerhet kring deras förmåga att skapa tillräckligt blodtryck och -flöde i mottagarens kropp.Detta arbete behandlar utveckling av koncept av en komponent i ett hjärtevalueringssystem som utvecklas av Igelösa Life Science AB. Komponenten är ett flödesmotstånd som kallas afterload och som används för att utvärdera ett donerat hjärtas förmåga att skapa blodtryck.Syftet med detta arbete är att förbättra användbarheten av hjärtevalueringssystemet för att öka antalet transplanterade hjärtan och på så vis rädda liv. Målet är att ta fram ett koncept för en afterload som har potential att lösa problem som identifierats under experimentella körningar av systemet. De huvudsakliga problemen är att en tillräcklig skillnad mellan det diastoliska och systoliska trycket inte kan uppnås samt och att afterloaden kräver en sterilklädd person för att styras.Arbetet resulterar i ett koncept som från utanför det sterila fältet som afterloaden verkar i kan styra flödesmotståndet och skapa flödesmotstånd som är tillräckligt för att utföra hjärtevaluering. Förslag på framtida arbete är att vidareutveckla konceptet genom att undersöka behov av övertrycksskydd i styrsystemet för flödesmotståndet samt att göra komponent- och materialval. / Today there are waiting lists for people in need of a heart through transplantation and every year people in these lists die due to deficiency of donated, transplantable hearts. Many of the hearts donated are discarded due to uncertainty regarding their condition, such hearts are called marginal hearts. The high number of marginal hearts have led Igelösa Life Science AB to develop a system for evaluating the actual performance of a donated heart ex vivo with the aim to prove transplantability of otherwise marginal hearts. The heart evaluation procedure is done in a stand-alone device prior to the implantation, and is to create proof of a donated heart's compatibility with the recipient. The proof comes mainly from the heart's ability to produce blood pressure.To simulate the arterial blood flow resistance, a component called afterload has been developed as a part of the heart evaluation system. It is connected to the outlets of an ex vivo heart. The aim with the heart evaluation procedure is to verify that the donated heart is in a sufficiently good condition to create blood pressure and flow in the recipient's body.The purpose of this work is to increase the number of donated hearts transplanted by improving the usability of the heart evaluation system. This work is focused on the afterload and aims to solve problems identified during experimental use, such as controllability of the flow resistance and making it controllable from outside the sterile field in which it operates.The work results in a concept for an afterload that controls the flow resistance by an adjustable volume which is mounted outside the sterile field. Further development of this concept might include component selection for the control system for the flow resistance and design of pressure relief that might be necessary.

Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome (OSAHS) is a breathing disorder characterized by recurrent episodes of upper airway collapse during sleep. Measuring cardiac function in OSAHS patients may provide information to help delineate not only chronic effects of autonomic imbalance and ventricular loading in the diseases state, but also possible beneficial effects of clinical treatments. Objectives (Study 1): The aim of this study was to determine the reproducibility of select cardiac variables when monitoring a simulated sleep apnea event using a new improved bioimpedance cardiography system. Methods: Fifteen apparently healthy males were tested on three different days in a protocol requiring their performance of two 15 sec and two 30 sec forced and sustained inspiratory efforts against a closed epiglottis (Müeller Maneuver-MM). Results: Changes in cardiac output (CO), heart rate (HR), stroke volume (SV), myocardial contractility index (MCI) and systemic vascular resistance (SVR) were similar during 15 sec and 30 sec MM in all three days. During 30 sec MM, these changes in cardiac function were pronounced in comparison to the minimal variations observed for the 15 sec MM challenge test. Objectives (Study 2): The aim of this study was to characterize the cardiac responses to negative intrathoracic pressure in OSAHS patients with and without hypertension versus healthy subjects. Methods: Two groups of 10 OSAHS patients, one without HTN and one with HTN were compared with a control group. Each subject underwent two 30 sec (MM) as previously described. Results: During MM, there were similar changes in SV, HR and SVR in all three groups. CO was lower during MM in controls compared to OSAHS groups, whereas MCI decreased during MM in both controls and OSAHS+HTN groups (-7.5% and -1.7%, respectively) compared with an increase in OSAHS group (11.8%). During a Post-MM, both OSAHS groups showed return of cardiac responses toward their pre-MM baseline within 30 sec. Conclusions: The new bioimpedance cardiograph evaluated in this study was found to be reliable for measuring acute changes in cardiac responses to this breathing challenge test. OSAHS may cause acute changes in selected cardiac parameters during and immediately after a breathing challenge test. / Ph. D.

Pressure-overload-induced cardiac hypertrophy represents one cause of the development of heart failure. The aim of this study is to characterize the influence of the TIR-domain-containing adapter-inducing interferon- (TRIF) during afterload-induced myocardial remodeling. After transaortic constriction (TAC), cardiac pressure overload leads to an early increase in MyD88- (Myeloid differentiation primary response gene 88) and TRIF-dependent cytokines. The maximum cytokine expression appeared within the first week and decreased to its control level within five weeks. While cardiomyocyte hypertrophy was comparable, the myocardial accumulation of the inflammatory cells was lower in TRIFmice. At d7, TRIF deficiency reduced transcription factors and TRIF-dependent cytokines. Through the modulation of the TGF-signaling pathway and anti-fibrotic microRNAs, TRIF was involved in the development of interstitial fibrosis. The absence of TRIF was associated with a decreased expression of proapoptotic proteins. In echocardiography and working heart analyses, TRIF deficiency slowed left-ventricular wall thickening, myocardial hypertrophy, and reduces the ejection fraction. In summary, TRIF is an important adapter protein for the release of inflammatory cytokines and the accumulation of inflammatory cells in the early stage of maladaptive cardiac remodeling. TRIF is involved in the development of cardiac fibrosis by modulating inflammatory and fibrotic signal transduction pathways.

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