Les amidures de lithium dérivé de 3-aminopyrrolidines chirales (3APLi) forment des<br />agrégats mixtes avec les alkyllithiens (3APLi : AlkLi) parfaitement caractérisés en<br />solution. L'étude de ces agrégats, d'une part par Résonance Magnétique Nucléaire<br />multinoyaux (RMN 1H/6Li/13C/15N), d'autre part par modélisation moléculaire, a permis,<br />au cours de cette thèse, de :<br />- confirmer le pliage (type azanorbornyle) de l'amidure grâce au double<br />marquage à l'azote 15N de l'azote intracyclique et du lithium 6Li ;<br />- observer et quantifier l'affinité relative des 3-APLi's pour les halogénures de<br />lithium LiX (X = Br, Cl). Les résultats suggèrent que la formation des<br />agrégats mixtes 3-APLi : LiX est favorisée, aux dépends des complexes 3-<br />APLi : AlkLi. ;<br />- évaluer le degré et la capacité d'agrégation des 3-APLi's en présence d'un<br />mélange d'alkylithiens (MeLi + nBuLi).<br />Les analyses et observations effectuées sont pour l'essentiel en accord avec les résultats<br />expérimentaux de synthèse asymétrique et permettent de justifier des variations d'excès<br />énantiomériques observées.

Ce mémoire concerne la métallation dirigée des acides 2-, 3- et 4-biphényl carboxyliques par les bases fortes. Le squelette carboné des acides biphénylcarboxyliques se retrouve dans de nombreuses molécules biologiquement actives. Par exemple, le losartan (Merck), un des antidépresseurs les plus connus, est un dérivé 2-biphényltétrazole. La xenalepine est une molécule hypolipidémique (traitement de l'arthérosclérose). Les intermédiaires de synthèse et produits finis de l'industrie pharmaceutique et agrochimique possèdent généralement un ou plusieurs cycles aromatiques ou hétéroaromatiques substitués. Les réactions de métallation aromatique en position ortho ou à distance aromatique permettent un accès rapide et régiosélectif à ces composés et c'est la voie que nous developpons au laboratoire. La première étude concernant le mécanisme détaillé des métallations à distance de groupements directeurs de métallation est présentée. L'acide 2-biphénylcarboxylique est métalable à distance en position C2' grâce au système basique n-BuLi/t-BuOK (ratio 1:1) dans le THF ou le benzène. Des expériences de deutériolyse permettent de mettre en évidence les intermédiaires présents sur le chemin réactionnel. La métalation n'est pas régiosélective et la base attaque à la fois les positions ortho (C3) et à distance (C2'). L'anion résultant de la métallation à distance est piégé au fur et à mesure de sa formation, conduisant de façon irréversible à un gem-dialcoolate dimétallique. Le groupement CO2M (M = Li ou K) de l'espèce métallée à distance joue ultérieurement le rôle d'électrophile interne et est piègé irréversiblement et intramoléculairement par l'anion. La position C3 est métallée de façon réversible et le déplacement des équilibres vers la formation du produit C2'-métallé s'effectue selon le principe de Le Châtelier. D'autre part, le groupe geminal dimétallo dialcoolate de l'espèce cyclisée dirige ultérieurement les métallations en position ortho (C1) conduisant à une espèce stable 1-metallo-9H-fluorene-9,9-dimétallo dialcoolate qui peut être piégée par les électrophiles. On obtient après hydrolyse des 9H-fluorén-9-ones diversement substituées en position C1. Le squelette carboné des fluorén-9-ones se retrouve dans de nombreux alcaloïdes agents physiologiquement actifs, polymères, cristaux liquides. Certaines fluorén-9-ones polysubstituées ont une action bénéfique sur le système nerveux central et périphérique. De plus, les fluorén-9-ones sont utilisées comme photoinitiateurs de réactions photochimiques variées. Elles sont par ailleurs des intermédiaires de synthèses de molécules plus complexes. Le groupement gem-dialcoolate dimétallique constitue à notre connaissance le premier groupe ortho-directeur bichargé jamais décrit dans la littérature. Les birarylamide, phénothiazine et aminobiphényle réagissent de façon similaire. Des conditions permettant la métallation en ortho de la fonction acide carboxylique des acides 2-, 3- et 4-biphénylcarboxyliques et des acides 1- et 2-naphtoïque sont ensuite décrites. Cette étude illustre parfaitement le concept de sélectivité optionnelle de site développé par Schlosser : en modifiant les conditions de réaction (base, sens d'addition des réactifs, température, température...), il est possible de modifier le site de déprotonation des acides biphényl carboxyliques. Mots clé : Métallation à distance, orthométallation, sélectivité optionnelle de site Acide benzoïque, fluorén-9-one, acide biphénylcarboxylique Alkyllithiens, amidures de lithium, superbase LiCKOR, effet CIPE, lithium