The high concentrations of amitriptyline found in blood at autopsy, indicating a large amount of ingested drug, is often contradictory to the prescription available. Using dogs as the animal model it was found that there was a large variance between the dose given and its plasma amitriptyline concentration during the acute phase of absorption. Factors that were found to be important were the amitriptyline to nortriptyline (as metabolite) ratio, the nature of the specimen, and the collection site. The calculation of the dose from an acute ingestion of amitriptyline resulting in death cannot be accurately determined from a single specimen collected at autopsy.

Thesis (Ph.D)--University of Alberta, 1997. / Submitted to the Faculty of Graduate Studies and Research in partial fulfilment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy, Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. Also available online.

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Class of 2007 Abstract / Objectives: To compare the cost-effectiveness of amitriptyline, divalproex, propranolol, and topiramate in the prophylactic treatment of migraine headaches based on published data. Methods: A MEDLINE search was done to identify all randomized, controlled clinical trials evaluating the efficacy of amitriptyline, divalproex, propranolol, and topiramate in the prophylactic treatment of migraine headaches. Results from these studies were then combined with drug cost and health care service costs related to treatment failure and adverse events to assess the relative cost-effectiveness of each medication. A decision tree model was created and Monte Carlo simulation was done to determine each products cost-effectiveness. Results: Amitriptyline was both most effective and least costly of the four treatment regimens studied. The mean costs for a 90 day treatment of each of the four respective medications were found to be: amitriptyline $62, divalproex $450, propranolol $91, and topiramate $802. An acceptability curve demonstrated that amitriptyline was most cost-effective 90% of the time, propranolol 10% of the time, and divalproex and topiramate were never the most cost-effective treatment. Conclusions: Among the most common medications used for migraine prophylaxis are amitriptyline, divalproex, propranolol, and topiramate. Based upon this analysis, amitriptyline was found to be the most cost-effective medication. Therefore, it is logical from the perspective of a managed-care organization to recommend amitriptyline as a first-line agent for migraine prophylaxis.

A utilização de adjuvantes como gabapentina e amitriptilina por via sistêmica é uma ótima opção no tratamento analgésico de síndromes dolorosas crônicas que culminam com hiperalgesia e alodinia, com baixa incidência de efeitos colaterais. Entretanto, os efeitos do emprego destes fármacos em cães ainda são pouco conhecidos, bem como sua real aplicação, pois faltam estudos clínicos nesta espécie. Portanto, este estudo teve o intuito de avaliar a ação analgésica da administração de isolada de gabapentina ou amitriptilina em cães portadores de dor crônica de qualquer etiologia que não oncollógica. Avaliou-se o efeito analgésico através da escala numérica verbal (ENV), questionário de qualidade de vida e testes para verificação de alodinia. Foram também avaliados os valores do hemograma completo, funções hepática e renal dos animais incluídos no estudo antes e após o tratamento, afim de que a segurança dos fármacos seja verificada.Foram dosados níveis séricos de TNF-α e IL-6 para comparação dos valores antes e após a terapia. Animais que necessitaram de resgate analgésico receberam dipirina 25 mg/kg. Foram utilizados 18 animais provenientes do Ambulatório de Dor e Cuidados Paliativos do Hospital Veterinário da Universidade de São Paulo. Estes animais foram distribuídos em 2grupos de forma aleatória, com 9 animais em cada grupo. Os animais participantes do presente estudo receberagabapentina na dose de 10 mg/kg a cada 12 horas, ou amitriptilina 1 mg/kga cada 24 horas pela via oral.Os retornos foram realizados semanalmente, avaliando-se valores da ENV, qualidade de vida e alodinia. Os resultados foram analisados estatisticamente pelo teste de Wilcoxon para dados não paramétricos. Com base nos resultados obtidos, pôde-se concluir que o uso isolado da gabapentina e da amitriptilina promovemelhora na qualidade de vida e redução dos escores na ENV em cães portadores de dor crônica neuropática, apesar de demonstrarem resultados ainda melhores como parte de um protocolo de analgesiamultimodal. A amitriptilina demonstrou-se superior, pois os componentes de seu grupo não necessitaram de resgate e obtiveram maior redução de escores de dor na ENV e alodinia e melhores índices de qualidade de vida. Os animais pertencentes ao grupo da gabapentina não apresentaram melhora significativa nos parâmetros observados. Não foram observados efeitos adversos relacionados durante o período do estudo. / The use of adjuvants such as amitriptyline and gabapentin systemically is a great option in analgesic treatment of chronic pain syndromes that culminate with hyperalgesia and allodynia, with a low incidence of side effects. However, the employment effects of these drugs in dogs are still poorly understood, and their actual implementation, because clinical trials are lacking in this species. Therefore, this study aimed to evaluate the analgesic effect of single administration of gabapentin or amitriptyline in dogs with chronic pain of any etiology but cancer. The analgesic effect was evaluadted by the verbal numeric scale (VNS), quality of life questionnaire and tests to check allodynia. Was also evaluated the values of blood count, liver and renal function of animals included in the study before and after treatment, in order to verify the safety of the drugs. Serum levels of TNF-α and IL-6 were measured for comparison of values before and after therapy.Animalswho required analgesic rescued recevied 25 mg/kg of dipyrone or it combined with 2 mg/kg of tramadol. Eighteen animals provenient from the Clinic of Pain and Palliative Care of the Veterinary Hospital of the University of São Paulo were used for this study. There animals were radomly divided into two groups with nine animals per group.The animals in the present study received orally 10 mg/kg of gabapentin every 12 hours. The animals retornedeveryweek in order to evaluate the VNS values ,quality of life and allodynia. The results were statistically analyzed by the Wilcoxon test for nonparametric data and ANOVA for parametric data. In the VNS avaliation, no statistical significance between times or between groups were observed. There was a significant decrease in values of quality of life in two groups, between moment one and four, with p 0.05, but not between the two groups.Regarding the assessment of allodynia, only the amitriptyline group showed statistical significance, with p 0.05.Significance was not observed when comparing the two groups with regard to allodynia. There were no significant changes in parameters related to blood count, renal and hepatic function when compared to the data obtained before and after treatment with the study drugs.Based on these results, we concluded that adjuvant drugs used on this study promoted good analgesia for dogs with chronic non-oncologic pain, amitriptyline at a dose of 1 mg / kg demonstrated analgesic efficacy slightly superior to gabapentin at a dose of 10 mg / kg. No adverse effects related to physiological parameters were observed during the study period.

Doenças inflamatórias intestinais (DII) em humanos são reações crônicas de etiologia complexa. Trata-se de uma reação imunológica exacerbada e depende da microbiota. O sistema nervoso interage com a imunidade do intestino de um modo bidirecional. Relatos clínicos e poucos achados experimentais apontam para uma ligação entre transtornos depressivos e doenças inflamatórias intestinais, sugerindo interação neuroimunológica na patogenia deste processo. Ainda, o tratamento de Doenças inflamatórias intestinais (DIIDoença de Crohn e Colite Ulcerativa) com antidepressivos em modelos murino de colite têm sugerido bons resultados na redução da inflamação. O mecanismo da inflamação na DII e a participação do sistema nervoso ou da modulação de tal processo pelo emprego de antidepressivos ainda não está totalmente elucidado. Este estudo teve como objetivo estudar o efeito do antidepressivo amitriptilina em um modelo murino de colite. A colite foi induzida em camundongos C57BL/6 por Dextrano Sulfato de Sódio (DSS) e a amitriptilina (AMT) foi administrada por via oral, em regime profilático ou terapêutico. Avaliamos a dose de AMT no teste de suspensão da cauda (TSC), o acúmulo de neutrófilos pela atividade de mieloperoxidase (MPO), burst oxidativo, curva de sobrevida, histopatologia do intestino, atividade da doença por sintomas clínicos, a depleção de muco intestinal, citocinas inflamatórias no cólon e no soro, fenotipagem de linfócitos T CD4+, T CD8+, e monócitos CD14+,. Resultados: A dose de AMT (200 μg/ml) e os regimes de tratamento utilizados aqui foram capazes de impedir ou diminuir a histopatologia da colite, os sinais clínicos (ganho de peso (%), comprimento e peso do cólon) e a mortalidade dos animais no modelo terapêutico do grupo inflamado e tratado com AMT. A atividade de MPO, níveis circulantes de IL- 1 β, IL- 6 e TNF- α foram reduzidas nos dois protocolos experimentais (profilático e terapêutico). Conclusões: Este estudo incluiu um período de tratamento prolongado, visto que os antidepressivos são conhecidos por serem eficazes em seres humanos depois de várias semanas a meses de prescrição, e confirmou a eficiência da via de administração oral, uma vez que os antidepressivos são geralmente administrados por via oral a seres humanos. Este regime de tratamento melhorou o potencial anti-inflamatório de AMT na redução DSS-colite em camundongos, com base nos parâmetros estudados / Inflammatory bowel disease (IBD) in humans is a complex etiology of chronic reactions. It is an exacerbated immune reaction and depends on the microflora. The nervous system interacts with the intestinal immunity of a bidirectional fashion. Clinical reports and few experimental findings point to a link between depressive disorders and inflammatory bowel disease, suggesting neuroimmunological interaction in the pathogenesis of this process. Also, treatment of inflammatory bowel diseases (Crohn\'s disease DII- and Ulcerative Colitis) with antidepressants in murine models of colitis have pointed to positive results in reducing inflammation. The mechanism of inflammation in IBD and the involvement of the nervous system or modulation of this process by the use of antidepressants is not yet fully elucidated. This study aimed to study the effect of amitriptyline in a murine model of colitis. Colitis was induced in C57BL / 6 mice by Dextran Sodium Sulfate (DSS) and amitriptyline (AMT) were orally administered in a prophylactic or therapeutic regimen. We evaluated the AMT dose in the tail suspension test (TST), the accumulation of neutrophils by myeloperoxidase activity (MPO), oxidative burst, survival curve, bowel histopathology, disease activity by clinical symptoms, depletion of intestinal mucus, colon and inflammatory cytokines in the serum phenotype of CD4+ T lymphocytes, CD8+ and CD14+ monocytes. Results: The dose of AMT (200 μg / ml) and treatment regimens used herein are able to prevent or decrease the pathology of colitis, clinical signs (weight gain (%), colon weight and length) and mortality animals in the therapeutic model inflamed group and treated with AMT. MPO activity, circulating levels of IL- 1 β, IL- 6 and TNF- α were reduced in both experimental protocols (prophylactic and therapeutic). Conclusions: This study included a prolonged period of treatment, as antidepressants are known to be effective in humans after several weeks or months of limitation, and confirmed the effectiveness of oral administration route, since antidepressants are generally administered orally to humans. This treatment scheme has improved potential anti-inflammatory AMT in reducing DSS colitis in mice based on the study parameters

O uso de vasoconstritores associados a soluções anestésicas locais em pacientes que fazem uso de antidepressivos tricíclicos gera controvérsias por seu possível efeito sobre o sistema cardiovascular. Este estudo teve por objetivo avaliar alterações na pressão arterial e frequência cardíaca de ratos tratados ou não com antidepressivos tricíclicos, após a infiltração em fundo de sulco vestibular e injeção intravenosa de adrenalina, felipressina e fenilefrina, em doses equivalentes (DE) às quantidades presentes em 2, 8 e 32 tubetes de anestésico local. Foram utilizados 42 ratos Wistar machos pesando de 300 a 500 gramas, tratados por gavagem durante sete dias com cloridato de amitriptilina (0,3mg/Kg). No oitavo dia, após anestesia do animal, um cateter foi implantado na artéria carótida, a cânula arterial foi conectada a um transdutor de pressão acoplado ao sistema PowerLab 4/30 de registro invasivo de pressão arterial, utilizando software adequado. Após a infiltração e injeção intravenosa, um intervalo de 30 minutos foi respeitado entre as doses para evitar efeito cumulativo. Para a análise dos resultados foi utilizada análise de variância de medidas repetidas a um ou dois critérios de classificação, seguido do teste de Holm-Sidak. Observou-se que o tratamento com amitriptilina provocou elevação significativa na frequência cardíaca no grupo tratado em relação ao controle (n=21) (258,252 ± 6,32 e 221,790 ± 7,22, respectivamente, p<0,001) e queda significativa na pressão arterial do grupo tratado comparado ao grupo controle (101,80 ± 2,52 e 110,12 ± 2,91, respectivamente, p<0,05). A adrenalina mesmo utilizada em via infiltrativa apresentou efeito cronotrópico positivo em todas as doses (2 DE 197.15 ± 3,74 e 240.67 ± 8,14, 8 DE 212.44 ± 6,72 e 238.17 ± 10,05, e 32 DE 246.45 ± 11,13 e 251.32 ± 10,46 bpm, para controle e tratado, respectivamente, p>0,05). Na injeção intravenosa, mesmo com o nítido aumento de pressão e da frequência cardíaca, não houve diferença significativa entre o grupo controle e tratado. O tratamento com amitriptilina potencializa ligeiramente a resposta hipertensora após infiltração de adrenalina. A felipressina promove menores alterações de pressão arterial e a fenilefrina mostrou-se o vasoconstritor mais potente dos três estudados, produzindo alterações importantes de pressão arterial e de frequência cardíaca, mesmo por via infiltrativa, em doses superiores a 8 tubetes. / The use of vasoconstrictors associated with local anesthetic solutions in patients taking tricyclic antidepressants generates controversies because of its possible effect on the cardiovascular system. The aim of this study was to evaluate changes in blood pressure and heart rate of rats treated or not with tricyclic antidepressants after infiltration in buccal groove and intravenous injection of epinephrine, felypressin and phenylephrine in equivalent doses (ED) to the amounts present in 2, 8 and 32 local anesthetic tubes. We used 42 male Wistar rats weighing 300 to 500 grams, treated by gavage for seven days with amitriptyline hydrochloride (0.3mg / kg). On the eighth day, after anesthesia of the animal, a catheter was implanted in the carotid artery, the arterial cannula was connected to a pressure transducer coupled to invasive blood pressure recording PowerLab 4/30 system using appropriate software. After infiltration and intravenous injection, a 30-minute interval was observed between doses to avoid cumulative effect. For the analysis of the results we used Repeated measures analysis of variance to one or two classification criteria, followed by the Holm-Sidak test. It was observed that treatment with amitriptyline caused a significant increase in heart rate in the treated group in relation to the control (n = 21) (258,252 ± 6.32 and 221,790 ± 7,22, respectively, p <0.001) and a significant decrease in blood pressure of the treated group compared to the control group (101.80 ± 2.52 and 110.12 ± 2.91, respectively, p <0.05). The epinephrine used in the infiltrative route showed a positive chronotropic effect at all doses (2 ED 197.15 ± 3,74 and 240.67 ± 8,14, 8 ED 212.44 ± 6,72 and 238.17 ± 10,05, and 32 ED 246.45 ± 11,13 and 251.32 ± 10,46 bpm, for control and treated, respectively, p <0.05). In intravenous injection, even with the clear increase in blood pressure and heart rate, there was no statistically significant difference between the control and treated groups. Treatment with amitriptyline slightly potentiates the hypertensive response after infiltration of epinephrine. Felypressin promotes lower blood pressure changes and phenylephrine proved to be the most potent vasoconstrictor of the three studied, producing important changes in blood pressure and heart rate, even through infiltration, in doses greater than 8 tubes.

Doenças inflamatórias intestinais (DII) em humanos são reações crônicas de etiologia complexa. Trata-se de uma reação imunológica exacerbada e depende da microbiota. O sistema nervoso interage com a imunidade do intestino de um modo bidirecional. Relatos clínicos e poucos achados experimentais apontam para uma ligação entre transtornos depressivos e doenças inflamatórias intestinais, sugerindo interação neuroimunológica na patogenia deste processo. Ainda, o tratamento de Doenças inflamatórias intestinais (DIIDoença de Crohn e Colite Ulcerativa) com antidepressivos em modelos murino de colite têm sugerido bons resultados na redução da inflamação. O mecanismo da inflamação na DII e a participação do sistema nervoso ou da modulação de tal processo pelo emprego de antidepressivos ainda não está totalmente elucidado. Este estudo teve como objetivo estudar o efeito do antidepressivo amitriptilina em um modelo murino de colite. A colite foi induzida em camundongos C57BL/6 por Dextrano Sulfato de Sódio (DSS) e a amitriptilina (AMT) foi administrada por via oral, em regime profilático ou terapêutico. Avaliamos a dose de AMT no teste de suspensão da cauda (TSC), o acúmulo de neutrófilos pela atividade de mieloperoxidase (MPO), burst oxidativo, curva de sobrevida, histopatologia do intestino, atividade da doença por sintomas clínicos, a depleção de muco intestinal, citocinas inflamatórias no cólon e no soro, fenotipagem de linfócitos T CD4+, T CD8+, e monócitos CD14+,. Resultados: A dose de AMT (200 &mu;g/ml) e os regimes de tratamento utilizados aqui foram capazes de impedir ou diminuir a histopatologia da colite, os sinais clínicos (ganho de peso (%), comprimento e peso do cólon) e a mortalidade dos animais no modelo terapêutico do grupo inflamado e tratado com AMT. A atividade de MPO, níveis circulantes de IL- 1 &beta;, IL- 6 e TNF- &alpha; foram reduzidas nos dois protocolos experimentais (profilático e terapêutico). Conclusões: Este estudo incluiu um período de tratamento prolongado, visto que os antidepressivos são conhecidos por serem eficazes em seres humanos depois de várias semanas a meses de prescrição, e confirmou a eficiência da via de administração oral, uma vez que os antidepressivos são geralmente administrados por via oral a seres humanos. Este regime de tratamento melhorou o potencial anti-inflamatório de AMT na redução DSS-colite em camundongos, com base nos parâmetros estudados / Inflammatory bowel disease (IBD) in humans is a complex etiology of chronic reactions. It is an exacerbated immune reaction and depends on the microflora. The nervous system interacts with the intestinal immunity of a bidirectional fashion. Clinical reports and few experimental findings point to a link between depressive disorders and inflammatory bowel disease, suggesting neuroimmunological interaction in the pathogenesis of this process. Also, treatment of inflammatory bowel diseases (Crohn\'s disease DII- and Ulcerative Colitis) with antidepressants in murine models of colitis have pointed to positive results in reducing inflammation. The mechanism of inflammation in IBD and the involvement of the nervous system or modulation of this process by the use of antidepressants is not yet fully elucidated. This study aimed to study the effect of amitriptyline in a murine model of colitis. Colitis was induced in C57BL / 6 mice by Dextran Sodium Sulfate (DSS) and amitriptyline (AMT) were orally administered in a prophylactic or therapeutic regimen. We evaluated the AMT dose in the tail suspension test (TST), the accumulation of neutrophils by myeloperoxidase activity (MPO), oxidative burst, survival curve, bowel histopathology, disease activity by clinical symptoms, depletion of intestinal mucus, colon and inflammatory cytokines in the serum phenotype of CD4+ T lymphocytes, CD8+ and CD14+ monocytes. Results: The dose of AMT (200 &mu;g / ml) and treatment regimens used herein are able to prevent or decrease the pathology of colitis, clinical signs (weight gain (%), colon weight and length) and mortality animals in the therapeutic model inflamed group and treated with AMT. MPO activity, circulating levels of IL- 1 &beta;, IL- 6 and TNF- &alpha; were reduced in both experimental protocols (prophylactic and therapeutic). Conclusions: This study included a prolonged period of treatment, as antidepressants are known to be effective in humans after several weeks or months of limitation, and confirmed the effectiveness of oral administration route, since antidepressants are generally administered orally to humans. This treatment scheme has improved potential anti-inflammatory AMT in reducing DSS colitis in mice based on the study parameters

Th. 3e cycle--Physiol.--Paris 5, 1982. N°: 41.