De nombreuses études suggèrent que l'enképhaline (ENK), la dynorphine (DYN) striatales et le facteur de transcription Nur77 sont importants dans la neuroadaptation qui survient après une exposition aux psychostimulants. En utilisant des souris sauvages (ENK (+/+)) et des souris déficientes pour le gène ENK (ENK (-/-)), nous avons investigué le rôle de ces différents protagonistes dans la sensibilisation comportementale induite par l'administration répétée d'amphétamine (AMPH). En réponse à des injections répétées d'AMPH, les souris ENK (-/-) ne développent pas de sensibilisation comportementale, montrent une augmentation de l'expression Nur77 et une dimiOnution dans l'expression de l'ARNm de la DYN alors que les souris ENK (+/+) présentent une sensibilisation de la réponse comportementale et une baisse de Nur77 concomitante à une augmentation de l'expression de la DYN. Notre étude est ainsi la première à démontrer que l'absence d'ENK, pouvait modifier, de façon importante, la sensibilisation comportementale induite par l'AMPH et la modulation de l'expression de la DYN et de Nur77.

L’usage de drogues illicites et la symptomatologie dépressive sont associés, mais la nature de cette association demeure mal comprise. Une clarification des mécanismes en jeu est nécessaire afin de pouvoir intervenir sur la cooccurrence des deux phénomènes, dont les conséquences individuelles et sociales sont lourdes. Ces efforts de clarification débutent à l’adolescence, moment où sont typiquement initiés la consommation de substances et les problèmes affectifs. L’objectif de cette thèse est de contribuer à clarifier la nature des associations entre l’usage de certaines des drogues illicites les plus fréquemment consommées et les symptômes dépressifs chez les adolescents. Les données utilisées proviennent d’une cohorte de l’échantillon longitudinal de la Stratégie d’Intervention Agir Autrement (SIAA) comprenant plus de 3000 jeunes fréquentant des écoles en milieu défavorisé du Québec, qui ont été suivis pendant leur secondaire (2003-2007). Le premier article empirique de la thèse porte sur la relation entre l’usage de cannabis et la symptomatologie dépressive. Cette étude a examiné l’existence d’associations prospectives bidirectionnelles entre les deux phénomènes du début (13-14 ans) à la fin du secondaire (16-17 ans). Les analyses ont considéré des liens directs, mais également des liens indirects via deux facteurs reflétant des appartenances sociales normatives et non normatives : l’attachement à l’école et l’affiliation à des pairs déviants et consommateurs de drogues. Les résultats indiquent que les symptômes dépressifs et l’usage de cannabis peuvent représenter des facteurs de risque mutuels et suggèrent qu’un mécanisme indirect impliquant une érosion des attaches normatives pourrait jouer un rôle dans des cascades développementales reliant les deux manifestations. Le deuxième article empirique visait à déterminer si l’usage de deux drogues de synthèse, le MDMA (ecstasy) et les méth/amphétamines (speed), à 15-16 ans était associé au développement de symptômes dépressifs élevés un an plus tard, en prenant en considération des facteurs confondants potentiels. Tel qu’attendu, les résultats montrent une prédiction de la symptomatologie dépressive par l’usage de MDMA et de méth/amphetamines, particulièrement lorsque cet usage est concomitant. Ces résultats représentent une des premières évidences d’un risque posé par l’usage de drogues de synthèse par rapport au développement de symptômes affectifs chez les jeunes. / Illicit drug use and depressive symptoms are associated, but the nature of this association remains poorly understood. Clarifying the underlying mechanism(s) is necessary in order to design interventions which can potentially reduce the co-occurrence of the two phenomena, which accounts for sizeable individual and social costs. Clarification efforts should start in adolescence, when drug use and affective problems are typically initiated. The aim of this thesis is to help clarify the nature of the association between some of the most frequently used illicit drugs and depressive symptomatology in adolescents. This work was carried out using a cohort from the New Approaches, New Solutions (NANS) longitudinal dataset, which comprises more than 3000 students attending school in disadvantaged areas of Quebec (Canada) who were followed throughout high school (2003-2007). The first article of the thesis focuses on the association between cannabis use and depressive symptoms. This study examined prospective associations in both directions between the two phenomena from the beginning (grade 8) to the end (grade 11) of high school. Direct links were analysed, as well as indirect links involving two factors reflecting normative and non normative social connectedness: school bonding and affiliation with deviant and substance-using peers. Results indicate that depressive symptoms and cannabis use can be mutual risk factors and that a social mechanism involving an erosion of normative social connectedness may play a mediating role in bidirectional developmental cascades linking the two manifestations. The second article tested whether the use of two synthetic drugs, MDMA (ecstasy) and meth/amphetamines (speed), in grade 10 was associated with the development of elevated depressive symptoms the following year, independently from potential confounders. As hypothesized, the use of MDMA and meth/amphetamine was independently predictive of subsequent depressive symptoms. Concurrent use of the two substances was more predictive than singular use. Given the paucity of well-controlled longitudinal studies on the subject, these results provide some of the first compelling evidence that synthetic drug use may pose a risk for the development of affective symptoms in youth.

L’usage de drogues illicites et la symptomatologie dépressive sont associés, mais la nature de cette association demeure mal comprise. Une clarification des mécanismes en jeu est nécessaire afin de pouvoir intervenir sur la cooccurrence des deux phénomènes, dont les conséquences individuelles et sociales sont lourdes. Ces efforts de clarification débutent à l’adolescence, moment où sont typiquement initiés la consommation de substances et les problèmes affectifs. L’objectif de cette thèse est de contribuer à clarifier la nature des associations entre l’usage de certaines des drogues illicites les plus fréquemment consommées et les symptômes dépressifs chez les adolescents. Les données utilisées proviennent d’une cohorte de l’échantillon longitudinal de la Stratégie d’Intervention Agir Autrement (SIAA) comprenant plus de 3000 jeunes fréquentant des écoles en milieu défavorisé du Québec, qui ont été suivis pendant leur secondaire (2003-2007). Le premier article empirique de la thèse porte sur la relation entre l’usage de cannabis et la symptomatologie dépressive. Cette étude a examiné l’existence d’associations prospectives bidirectionnelles entre les deux phénomènes du début (13-14 ans) à la fin du secondaire (16-17 ans). Les analyses ont considéré des liens directs, mais également des liens indirects via deux facteurs reflétant des appartenances sociales normatives et non normatives : l’attachement à l’école et l’affiliation à des pairs déviants et consommateurs de drogues. Les résultats indiquent que les symptômes dépressifs et l’usage de cannabis peuvent représenter des facteurs de risque mutuels et suggèrent qu’un mécanisme indirect impliquant une érosion des attaches normatives pourrait jouer un rôle dans des cascades développementales reliant les deux manifestations. Le deuxième article empirique visait à déterminer si l’usage de deux drogues de synthèse, le MDMA (ecstasy) et les méth/amphétamines (speed), à 15-16 ans était associé au développement de symptômes dépressifs élevés un an plus tard, en prenant en considération des facteurs confondants potentiels. Tel qu’attendu, les résultats montrent une prédiction de la symptomatologie dépressive par l’usage de MDMA et de méth/amphetamines, particulièrement lorsque cet usage est concomitant. Ces résultats représentent une des premières évidences d’un risque posé par l’usage de drogues de synthèse par rapport au développement de symptômes affectifs chez les jeunes. / Illicit drug use and depressive symptoms are associated, but the nature of this association remains poorly understood. Clarifying the underlying mechanism(s) is necessary in order to design interventions which can potentially reduce the co-occurrence of the two phenomena, which accounts for sizeable individual and social costs. Clarification efforts should start in adolescence, when drug use and affective problems are typically initiated. The aim of this thesis is to help clarify the nature of the association between some of the most frequently used illicit drugs and depressive symptomatology in adolescents. This work was carried out using a cohort from the New Approaches, New Solutions (NANS) longitudinal dataset, which comprises more than 3000 students attending school in disadvantaged areas of Quebec (Canada) who were followed throughout high school (2003-2007). The first article of the thesis focuses on the association between cannabis use and depressive symptoms. This study examined prospective associations in both directions between the two phenomena from the beginning (grade 8) to the end (grade 11) of high school. Direct links were analysed, as well as indirect links involving two factors reflecting normative and non normative social connectedness: school bonding and affiliation with deviant and substance-using peers. Results indicate that depressive symptoms and cannabis use can be mutual risk factors and that a social mechanism involving an erosion of normative social connectedness may play a mediating role in bidirectional developmental cascades linking the two manifestations. The second article tested whether the use of two synthetic drugs, MDMA (ecstasy) and meth/amphetamines (speed), in grade 10 was associated with the development of elevated depressive symptoms the following year, independently from potential confounders. As hypothesized, the use of MDMA and meth/amphetamine was independently predictive of subsequent depressive symptoms. Concurrent use of the two substances was more predictive than singular use. Given the paucity of well-controlled longitudinal studies on the subject, these results provide some of the first compelling evidence that synthetic drug use may pose a risk for the development of affective symptoms in youth.

Bien que la neurotransmission glutamatergique joue un rôle pivot dans le développement et l’expression de la sensibilisation comportementale aux amphétamines, le rôle spécifique de certaines structures glutamatergiques qui projettent sur l’aire tegmentale ventrale et/ou le noyau accumbens n’est pas encore bien caractérisé. Nous montrons que l’hippocampe dorsal, la partie prélimbique du cortex préfrontal et l’amygdale basolatérale joue un rôle prépondérant dans les réponses locomotrices induites par l’administration aiguë (développement de la sensibilisation) et chronique (expression de la sensibilisation) d’amphétamines, suggérant les réponses locomotrices aux amphétamines impliquent un ensemble de structures glutamatergiques corticolimbiques. Par la suite, nous nous sommes intéressés au rôle de la neurotransmission glutamatergique associée aux récepteurs NMDA dans le noyau accumbens, qui est considéré comme le noyau clé de l’expression de la sensibilisation, sur le développement à court terme de la sensibilisation aux amphétamines. De plus, nous montrons le développement de la sensibilisation à court terme aux amphétamines requiert l’activation concomitante de certains récepteurs NMDA au glutamate et nicotiniques à l’acétylcholine dans le noyau accumbens. De plus, l’activation concomitante de ces récepteurs sous tend également la libération de dopamine induite par les amphétamines dans le noyau accumbens. L’ensemble de ces données montre que la neurotransmission glutamatergique, et les structures glutamatergiques qui projettent sur l’aire tegmentale ventrale et/ou le noyau accumbens, joue un rôle majeur dans la sensibilisation comportementale à court terme aux amphétamines. / Although it is well admitted that the glutamatergic neurotransmission plays a pivotal role in the development and expression of behavioral sensitization to amphetamine, the specific role of glutamatergic structures that project to the ventral tegmental and/or the nucleus accumbens is less well studied. We showed that the dorsal hippocampus, the prelimbic part of the prefrontal cortex and the basolateral amygdala play a critical role in both acute (development of sensitization) and chronic (expression of sensitization) locomotor responses induced by amphetamine, suggesting that behavioral responses to amphetamine are mediated by circuitry of corticolimbic glutamatergic structures. Next, we investigated the role of glutamatergic NMDA receptors contained in the nucleus accumbens, which is seen as the key structure for the expression of sensitization, in the development of short term sensitization to amphetamine. Interestingly, we showed that, contrasting with the current dichotomous thinking that has attributed specialized functions to the ventral tegmental area and the nucleus accumbens, respectively in the development and the expression of behavioral sensitization, concomitant activation of certain types of NMDA and nicotinic receptors in the nucleus accumbens is also required for the development of short term sensitization. Furthermore, we showed that concomitant activation of these receptors sustained the amphetamine-induced dopamine release in the nucleus accumbens. All these data show that glutamatergic neurotransmission, and glutamatergic structures which project onto mésoaccumbens system, plays a major role in short-term behavioral sensitization to amphetamine.