The aim of this study is to investigate the functional and structural differences between normal subjects and asthmatics via image registration and computational fluid dynamics (CFD), together with pulmonary function test's (PFT) and one-image-based variables. We analyzed three populations of CT images: 50 normal, 42 non-severe asthmatic and 52 severe asthmatic subjects at total lung capacity (TLC) and functional residual capacity (FRC). A mass preserving image registration technique was employed to match CT images at TLC and FRC for assessments of regional volume change and anisotropic deformation. Instead of existing threshold-based air-trapping measure, a fraction-based air-trapping measure was proposed to account for inter-site and inter-subject variations of CT density. We also analyzed structural alterations of asthmatic airways, including bifurcation angle, hydraulic diameter, luminal area and wall area. CFD and particle tracking simulations are employed with physiologically-consistent boundary condition. As compared with normal subjects, severe asthmatics exhibit reduced air volume change (consistent with air-trapping) and more isotropic deformation in the basal lung regions, but increased air volume change associated with increased anisotropic deformation in the apical lung regions. In the multi-center study, the traditional air-trapping measure showed the significant site-variability due to the differences of scanners and coaching methods. The proposed fraction-based air-trapping measure is able to overcome the inter-site and inter-subject variations, allowing analysis of large data sets collected from multiple centers. We further demonstrate alterations of bifurcation angle, constriction, wall thickness and non-circularity at local branch level in severe asthmatics. The bifurcation angle, non-circularity and especially reduced hydraulic diameter significantly affect the increase of particle deposition in severe asthmatics. In summary, the two-image registration-based deformation provides a tool for distinguishing differences in lung mechanics among populations. The new fraction-based air-trapping measure significantly improves the association of air-trapping with the presence and severity of asthma and the correlation with forced expiratory volume in 1 second over forced vital capacity (FEV1/FVC) than existing approaches. The altered functions and structures such as air-volume change, branching angles, non-circular shapes, wall thickness and hydraulic diameters that found in asthmatics are strongly associated with the flow structures and particle depositions.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18884号 / 医博第3995号 / 新制||医||1009(附属図書館) / 31835 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 三森 経世, 教授 横出 正之, 教授 伊達 洋至 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Cette thèse est consacrée à l'application et au développement de méthodes biostatistiques originales pour des applications médicales et cliniques concernant plus particulièrement les pathologies respiratoires. Il s'agit ainsi d'un travail de recherche transversale, visant à la modélisation de données hétérogènes, colinéaires et de grande dimension pour des applications cliniques. Un état de l'art traitant du diagnostic de l'asthme et de hyperactivité bronchique a tout d'abord été dressé, avant de proposer une première application statistique, prenant la forme de modèles de régressions multiples. Ce type de modèle étant particulièrement sensible à la dimension et la colinéarité des données, les chapitres suivants proposent plusieurs améliorations, après avoir explicité en détail l'enjeu et les méthodes actuelles d'analyse de données de grande dimension. Un premier modèle de classification hiérarchique non supervisé a été mis au point et appliqué au cas de la quantification du piégeage aérique. Un algorithme de régression Partial Least Square a également été mis en œuvre, prédisant une ou plusieurs variables Y à partir d'un set de variables X hétérogènes et colinéaires, ce qui a permis de mettre en évidence l'impact de l'âge sur les petites voies aériennes, tout en considérant de nombreux autres paramètres. Enfin, un algorithme d'analyse fractale a été créé, en vue de quantifier en une seule valeur la complexité spatiale et géométrique d'images de scanners thoraciques, cela constituant un innovant outil d'aide au diagnostic radiologique. / This thesis outlines new statistic methods devoted to clinical and medical applications, dealing more precisely with respiratory diseases. Our goal was to model and analyze high-dimensional clinical data, often heterogeneous, and collinear. A clinical state of the art of asthma diagnosis and bronchial hyperreactivity was first stated, before proposing a first statistical application, which took the shape of multiple regression models. This type of models is particularly tricky when treating high-dimensional collinear data, which is why the other chapters are an enhancement of this first model. Firstly, a non-supervised hierarchical classification was carried out and applied to air trapping quantification. A Partial Least Square regression model was also executed, allowing prediction of one or more variables from a set of X variables, which allowed us to highlight the impact of age on small airway impairment. Finally, a fractal analysis was performed, in order to quantify the geometrical and spatial complexity of a CT scan image into a single value. This kind a prospective methodology, where the statistics are directly involved in the clinical work, represents a brand new tool which can help medical diagnosis.

Cette thèse a pour but de présenter une solution permettant d’identifier et de comparer différents profils de piégeage aérique chez des patients asthmatiques. L’asthme se décrit comme l’atteinte des voies aériennes en réponse à une irritation. Les réactions mécaniques associées à cette stimulation affectent le flux expiratoire en réduisant la lumière des bronches, et engendrent une exacerbation. La réduction du flux d’air entraine, lors de l’expiration, l’apparition de régions d’air piégé non expiré, phénomène appelé trappage aérien. Les facteurs déclencheurs ou d’aggravation sont bien connus, mais les mécanismes sous-jacents à l’irritation sont complexes et méconnus, le poumon étant un organe complexe et interne. Le travail présenté ici a pour but premier de rechercher l’existence de profils de trappage différents, correspondant à des sensibilités spécifiques de l’arbre bronchique entre patients. Nous avons également cherché à associer une dimension clinique aux profils de trappage. Pour cela, le travail se base sur des données de scanners de patients recueillis au cours d’un test de réactivité bronchique, permettant de capturer l’évolution de l’obstruction des voies respiratoires. Le modèle statistique mis en place consiste à comparer le profil normalisé de trappage de chaque patient. Ce profil est issu d’un parenchyme pulmonaire segmenté, complété dans un espace aux propriétés mathématiques permettant une analyse. Dans cet espace, les profils de trappage sont caractérisés par la distribution de leurs proches voisins. Cela permet d’obtenir pour chaque image une représentation locale de la distribution du trappage. L’estimateur de cette distribution est normalisé par une distribution théorique sous condition d’uniformité, permettant une comparaison entre les patients. Pour finir, une classification en B-splines des profils de distribution normalisée et faite par la méthode non supervisée de Ward, permettant d’obtenir des profils similaires de trappage. Ces profils sont ensuite comparés aux observations cliniques. / This thesis presents a solution for comparing and identifying air trapping profiles among asthmatic patients. Asthma is defined as a narrowing of the airways following irritation. The mechanical reactions associated with irritation affect the expiratory flow by reducing the bronchial lumen, and thus causing exacerbation. This air flow reduction leads to the non-evacuation of air from certain regions of the lung upon expiration, a phenomenon named air trapping. Though triggers are well known, the mechanisms underlying the irritation are complex and poorly understood, the lung being a complex internal organ. This work is primarily intended to detect and describe different trapping profiles which correspond to specific sensitivities of the bronchial tree between patients. We also sought to associate a clinical data with trapping profiles. This work is based on data from patient scans collected during a bronchial reactivity test designed to capture the evolution of airway obstruction. The statistical models consists of comparing trapping profiles in a standardized way. Such profiles are derived by isolating pulmonary parenchyma on CT images, then generating a data space with mathematical properties enabling analysis. In this space, trapping profiles are characterized by the distribution of their nearest neighbors. This makes it possible to obtain for each image a local representation of the trapping distribution. The estimator of this distribution is standardized by a theoretical uniform distribution, which further renders between-patient comparisons possible. Finally, a B-spline classification of standardized distribution profiles using Ward's unsupervised method was performed. These grouped profiles were then compared to clinical observations.

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