Le cancer de la prostate est l’un des cancers les plus fréquents chez les hommes. Le rôle de l’obésité dans son étiologie revêt un intérêt grandissant. Les associations observées sont souvent contradictoires selon le type d’obésité (générale ou abdominale), la durée ou le moment de l’exposition et l’agressivité du cancer. L’obésité abdominale figure parmi les pistes de recherche particulièrement prometteuses. L’objectif général de cette thèse était d’examiner la relation entre l’obésité et le cancer de la prostate, tant au niveau individuel que familial. Nous avons utilisé les données de PROtEuS, une étude cas-témoins populationnelle conduite en 2005-2012 à Montréal. Cette étude comprend un large éventail d’informations anthropométriques et liées aux habitudes de vie, recueillies chez 1931 cas et 1994 témoins de la population générale, ainsi que des informations anthropométriques relatives aux membres de leurs familles respectives. Les deux premiers objectifs spécifiques de la thèse visaient à explorer la corrélation entre différents indicateurs d’obésité et à développer une approche alternative à la mesure directe pour décrire l’obésité abdominale au moyen de modèles prédictifs. Les résultats suggèrent que les silhouettes de Stunkard et Sorensen sont étroitement liées à l’indice de masse corporelle (IMC) et au poids rapporté, tant au moment de l’entrevue que dans le passé. Nous avons montré qu’il était possible de prédire l’obésité abdominale relativement bien (R2=0.64), plus particulièrement la circonférence de la taille, à partir de l’IMC, la silhouette et la taille de pantalon. Les objectifs spécifiques 3 et 4 visaient à examiner l’association entre différents indicateurs d’obésité individuelle à plusieurs âges, ainsi que les trajectoires adultes d'obésité générale et abdominale, et le risque de cancer de la prostate. Nos résultats suggèrent un risque réduit de cancer de la prostate chez les personnes en surpoids ou obèses (rapport de cotes (RC) 0,71; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) 0,59 - 0,85). À l’opposé, l’obésité abdominale récente, basée sur plusieurs indicateurs, était associée à un risque accru de cancer de haut grade (RC 1,33; IC 95% 1,03 - 1,71 pour une circonférence de la taille ≥ 102 cm). Les objectifs spécifiques 5 et 6 visaient à évaluer le risque de récurrence familiale d’obésité en fonction du nombre de membres de la famille atteints d’un cancer de la prostate et d’évaluer la co-agrégation familiale de l’obésité et du cancer de la prostate, indépendamment des agrégations familiales de l’obésité et du cancer de la prostate elles-mêmes. Le risque de récurrence familiale d’obésité était plus élevé lorsque deux cas ou plus de cancer de la prostate étaient observés dans la famille qu’en l’absence de cancer et ce, peu importe le nombre de cas d’obésité dans la famille. Pour les familles avec 3 parents présentant une obésité, le risque de récurrence d’obésité était de 0,35 (IC 95% 0,32 – 0,37) pour ceux n’ayant aucun cas de cancer dans la famille et de 0,38 (IC 95% 0,33 – 0,43) pour ceux avec au moins 2 cas de cancer dans la famille. La différence entre les risques de récurrence était encore plus marquée lorsque les familles issues du témoin index étaient comparées à celles dont le cas index avaient une tumeur de grade élevé au diagnostic. Pour les familles avec 3 parents présentant une obésité, le risque de récurrence d’obésité était de 0,35 (IC 95% 0,32 – 0,37) pour ceux dont le participant index était un témoin et de 0,41 (IC 95% 0,36 – 0,45) pour ceux dont le cas index avait une tumeur de grade élevé au moment du diagnostic. Nous n’avons pas observé de co-agrégation familiale entre obésité et cancer de la prostate dans son ensemble. Toutefois, cette co-agrégation était présente pour les cancers apparaissant avant l’âge de 55 ans (RC 1,35; IC 95% 1,11 - 1,65). Les résultats de cette thèse renforcent l’hypothèse d’un rôle important de l’obésité dans le développement du cancer de la prostate. Observation fort novatrice, l’obésité semble plus fréquente dans les familles avec plusieurs diagnostics précoces ou tumeurs agressives. La confirmation du rôle de l’obésité, facteur modifiable, dans l’étiologie de ce cancer très répandu aurait des retombées substantielles sur la santé publique. / Prostate cancer is among the most frequently diagnosed solid tumor among men. The role of obesity in its etiology is of mounting interest. The associations observed have been sometimes contradictory, varying according to the type of obesity (general or abdominal), the duration or the moment of exposure, and cancer aggressiveness. Abdominal obesity represents a promising research avenue. The general objective of this thesis was to examine the relationship between obesity and prostate cancer, both at the individual and familial levels. The main data source used was PROtEuS, a population-based case-control study conducted in 2005-2012 in Montreal. It collected a wide range of anthropometric and lifestyle information from 1,931 cases and 1,994 population controls, as well as information on obesity among their respective family members. The first two specific objectives of the thesis aimed to explore the correlation between different obesity indicators, and to develop an alternative approach to direct measurement to describe abdominal obesity using predictive models. Results suggested that Stunkard and Sorensen's silhouettes were closely related to body mass index (BMI) and reported weight, both at the time of the interview and in the past. The comparison of different predictive models showed that it was possible to estimate abdominal obesity relatively well (R2=0.64), more particularly waist circumference, from BMI, silhouette, and trousers size. Specific objectives 3 and 4 of the thesis aimed at examining the association between different indicators of individual obesity at different ages and adult obesity trajectories, and the risk of prostate cancer. Our results suggest a reduced risk of prostate cancer among overweight and obese people (odds ratio (OR) 0.71, 95% confidence interval (CI) 0.59 - 0.85). In contrast, recent abdominal obesity, estimated from various indices, was associated with an increased risk of high-grade prostate cancer (OR 1.33, 95% CI 1.03 – 1.71 for waist circumference ≥ 102 cm). Specific objectives 5 and 6 aimed to assess the familial recurrence risk of obesity according to the number of family members with prostate cancer and to assess the familial coaggregation of obesity and prostate cancer, independently of familial aggregations of obesity and prostate cancer themselves. The familial recurrence risk of obesity was higher when two or more cases of prostate cancer were observed in the family, than in the absence of cancer, regardless of the number of persons with obesity in the family. For families with 3 parents with obesity, the obesity recurrence risk was 0.35 (95% CI 0.32 – 0.37) for those with no cases of cancer in the family and 0.38 (95% CI 0.33 – 0.43) for those with at least 2 cases of cancer in the family. The difference in recurrence risks was even more marked when families whose index participant was a control were compared to those whose index case had a high-grade tumor at diagnosis. For families with 3 parents with obesity, the recurrence risk of obesity was 0.35 (95% CI 0.32 – 0.37) for those whose index participant was a control and 0.41 (95% CI 0.36 – 0.45) for those whose index case had a high-grade tumor at diagnosis. We did not observe familial co-aggregation between obesity and prostate cancer. However, this co-aggregation was present for cancers appearing before the age of 55 (OR 1.35; 95% CI 1.11 - 1.65). Results of this thesis reinforce the hypothesis of an important role of obesity in the development of prostate cancer. A particularly novel observation, obesity seems to be more frequent in families with several early-onset or aggressive tumours. Confirmation of a role of obesity, a modifiable risk factor, in the etiology of this very common cancer, would have substantial implications for public health.

Ce travail avait deux objectifs: 1) définir des groupes de patients (pts) susceptibles de bénéficier d’un conseil génétique par l’identification de facteurs prédictifs de l’existence d’une mutation du gène CDKN2A, un des gènes majeurs de prédisposition au mélanome, dans les familles ne comportant que deux cas (Fam_2 cas). 2) la caractérisation épidémiologique et clinique d’entités particulières du mélanome dans l’objectif secondaire de contribuer à l’identification de gènes de prédisposition à ces entités. Les 2 entités étudiées étaient le mélanome cutané (MC) associé au cancer du rein (CR) et les mélanomes muqueux de la sphère ano-génitale (MMAG).Les populations d’étude sont une collection de 293 pts atteints de MC recrutés de façon consécutive sans connaissance à priori de l'histoire familiale et la collection française MELARISK qui comprend ≥ 3000 sujets prélevés appartenant à des familles à cas multiples de mélanomes ou ayant un MC survenant dans un contexte particulier (association à un autre cancer, topographie rare, survenue avant l’âge de 20 ans, MC multiples sporadiques). Nous avons étudié l'effet de 3 facteurs prédictifs potentiels sur la présence d’une mutation de CDKN2A dans une famille en fonction du nombre de pts atteints dans une famille (2 pts versus ≥3 pts). L’étude a été menée dans 483 familles françaises comprenant 387 Fam_2 cas, et 96 familles avec ≥3 pts atteints de mélanome (Fam_3+ cas). Les facteurs étudiés dans la famille un à un puis conjointement étaient : l’âge médian <50 ans au diagnostic de MC, la survenue de ≥1 cas de MC primitifs multiples (MPM) et la survenue de ≥1 cas de cancer du pancréas (CPCP). La fréquence des mutations était plus élevée dans les Fam_3+ cas (32%) que dans les Fam_2 cas (13%). Alors qu’un âge jeune au diagnostic et la survenue de ≥ 1 MPM étaient associés à la présence de mutations de CDKN2A dans les Fam_2 cas, un âge jeune au diagnostic ainsi que la présence de ≥1 cas de CP était associé significativement aux mutations de CDKN2A dans les Fam_3+ cas. L’étude a montré que les caractéristiques cliniques associées aux mutations de CDKN2A varient, en France, pays de faible incidence de mélanome, en fonction du degré d’agrégation familiale. L’identification de facteurs prédictifs de mutations de CDKN2A dans les Fam_2 cas a contribué à définir des sous-groupes de familles (âge jeune au diagnostic, survenue de MPM) dans lesquels la fréquence des mutations de CDKN2A est supérieure à 20% et auxquels il est légitime de proposer un test génétique. L’analyse des deux séries de pts MM+CR et MMAG a permis d’identifier, en les comparant à la série de MC recrutés de manière consécutive, leurs caractéristiques cliniques et histologiques. Dans ces deux séries, nos résultats ont mis en évidence un contexte de prédisposition héréditaire en partie indépendant de CDKN2A. L’étude de l’association MC et CR chez un même patient a eu deux conséquences pratiques: pour les cliniciens ces résultats suggèrent l’intérêt d’un examen dermatologique en cas de CR et l’intérêt de l’échographie abdominale dans le bilan initial d’un MC pour le dépistage du CR; pour la recherche en génétique, cette série a contribué à l’identification d’une mutation germinale dans le gène MITF qui augmente le risque de développer un MC, un CR ou l’association des deux cancers et qui a des propriétés biologiques intéressantes. L’étude des MMAG a montré que ces mélanomes pouvaient être associés à des MC chez un même malade et/ou survenir dans un contexte familial de mélanome. Le corollaire clinique de ces résultats est que l’examen dermatologique de dépistage ou de surveillance doit être à la fois cutané et muqueux dans un contexte familial de mélanome et qu’en cas de MMAG un examen dermatologique des apparentés doit être proposé comme c’est la règle dans les MC. L’absence de mutation de CDKN2A dans ces localisations muqueuses incite à entreprendre des études génétiques pour identifier les gènes impliqués. / This thesis had two main objectives: 1) To define groups of patients which may benefit from genetic counseling by identifying predictors of mutations of the CDKN2A gene, a major gene predisposing to cutaneous melanoma (CM) in families with only two cases. 2) Epidemiological and clinical characterization of specific entities of melanoma with the secondary objective of contributing to the identification of susceptibility genes for these entities. Coexistence of CM with renal cell carcinoma and mucosal anogenital melanomas were studied.The study populations are a collection of 293 melanoma patients that were ascertained systematically and the French collection MELARISK which is a collection including over 3000 subjects drawn from families with multiple cases of melanoma or melanoma occurring in a particular context (association with another cancer, rare locations, occurrence before the age of 20, multiple sporadic melanomas).We investigated association of three clinical features with the presence of a CDKN2A mutation in a family by extent of CM family clustering (2 versus ≥3 CM patients among first-degree relatives in a family).The study was conducted in 483 French families including 387 families with two melanoma patients, and 96 families with three or more patients with melanoma. The factors examined individually and in a joint analysis in a family were: median age at diagnosis <50 years, ≥1 patient in a family with multiple primary melanomas (MPM) or with pancreatic cancer. The frequency of CDKN2A mutations was higher in F3+ families (32%) than in F2 families (13%). While early age at melanoma diagnosis and occurrence of MPM in ≥1 patient were significantly associated with the risk of a CDKN2A mutation in F2 families, early age at melanoma diagnosis and occurrence of pancreatic cancer in a family were significantly associated with CDKN2A mutations in F3+ families. Thus this study showed that clinical features associated with CDKN2A mutations vary, in France, a country of low incidence of melanoma, according to the degree of familial clustering. Identifying predictors of CDKN2A mutations in families with two melanoma cases has helped to define subgroups of families (early age at CM diagnosis, and/or ≥1 MPM patient) in which the frequency of CDKN2A mutations is above 20% such that these subgroups of F2 families should be offered genetic testing.The analysis of two series of patients, either patients with melanoma coexisting with renal cell carcinoma or patients with anogenital mucosal melanoma identified their clinical and histological features by comparing them to a series of melanomas that were ascertained systematically. In both series, our results suggested a genetic predisposition at least partly independent of CDKN2A. The study of the c renal cell carcinoma; coexistence of CM and renal cancer in the same patient had two practical consequences for clinicians: it suggests the interest of a dermatologic screening visit in patients with renal cell carcinoma and that abdominal ultrasonography or computed tomography scanning performed at the initial workup and during the follow-up of patients with CM may be of value for the early detection of renal cancer. Regarding genetic research, this series has contributed to the identification of a germline mutation in the MITF gene that increases the risk of developing melanoma, renal cancer or both cancers and has interesting biological properties. The study of anogenital melanoma has shown that these melanomas could be associated with cutaneous melanoma in the same patient and it has also shown a high frequency of family history of melanoma associating mucosal and CM suggesting a shared genetic predisposition. Consequently dermatological screening or monitoring must include examination of both skin and mucosa in families with multiple cases of CM; and in case of a mucosal melanoma, a dermatological examination should be offered to relatives. The genetic mechanism has to be identified

Les maladies humaines les plus fréquentes sont complexes avec plusieurs facteurs génétiques et environnementaux qui interagissent. Ce travail propose deux nouvelles méthodes statistiques pour étudier les interactions gène-environnement. La première méthode utilise la récurrence familiale de la maladie pour identifier une interaction entre un facteur environnemental et la composante génétique impliquée dans la maladie. La seconde méthode permet de prendre en compte ces interactions dans les études d'associations pangénomiques lorsque l'information sur le facteur d'exposition n'est pas disponible chez les témoins. Cette situation est devenue fréquente avec l'utilisation de panels de témoins de référence. Ces deux méthodes apportent de nouveaux outils pour étudier simultanément les facteurs génétiques et environnementaux dans les maladies complexes. Elles ont été appliquées sur deux jeux de données concernant le diabète de type 2 et les réactions cutanées sévères aux médicaments.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l’Université de Montréal / Trois questions sont à la base de cet ouvrage. La première vise à vérifier si des différences existent entre les enfants uniques et ceux ayant des frères et/ou des sœurs pour certaines difficultés de comportement et dimensions de la relation mère-enfant et si le fait de vivre seul ou non, de même que la qualité de ta relation mère-enfant prédisent les difficultés de comportement des enfants. La deuxième question consiste à examiner si les difficultés de comportement et les dimensions de la relation mère-enfant des premiers-nés sont différents de celles des seconds-nés de mêmes familles. Le sexe des enfants et l'intervalle intergénésique est également considérée lors de ces comparaisons. La troisième question porte sur l'examen des compositions fraternelles de un, deux et trois enfants dans te but de déterminer quelles sont les plus et les moins à risque en termes de difficultés de comportement et d'implication maternelle. Chaque question fait l'objet d'un article. Les données de la première Enquête longitudinale nationale sur les enfants et les jeunes (ELNEJ) sont utilisées dans te cadre de cet ouvrage. L'ELNEJ est un projet longitudinal visant à recueillir des informations sur un échantillon représentatif des enfants canadiens pour améliorer leur condition de vie et leur bien-être. Notre étude se limite aux enfants dont la mère était le répondant durant ('enquête, ce qui correspond à 91.5% des ménages et dont tous les frères et sœurs étaient nés des mêmes parents vivant toujours ensemble.