La schizophrénie est une pathologie fréquente et grave qui touche environ 1% de la population adulte jeune et constitue un problème majeur de santé public. Son mode évolutif reste marqué par la chronicité et la fréquence des rechutes. Depuis les années 1950 l'apport des neuroleptiques, puis celui des neuroleptiques atypiques présentant une meilleure tolérance neurologique, a considérablement modifié la prise en charge des patients souffrant de schizophrénie. Toutefois, les effets latéraux des neuroleptiques ont toujours constitués une des principales limites de cet apport thérapeutique la seconde étant l'importance des non réponses au traitement voire des résistances. Le pourcentage d'échec au traitement en phase aigue reste encore très élevé sans que l'on soit capable de prédire le risque de non réponse en fonction du traitement choisi. En pratique clinique, le choix thérapeutique se fait souvent de façon empirique. L'utilisation de critères diagnostics fiables et harmonisés (DSMIV) ainsi que l'approche de la réponse au traitement à l'aide d'outils de mesures dimensionnels (PANSS, BPRS, CGI) ont permis de réaliser une progression majeure dans l'abord de la recherche clinique dans la schizophrénie. En particulier les critères associés au pronostic évolutif ont pu être mieux appréhendés. Des facteurs prédictifs cliniques et précliniques d'une mauvaise réponse au traitement chez les patients principalement traités par des neuroleptiques conventionnels ont été décrits : l'âge de début de la maladie, la durée d'évolution sans traitement et la gravité de l'atteinte pour des critères cliniques. La pharmacogénétique étudie les mécanismes d'origine génétique impliqués dans la réponse aux médicaments et permet de mettre en évidence des critères prédictifs individuels en termes d'efficacité des traitements. Les données pharmacogénétiques concernant la réponse aux neuroleptiques sont présentées au cours de ce travail à travers une revue de la littérature. Les travaux effectués dans ce domaine concernent en particulier les hypothèses pharmacodynamiques et les gènes impliqués dans la synthèse des récepteurs aux monoamines. Les carences méthodologiques des 1ères études réalisées; en particulier en termes d'homogénéité ethnique des populations étudiées et d'évaluation du phénotype, expliquent que peu de résultat soient répliqués à ce jour. Dans une cohorte de patients schizophrènes caucasiens traités par olanzapine ou rispéridone et évaluée prospectivement pour l'efficacité et la tolérance du traitement, nous avons recherché des critères cliniques et socio-démographiques permettant de prédire la réponse au traitement. L'âge précoce de début des troubles et la durée de la maladie sont des prédicteurs individuels de la mauvaise réponse au traitement. Nous avons également étudié l'implication de variants génétiques du transporteur de la noradrénaline, inhibé par l'olanzapine et la rispéridone, dans l'efficacité des traitements antipsychotiques. Nous avons observé l'implication de 2 polymorphismes de ce transporteur dans la décroissance des symptômes positifs sous traitement. Ces travaux ont permis de confirmer la difficulté de prédire la réponse au traitement dans la schizophrénie sans développer des marqueurs biologiques fiables. L'apport de la pharmacogénétique semble une voie essentielle dans cette perspective.

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires. C’est une maladie complexe et hétérogène, présentant un large spectre de manifestations cliniques dans lequel l’âge de début joue un rôle important. L’asthme résulte de nombreux facteurs génétiques et environnementaux et des interactions entre ces facteurs.Afin d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et aux maladies allergiques, nous avons réalisé des études d’association pan-génomiques et de clonage positionnel en prenant en compte des mécanismes complexes : 1) empreinte parentale, 2) hétérogénéité de la maladie et 3) interactions gène-environnement.Nous avons tout d’abord réalisé une étude de clonage positionnel pour le phénotype asthme-plus-rhinite dans des familles d’origine européenne de quatre études indépendantes (770 familles recensées par un asthmatique et incluant 3200 sujets) en prenant en compte l'effet de l'origine parentale. L’intégration de données génétiques et épigénétiques, nous a permis d’identifier un mécanisme de médiation de l’effet d’un variant génétique transmis par le père sur le phénotype combiné asthme-plus-rhinite, par une méthylation différentielle d’un site CpG localisé dans le gène MTNR1A.Nous avons ensuite pris en compte la variabilité de l’âge de début de l'asthme dans la modélisation de la maladie par des méthodes d’analyse de survie et avons réalisé une méta-analyse d’études d'association pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme dans neuf populations d’origine européenne (5462 asthmatiques et 8424 non asthmatiques). Nous avons ainsi identifié un nouveau locus de susceptibilité à l’asthme localisé dans la région 16q12. Nous avons également mis en évidence que les variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 étaient associés à un asthme précoce alors que les variants en 16q12 étaient associés à un asthme plus tardif. Enfin, nous avons réalisé une méta-analyse de cinq études d’interaction pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme avec l’exposition au tabagisme passif dans l’enfance (3643 exposés et 5275 non-exposés). Nous avons montré que l’effet des variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 sur le délai de survenue de l’asthme était augmenté par l’exposition au tabagisme parental dans l’enfance.La prise en compte de mécanismes complexes dans les études génétiques, nous a permis d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques à l'origine de l’asthme et de son expression variable au cours de la vie. / Asthma is a chronic airway inflammatory disease. It is a complex and heterogeneous disease with a wide spectrum of clinical manifestations in which the age of onset plays an important role. Asthma results from many genetic and environmental factors and from interactions between these factors.To identify new susceptibility genes to asthma and allergic diseases, we performed genome-wide association studies and positional cloning studies, while taking into account complex mechanisms: 1) parental imprinting, 2) heterogeneity of the disease and 3) gene-by-environment interactions.We first conducted a positional cloning study for asthma-plus-rhinitis in European families of four independent studies (770 families ascertained through an asthmatic and including 3200 subjects) while taking into account parent-of-origin effects. The integration of genetic and epigenetic data enabled us to identify that the effect of a paternally inherited genetic variant on the combined phenotype asthma-plus-rhinitis was mediated by a differentially methylated CpG site within MTNR1A gene. We then took into account the variability of age-of-asthma onset in the disease modeling using survival analysis methods and conducted a meta-analysis of genome-wide association studies of time-to-asthma onset in nine European populations (5,462 asthmatics and 8,424 non-asthmatics). We identified a new asthma susceptibility locus in 16q12. We also showed that genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions were associated with early-onset asthma while 16q12 variants were associated with later-onset asthma. Finally, we performed a meta-analysis of five genome-wide interaction studies of time-to-asthma onset with early-life tobacco smoke exposure (3,643 exposed and 5,275 unexposed). We showed that the effect of genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions on time-to-asthma onset was increased by early-life tobacco smoke exposure.Studying complex mechanisms in genetic studies led to identify new asthma susceptibility genes and to better understand the pathophysiological mechanisms underlying asthma and its variable expression throughout life.

Les fonctions cognitives reposent sur la communication dynamique de régions cérébrales interconnectées. Dans la maladie d’Alzheimer (MA), les travaux antérieurs suggèrent que le processus neuropathologique cible de façon précoce un ou plusieurs systèmes anatomo-fonctionnels spécifiques. La dysfonction du réseau par défaut a été objectivée de façon consistante. Cependant, ses relations avec les symptômes cliniques et avec l’atteinte des régions du lobe temporal interne qui lui sont fonctionnellement connectées restent à clarifier. L’IRM fonctionnelle de repos est une technique pertinente pour caractériser in vivo chez l’Homme la connectivité cérébrale.Par une approche des systèmes neuraux, ce travail de thèse a pour objectif de caractériser la réorganisation fonctionnelle neuronale dans la MA, ses corrélats cliniques, ainsi que l’influence de l’âge de début des symptômes. Par le recueil et l’analyse des données neuropsychologiques, en IRMf de repos et en IRM structurale, acquises chez des sujets avec des troubles de la mémoire et avec une forme mnésique légère de MA, notre travail apporte des éclairages : i) sur l’implication du réseau temporal antérieur dans la mémoire déclarative décontextualisée et ses modifications dans le cours de la MA ; ii) sur les similitudes et spécificités des systèmes anatomo-fonctionnels ciblés dans les deux formes cliniques distinctes - à début précoce et tardif - de la MA ; iii) sur la réorganisation de l’organisation topologique cérébrale dans son ensemble de ces deux formes de la maladie. / Cognitive functions rely on the dynamic interplay of connected brain regions. Previous studies suggest that in Alzheimer disease (AD), early pathological changes target one or several specific anatomo-functional networks. Dysfunction of the default mode network is a consistent finding. However, its relationship with clinical symptoms and interconnected medial temporal regions remains to be clarified. Resting state functional MRI (fMRI) is an emerging method aimed at characterizing in vivo brain connectivity in the Human.Using a neural system approach, the aim of this thesis was to characterize neuronal functional reorganization in AD, its clinical correlates, and to determine the influence of age at onset. Neuropsychological data, structural and fMRI were obtained in subjects with early memory impairment and mild “amnestic” AD. This work provides new insights into : i) the functional role of the anterior temporal network in context-free declarative memory and its changes throughout the course of AD; ii) the common and specific features in targeted anatomo-functional networks between early and late onset AD ; iii) the reorganization of whole brain topological properties in the two forms of the disease.