Ces dernières années, les aminophosphonates, analogues des acides aminés, ont suscité un vif intérêt. En effet, ces composés présentent un large éventail d'activités biologiques. Récemment, une nouvelle approche pour la préparation des aminophosphonates a été développée, basée sur la réduction asymétrique des amino vinylphosphonates (AVPs). Bien que de nombreuses synthèses d’AVPs soient rapportées dans la littérature, leur application sur large échelle et la possibilité d’avoir une grande diversité de substituants restent un défi. C’est ce qui nous a conduits à préparer stéréosélectivement des alpha-AVPs. Nous avons développé une synthèse courte, efficace et stéréosélective pour accéder à ces composés. La première partie de ce travail a été le développement d'une synthèse efficace des alpha-amino allénylphosphonates (AAPs) afin d’étudier leur réduction en AVPs. Le second défi a été la réduction chimio- et stéréosélective des AAPs en AVPs. Nous avons établi des règles afin de prédire la stéréosélectivité de cette réduction qui dépend de la substitution sur l’allène, le groupement phosphonate et sur l'atome d'azote afin de préparer, au choix, l’AVP de configuration (Z) ou (E).Comme alternative à cette réduction chimique, nous avons entrepris une étude électrochimique sur nos substrats (Collaboration avec Pr. Pedro de Oliveira, Université Paris Sud). Nous avons montré que nous étions en mesure de réduire chimiosélectivement les AAPs en amino allylphosphonates. Afin d'élargir notre catalogue d’AVPs, nous avons étudié la réactivité des AVPs vis à vis des réactions de métathèse (Collaboration avec Dr. Joëlle Prunet, University of Glasgow). Nous avons développé une synthèse courte qui nous donne accès à de nouveaux AVPs cycliques. Enfin, dans le cadre de notre étude, nous nous sommes intéressés au traitement oxydant de nos AAPs protégés par un groupement para-méthoxybenzyle. Cela nous a permis de préparer trois types d’azaspirodiénones différents. Une étude approfondie du mécanisme a été entreprise. / In the past few years, aminophosphonates have attracted considerable attention due to their use as analogues of aminoacids. These compounds show a wide range of biological activities. Recently a new approach for the preparation of aminophosphonates, based on the asymmetric reduction of amino vinylphosphonates (AVPs), has been developed. Although several synthesis of AVPs are reported in the literature, their applicability to large scale and with a large diversity of substituents remains a challenge. This observation led us to stereoselectively prepare alpha-AVPs. We developed a short, efficient and stereoselective synthesis to access these AVPs. The first part of the work was the development of an efficient synthesis of alpha-amino allenylphosphonates (AAPs) to investigate their reduction as AVPs.The following challenge was the chemo- and stereoselective reduction of the AAPs into AVPs. We have established some rules to predict the stereoselectivity of this reduction, depending on the substitution on the allenyl moiety, on the phosphonate group and on the nitrogen atom in order to prepare either the (E)- or the (Z)-AVP.As an alternative to this chemical reduction, we started an electrochemical study on our substrates (Collaboration with Pr. Pedro de Oliveira, Université Paris Sud). We showed that we were able to chemoselectively reduce the AAPs into amino allylphosphonates. In order to enlarge our catalog of AVPs, we studied the reactivity of AVPs towards the metathesis reaction (Collaboration with Dr. Joëlle Prunet, University of Glasgow). We developed a short synthesis that gives us access to new cyclic AVPs. In the course of our studies on AAPs, we explored their reactivities towards oxidation. This led us to prepare three different types of azaspirodienones. A comprehensive study of the mechanism has been undertaken.

En raison de la vaste gamme d'activités biologiques qu'ils possèdent, les aminophosphonates cycliques ont attiré l’attention des chimistes et des biologistes. La synthèse d’hétérocycles substitués par un atome de phosphore a largement été rapportée dans la littérature. Dans ce contexte, le premier défi a été de proposer une nouvelle voie d'accès au motif 5-phosphono-isoxazoline. Une méthodologie a été développée, reposant sur la formation de N-oxydes d’isoxazolines par réaction de O-alkylation d’un ion nitronate sur un composé α-substitué vinylphosphonate, suivie d’une réduction pour former les composés attendus. La réaction de O-alkylation a notamment fait l’objet d’une étude approfondie pour donner de manière exclusive le N-oxyde d’isoxazoline. Bien que les ynamides aient été largement décrits dans la littérature, la synthèse et la réactivité des ynamido-phosphonates ont quant à elles très peu été étudiées. Le deuxième défi a consisté à trouver une nouvelle approche de formation des ynamido-phosphonates par couplage cupro-catalysé à partir d’un bromoalcynylphosphonate préalablement synthétisé. Ensuite, la réactivité de ces ynamido-phosphonates a été étudiée dans le but de former des isoxazoles substitués par un atome de phosphore et d’azote. Des réactions de cycloaddition [1,3]-dipolaire sur ces ynamides ont été entreprises. Enfin, l’oxydation de ces ynamides a permis d’accéder à de nouveaux motifs phosphonospirodiénones lactames. / Due to the wide range of biological activities that they show, cyclic aminophosphonates have attracted attention of the chemists and biologists. Hence, the synthesis of heterocycles substituted with a phosphorus atom has been reported in the literature. In this context, our first challenge was to propose a new route to access the 5-phosphono isoxazoline motif. A methodology was developed based on the formation of isoxazoline N-oxide through an O-alkylation reaction of a nitronate anion to α-substituted vinylphosphonate, followed by a reduction to form the expected product. The O-alkylation reaction was investigated to give exclusively the isoxazoline N-oxide. Although the chemistry of ynamides has been widely reported in the literature, the synthesis and reactivity of ynamido-phosphonates is less documented. Our second challenge consisted to find a new approach to synthesize ynamido-phosphonates using a copper catalyzed coupling reaction with a bromoalkynylphospnates previously formed. Next, the reactivity of these compounds was studied. In order to form isoxazoles substituted with a phosphorus and nitrogen atom, [1,3]-dipolar cycloaddition reactions have been studied with these ynamido-phosphonates. Finally, the oxidation of these ynamido-phosphonates was studied and it gave us access to new phosphonospirodienone lactams.

Le travail effectué au cours de cette thèse a porté sur trois thèmes différents. Le premier d'entre eux concerne la réactivité nucléophile des hydrazones, dont l'étude était déjà avancée au laboratoire : l'étude d'une nouvelle réactivité des a-cétohydrazones a ainsi élargi la connaissance des propriétés de ces composés. Dans un deuxième chapitre, nous aborderons plusieurs réactions radicalaires initiées par la formation de radicaux iminyles. Ces radicaux azotés peuvent être générés à partir de divers composés comme les hydrazones, les xanthates et les dithiocarbazones. Nous avons étudié le comportement des radicaux ainsi formés sur de nouveaux substrats, notamment des réactions de b-fragmentation. Enfin, le troisième volet de ces travaux s'intéresse à l'utilisation des isonitriles dans des réactions multicomposants. L'étude réalisée a abouti à la mise au point d'une méthode générale de synthèse d'amidophosphonates.

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