Com o aumento da expectativa média de vida, a Doença de Alzheimer (DA) tem atraído grande atenção, por ser uma doença neurodegenerativa grave, progressiva, incapacitante e, até o momento, sem cura. A multifatorialidade observada na patogênese da DA dificulta a elaboração de novas abordagens farmacológicas que atuem sobre alvos específicos, visto que há grande diversidade de fatores influenciando a instalação e a progressão da doença. Assim, o presente trabalho descreve a síntese de derivados híbridos feruloil-donepezil com potencial para agir em diversos alvos envolvidos na DA e atuar como inibidor da acetilcolinesterase (AChE), antioxidante, anti-inflamatório e neuroprotetor. Os híbridos foram avaliados no ensaio de inibição de AChE pelo método de Ellman e os 3 compostos mais ativos da série, PQM-130 (27a), PQM-127 (27b) e PQM-132 (27c), foram selecionados para avaliação nos ensaios antioxidante direto e indireto, quelação de metais, anti-inflamatório e de neuroproteção. Com bases nos dados dos ensaios in vitro e in vivo, o composto PQM-130 (27a) foi identificado como um promissor candidato a fármaco multialvo para o tratamento da DA pois apresentou CI50 de 0,46 uM no ensaio de inibição da AChE. Dados in sílico demostraram que PQM-130 (27a) apresenta conformação similar a observada no complexo AChE-donepezil, conservando várias interações chave. Estudos cinéticos revelaram que PQM-130 (27a) é um inibidor não competitivo, interagindo com a região PAS da enzima com Ki de 1,04 μM. Além de ser um potente inibidor de AChE, o composto PQM-130 (27a) também age como antioxidante indireto em células neuronais através da ativação de mecanismos de proteção endógenos como o sistema Nrf2 e a ativação de genes que codificam a transcrição de citoprotetores. PQM-130 (27a) também foi capaz de neutralizar a formação de EROs induzida pela reação de Fenton com Cu2+ ou Fe2+ e H2O2 em células neuronais SH-SH5Y, sugerindo a capacidade deste composto em quelar esses biometais. Além disso, os resultados in vitro em células neuronais sugerem que PQM-130 (27a) apresenta efeito neuroprotetor contra efeitos tardios, como a morte neuronal induzida pelo oligômero Aβ 1-42. Os ensaios anti-inflamatório in vivo revelaram significativa atividade anti-inflamatória do composto PQM-130 (27a), sendo capaz de reduzir o processo inflamatório induzido em diferentes modelos animais, com fortes evidências de que seu mecanismo de ação envolva a inibição da expressão de COX e LOX. / With the increase in average life expectancy, Alzheimer’s disease (AD) has attracted great attention, once it is a severe, progressive, disabling and incurable neurodegenerative disease. Nowadays, the available treatment for AD are limited and unable to interrupt the course of the disease. The multifactorial pathogenesis of AD hampers the development of new pharmacological approaches that aim specific targets, since there is great diversity of factors influencing the initiation and progression of the disease. The present work describes the synthesis of feruloyl-donepezil hybrids with potential to act in the therapeutic targets involved in AD and acts as acetylcholinesterase (AChE), antioxidant, anti-inflammatory and neuroprotective. The hybrids were evaluated in the inhibition assay of AChE through Ellman's method, and the 3 most active compounds of the series, PQM-130 (27a), PQM-131 (27b) and PQM-132 (27c), were selected for evaluation in direct and indirect antioxidant assays, metal chelating, anti-inflammatory and neuroprotective agents. Based on data from in vitro and in vivo, the PQM-130 (27a) was identified as promising candidate for multitarget drug to treatment of DA, because had IC50 of 0.46 uM in the assay of AchE. In silico data showed that this compound keeps a quite similar conformation than that observed for the AChE-donepezil docked complex, retaining several key interactions. Kinetic studies revealed that PQM-130 (27a) is a non-competitive AChE inhibitor, interacting with the PAS region of the enzyme with a Ki of 1.04 μM. Besides being a potent AChE inhibitor, PQM-130 (27a) also displayed a high indirect antioxidant activity in neuronal SH-SY5Y cells by activation of endogenous neuroprotective mechanisms such as Nrf2 and transcription of cytoprotective gene. PQM-130 (27a) was also able to counteract the ROS formation elicited by Fenton reaction with either Cu2+ or Fe2+ and H2O2 in neuronal SH-SH5Y cells, suggesting the ability of the compound to chelate these biometals. Furthermore, in vitro results with neuronal cells suggested that PQM-130 (27a) has neuroprotective effects against the late neuronal death elicited by Aβ1-42 oligomers. Inflammatory in vivo assays revealed a significant anti-inflammatory activity for PQM-130 (27a), being capable to reduce the inflammatory process induced in different animal models, with evidences that its mechanism of action involve inhibition of COX and LOX expression.