O gênero Psychotria destaca-se na família RUBIACEAE pela produção de alcalóides bioativos e por sua taxonomia complexa, sendo muitas vezes relacionado aos gêneros Palicourea, Cephaelis, Calycodendron e Calycosia. A divisão de Psychotria nos subgêneros Psychotria, Tetramerae e Heteropsychotria foi proposta com o objetivo de auxiliar a classificação quimiotaxonômica do gênero. Estudos demonstram que o subgênero Psychotria (espécies pantropicais) produz alcalóides poliméricos, formados por duas ou mais unidades de triptamina; enquanto o subgênero Heteropsychotria parece estar envolvido com a produção de alcalóides indol monoterpênicos, de acordo com pesquisas realizadas com diferentes espécies coletadas no Sul do Brasil. O isolamento e purificação dos alcalóides estrictosamida, ácido estrictosidínico e miriantosina, a partir de Psychotria myriantha, corroboram com esta hipótese, permitindo a inclusão da espécie no subgênero Heteropsychotria. A literatura descreve várias atividades para extratos e alcalóides isolados de espécies de Psychotria, como antimicrobiana e analgésica, por exemplo. Neste trabalho, o extrato n-butanólico de alcalóides de P. myriantha, além de seus alcalóides isolados, apresentaram atividade inibidora da migração de leucócitos, sugerindo um efeito antiinflamatório, e capacidade de inibir a ação da enzima acetilcolinesterase. Extratos e alcalóides isolados da espécie foram avaliados quanto à atividade antioxidante em CCD, frente ao DPPH, apresentando resultado negativo. O extrato EBA e o alcalóide ácido estrictosidínico aumentaram o tempo de latência no teste da retirada da cauda frente ao estímulo térmico, indicando uma atividade analgésica do tipo opióide. A influência do ácido estrictosidínico, alcalóide isolado em maior quantidade em massa, sobre os níveis de DA, DOPAC, 3-MT, HVA, 5-HT e 5-HIAA em estruturas cerebrais de ratos foi verificada. Hipocampos de animais que receberam injeção intra-hipocampal bilateral de ácido estrictosidínico (20 μg/μL) apresentaram redução de 83,4 % nos níveis de serotonina, em comparação ao grupo controle, enquanto os córtices desses animais apresentaram redução nos níveis de DOPAC (35,9%), 3-MT (24,7%) e 5-HIAA (9%). Hipocampos e estriados de ratos tratados com injeção i.p. de ácido estrictosidínico (10 mg/kg) demonstraram diminuição de 63,4 e 28,7% nos níveis de 5-HT, respectivamente. As alterações nos níveis de aminas biogênicas nas estruturas avaliadas, além das atividades analgésica e inibidora da acetilcolinesterase, indicam que P. myriantha e espécies do subgênero Heteropsychotria constituem uma potencial fonte de substâncias bioativas no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. / Psychotria genus is an important in RUBIACEAE due to bioactive alkaloids production and complex taxonomy, being related to Palicourea, Cephaelis, Calycodendron and Calycosia genera. The division of Psychotria in Psychotria, Tetramerae and Heteropsychotria subgenera was proposed with the aim of aiding the genus chemotaxonomic classification. Studies demonstrate that Psychotria subgenus produce polyindoline alkaloids formed by two or more triptamine units; whereas Heteropsychotria subgenus seems to be involved with indole monoterpene alkaloids production, according to researches with different species collected in Southern Brazil. Isolation and purification of strictosamide, strictosidinic acid and miriantosine from Psychotria myriantha corroborated this hypothesis, allowing its inclusion into Heteropsychotria subgenus. The scientific literature describes several activities to Psychotria extracts and alkaloids, such as antimicrobial and analgesic, for example. In this work, P. myriantha n-butanolic alkaloid extract and isolated compounds inhibited the leukocyte migration, suggesting an antiinflammatory activity, and a weak ability to inhibit the action of acetylcholinesterase enzyme. Alkaloids and extracts from P. myriantha were evaluated as regards their antioxidant activity using DPPH, with no positive results. EBA and strictosidinic acid increased the latency in the tail flick model, indicating an opioid analgesic activity. The influence of strictosidinic acid on the levels of DA, DOPAC, 3-MT, HVA, 5-HT and 5-HIAA in brain structures of rats was verified. Hippocampus with intra-hippocampal injection of strictosidinic acid (20 μg/μL) displayed a decrease of 83.4% in serotonin levels, in comparison with control group; whereas the cortex showed a decrease in the levels of DOPAC (35.9%), 3-MT (24.7%) and 5-HIAA (9%). Hippocampus and striatum that received intraperitoneal injection of strictosidinic acid (10 mg/kg) showed 5-HT levels reduction of 63.4 e 28.7%, respectively. The biogenic amine levels alterations in the studied structures, associated with the analgesic and acetylcholinesterase inhibitor activities, suggest that P. myriantha and species from the Heteropsychotria subgenus constitute a font of bioactive compounds in the treatment of central nervous system disturbs.

O gênero Psychotria destaca-se na família RUBIACEAE pela produção de alcalóides bioativos e por sua taxonomia complexa, sendo muitas vezes relacionado aos gêneros Palicourea, Cephaelis, Calycodendron e Calycosia. A divisão de Psychotria nos subgêneros Psychotria, Tetramerae e Heteropsychotria foi proposta com o objetivo de auxiliar a classificação quimiotaxonômica do gênero. Estudos demonstram que o subgênero Psychotria (espécies pantropicais) produz alcalóides poliméricos, formados por duas ou mais unidades de triptamina; enquanto o subgênero Heteropsychotria parece estar envolvido com a produção de alcalóides indol monoterpênicos, de acordo com pesquisas realizadas com diferentes espécies coletadas no Sul do Brasil. O isolamento e purificação dos alcalóides estrictosamida, ácido estrictosidínico e miriantosina, a partir de Psychotria myriantha, corroboram com esta hipótese, permitindo a inclusão da espécie no subgênero Heteropsychotria. A literatura descreve várias atividades para extratos e alcalóides isolados de espécies de Psychotria, como antimicrobiana e analgésica, por exemplo. Neste trabalho, o extrato n-butanólico de alcalóides de P. myriantha, além de seus alcalóides isolados, apresentaram atividade inibidora da migração de leucócitos, sugerindo um efeito antiinflamatório, e capacidade de inibir a ação da enzima acetilcolinesterase. Extratos e alcalóides isolados da espécie foram avaliados quanto à atividade antioxidante em CCD, frente ao DPPH, apresentando resultado negativo. O extrato EBA e o alcalóide ácido estrictosidínico aumentaram o tempo de latência no teste da retirada da cauda frente ao estímulo térmico, indicando uma atividade analgésica do tipo opióide. A influência do ácido estrictosidínico, alcalóide isolado em maior quantidade em massa, sobre os níveis de DA, DOPAC, 3-MT, HVA, 5-HT e 5-HIAA em estruturas cerebrais de ratos foi verificada. Hipocampos de animais que receberam injeção intra-hipocampal bilateral de ácido estrictosidínico (20 μg/μL) apresentaram redução de 83,4 % nos níveis de serotonina, em comparação ao grupo controle, enquanto os córtices desses animais apresentaram redução nos níveis de DOPAC (35,9%), 3-MT (24,7%) e 5-HIAA (9%). Hipocampos e estriados de ratos tratados com injeção i.p. de ácido estrictosidínico (10 mg/kg) demonstraram diminuição de 63,4 e 28,7% nos níveis de 5-HT, respectivamente. As alterações nos níveis de aminas biogênicas nas estruturas avaliadas, além das atividades analgésica e inibidora da acetilcolinesterase, indicam que P. myriantha e espécies do subgênero Heteropsychotria constituem uma potencial fonte de substâncias bioativas no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. / Psychotria genus is an important in RUBIACEAE due to bioactive alkaloids production and complex taxonomy, being related to Palicourea, Cephaelis, Calycodendron and Calycosia genera. The division of Psychotria in Psychotria, Tetramerae and Heteropsychotria subgenera was proposed with the aim of aiding the genus chemotaxonomic classification. Studies demonstrate that Psychotria subgenus produce polyindoline alkaloids formed by two or more triptamine units; whereas Heteropsychotria subgenus seems to be involved with indole monoterpene alkaloids production, according to researches with different species collected in Southern Brazil. Isolation and purification of strictosamide, strictosidinic acid and miriantosine from Psychotria myriantha corroborated this hypothesis, allowing its inclusion into Heteropsychotria subgenus. The scientific literature describes several activities to Psychotria extracts and alkaloids, such as antimicrobial and analgesic, for example. In this work, P. myriantha n-butanolic alkaloid extract and isolated compounds inhibited the leukocyte migration, suggesting an antiinflammatory activity, and a weak ability to inhibit the action of acetylcholinesterase enzyme. Alkaloids and extracts from P. myriantha were evaluated as regards their antioxidant activity using DPPH, with no positive results. EBA and strictosidinic acid increased the latency in the tail flick model, indicating an opioid analgesic activity. The influence of strictosidinic acid on the levels of DA, DOPAC, 3-MT, HVA, 5-HT and 5-HIAA in brain structures of rats was verified. Hippocampus with intra-hippocampal injection of strictosidinic acid (20 μg/μL) displayed a decrease of 83.4% in serotonin levels, in comparison with control group; whereas the cortex showed a decrease in the levels of DOPAC (35.9%), 3-MT (24.7%) and 5-HIAA (9%). Hippocampus and striatum that received intraperitoneal injection of strictosidinic acid (10 mg/kg) showed 5-HT levels reduction of 63.4 e 28.7%, respectively. The biogenic amine levels alterations in the studied structures, associated with the analgesic and acetylcholinesterase inhibitor activities, suggest that P. myriantha and species from the Heteropsychotria subgenus constitute a font of bioactive compounds in the treatment of central nervous system disturbs.

O gênero Psychotria destaca-se na família RUBIACEAE pela produção de alcalóides bioativos e por sua taxonomia complexa, sendo muitas vezes relacionado aos gêneros Palicourea, Cephaelis, Calycodendron e Calycosia. A divisão de Psychotria nos subgêneros Psychotria, Tetramerae e Heteropsychotria foi proposta com o objetivo de auxiliar a classificação quimiotaxonômica do gênero. Estudos demonstram que o subgênero Psychotria (espécies pantropicais) produz alcalóides poliméricos, formados por duas ou mais unidades de triptamina; enquanto o subgênero Heteropsychotria parece estar envolvido com a produção de alcalóides indol monoterpênicos, de acordo com pesquisas realizadas com diferentes espécies coletadas no Sul do Brasil. O isolamento e purificação dos alcalóides estrictosamida, ácido estrictosidínico e miriantosina, a partir de Psychotria myriantha, corroboram com esta hipótese, permitindo a inclusão da espécie no subgênero Heteropsychotria. A literatura descreve várias atividades para extratos e alcalóides isolados de espécies de Psychotria, como antimicrobiana e analgésica, por exemplo. Neste trabalho, o extrato n-butanólico de alcalóides de P. myriantha, além de seus alcalóides isolados, apresentaram atividade inibidora da migração de leucócitos, sugerindo um efeito antiinflamatório, e capacidade de inibir a ação da enzima acetilcolinesterase. Extratos e alcalóides isolados da espécie foram avaliados quanto à atividade antioxidante em CCD, frente ao DPPH, apresentando resultado negativo. O extrato EBA e o alcalóide ácido estrictosidínico aumentaram o tempo de latência no teste da retirada da cauda frente ao estímulo térmico, indicando uma atividade analgésica do tipo opióide. A influência do ácido estrictosidínico, alcalóide isolado em maior quantidade em massa, sobre os níveis de DA, DOPAC, 3-MT, HVA, 5-HT e 5-HIAA em estruturas cerebrais de ratos foi verificada. Hipocampos de animais que receberam injeção intra-hipocampal bilateral de ácido estrictosidínico (20 μg/μL) apresentaram redução de 83,4 % nos níveis de serotonina, em comparação ao grupo controle, enquanto os córtices desses animais apresentaram redução nos níveis de DOPAC (35,9%), 3-MT (24,7%) e 5-HIAA (9%). Hipocampos e estriados de ratos tratados com injeção i.p. de ácido estrictosidínico (10 mg/kg) demonstraram diminuição de 63,4 e 28,7% nos níveis de 5-HT, respectivamente. As alterações nos níveis de aminas biogênicas nas estruturas avaliadas, além das atividades analgésica e inibidora da acetilcolinesterase, indicam que P. myriantha e espécies do subgênero Heteropsychotria constituem uma potencial fonte de substâncias bioativas no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. / Psychotria genus is an important in RUBIACEAE due to bioactive alkaloids production and complex taxonomy, being related to Palicourea, Cephaelis, Calycodendron and Calycosia genera. The division of Psychotria in Psychotria, Tetramerae and Heteropsychotria subgenera was proposed with the aim of aiding the genus chemotaxonomic classification. Studies demonstrate that Psychotria subgenus produce polyindoline alkaloids formed by two or more triptamine units; whereas Heteropsychotria subgenus seems to be involved with indole monoterpene alkaloids production, according to researches with different species collected in Southern Brazil. Isolation and purification of strictosamide, strictosidinic acid and miriantosine from Psychotria myriantha corroborated this hypothesis, allowing its inclusion into Heteropsychotria subgenus. The scientific literature describes several activities to Psychotria extracts and alkaloids, such as antimicrobial and analgesic, for example. In this work, P. myriantha n-butanolic alkaloid extract and isolated compounds inhibited the leukocyte migration, suggesting an antiinflammatory activity, and a weak ability to inhibit the action of acetylcholinesterase enzyme. Alkaloids and extracts from P. myriantha were evaluated as regards their antioxidant activity using DPPH, with no positive results. EBA and strictosidinic acid increased the latency in the tail flick model, indicating an opioid analgesic activity. The influence of strictosidinic acid on the levels of DA, DOPAC, 3-MT, HVA, 5-HT and 5-HIAA in brain structures of rats was verified. Hippocampus with intra-hippocampal injection of strictosidinic acid (20 μg/μL) displayed a decrease of 83.4% in serotonin levels, in comparison with control group; whereas the cortex showed a decrease in the levels of DOPAC (35.9%), 3-MT (24.7%) and 5-HIAA (9%). Hippocampus and striatum that received intraperitoneal injection of strictosidinic acid (10 mg/kg) showed 5-HT levels reduction of 63.4 e 28.7%, respectively. The biogenic amine levels alterations in the studied structures, associated with the analgesic and acetylcholinesterase inhibitor activities, suggest that P. myriantha and species from the Heteropsychotria subgenus constitute a font of bioactive compounds in the treatment of central nervous system disturbs.

Le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à l'évaluation pharmacologique de quelques δ-valérolactones. Une première séquence réactionnelle a permis d'accéder aux analogues synthétiques des kavalactones avec de bons rendements en développant notamment des réactions de couplage par activation aux micro-ondes. Diverses modulations ont ensuite été réalisées par des couplages de type Heck, Suzuki et Sonogashira. Parallèlement une deuxième séquence réactionnelle a été mise au point au départ d'alcools allyliques en utilisant une réaction tandem isomérisation-aldolisation avec divers aldéhydes pour entrer différents substituants en position 3, 5 et 6 du cycle lactonique. Notre intérêt s'est aussi porté sur la chimie combinatoire, pour préparer des petites chimiothèques de δ-valérolactones. Nous avons utilisé le couplage de Heck suivi d'une aldolisation/lactonisation à partir d'un support fluoré. Les avantages de ce support fluoré ont permis de simplifier les étapes de purification. La séquence réactionnelle choisie n'a cependant été validée qu'en solution. Concernant l'aspect biologique, l'évaluation de l’activité cytotoxique in vitro de 34 δ-valérolactones seul un composé présente une cytotoxicité modérée sur les lignées cancéreuses B16 et A375M (CI50 < 10μM). Les effets inhibiteurs in vitro sur le sang total permettent de souligner l'intérêt thérapeutique éventuel de cette famille de molécules dans le traitement de l’inflammation. Enfin le test à l'acide acétique in vivo pour évaluer l’activité analgésique de quelques composés a montré une forte inhibition pour l'hétérocycle 131 (69,4%). / A pesquisa e desenvolvimento de medicamentos é um processo complexo e longo que se inicia com a pesquisa básica de um novo composto bioativo em modelos experimentais in vitro e pré-clinicos. Neste trabalho descreve-se a síntese de d-valerolactonas e avaliação biológica. Uma primeira rota sintética permitiu obter análogos das kavalactones com bons rendimentos através de reações de aldolisação e acoplamentos do tipo Heck e Suzuki com o auxílio do forno de microondas. Paralelamente outra estratégia sintética foi realizada através de modulações no anel aromático ligado ao núcleo lactônico, com reações do tipo Heck, Suzuki e Sonogashira, com excelentes rendimentos. Outra sequência reacional foi desenvolvida a partir de álcoois alílicos utilizando a reação conhecida como tandem isomerisação/aldolisação com diversos aldeídos obtendo lactonas substituídas em posição 3, 5 e 6 do ciclo lactônico. Objetivou-se também neste estudo, a partir do princípio da química combinatória, preparar uma pequena quimioteca de d-valerolactones. Para tanto se desenvolveu uma seqüência reacional a partir do suporte fluorado em função das vantagens deste método em relação à Síntese Orgânica em Fase Sólida (SOFS), esta rota sintética foi acompanhada em solução. No que se refere ao aspecto biológico, foram avaliados 35 compostos sintetizados sobre a atividade citotóxica. No entanto apenas um composto apresentou uma leve atividade (CI50 < 10μM) sobre as linhagens celulares testadas (A-375M e B16). Em relação à avaliação antiinflamatória in vitro observou-se atividade interessante sobre o composto 61 na inbição do TNFa no sangue total. A avaliação do potencial antinociceptivo dos 10 compostos testados (5, 129-137) demonstrou um perfil promissor, sendo que o composto 131 apresentou uma inibição mais expressiva (69,4%) em relação aos outros compostos. Os resultados químicos e biológicos promissores aqui demonstrados indicam a viabilidade em utilizar essa classe química estudada para encontrar substâncias mais ativas as quais podem representar uma nova entidade terapêutica. / This work describes the synthesis and the pharmacological evaluation of various δ-valerolactone derivatives. We first prepared some kavalactone analogues in good yields using microwave-promoted palladium-catalyzed coupling reactions. Several modulations have been done using Heck, Suzuki and Sonogashira reactions. At the same time, we developed a synthetic pathway starting from allylic alcohols and involving a tandem isomerisation-aldolisation reaction with various aldehydes in order to introduce diversity at the C-3, C-5 and C-6 positions of the valerolactone. We focused on the combinatorial chemistry in order to obtain a library of δ-valerolactone derivatives. The Heck coupling was followed by an isomerisation-aldolisation reaction using a fluorated support. The purification steps were much easier using fluorated supports. However, so far this synthetic pathway is only valid in solution. We then tested 34 d-valerolactones analogues to determine their in vitro cytotoxic activity and discovered that one d-valerolactone was slightly active (CI50 < 10μM) on two cell lines (A-375M and B16). Moreover, the in vitro inhibitor effects on whole blood sample showed that δ-valerolactone derivatives might have an interesting antiinflammatory activity. Finally, the in vivo acetic acid test evaluating the analgesic activity of several compounds displayed a high inhibition for the heterocyclic 131 (69.4%).

Le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à l'évaluation pharmacologique de quelques δ-valérolactones. Une première séquence réactionnelle a permis d'accéder aux analogues synthétiques des kavalactones avec de bons rendements en développant notamment des réactions de couplage par activation aux micro-ondes. Diverses modulations ont ensuite été réalisées par des couplages de type Heck, Suzuki et Sonogashira. Parallèlement une deuxième séquence réactionnelle a été mise au point au départ d'alcools allyliques en utilisant une réaction tandem isomérisation-aldolisation avec divers aldéhydes pour entrer différents substituants en position 3, 5 et 6 du cycle lactonique. Notre intérêt s'est aussi porté sur la chimie combinatoire, pour préparer des petites chimiothèques de δ-valérolactones. Nous avons utilisé le couplage de Heck suivi d'une aldolisation/lactonisation à partir d'un support fluoré. Les avantages de ce support fluoré ont permis de simplifier les étapes de purification. La séquence réactionnelle choisie n'a cependant été validée qu'en solution. Concernant l'aspect biologique, l'évaluation de l’activité cytotoxique in vitro de 34 δ-valérolactones seul un composé présente une cytotoxicité modérée sur les lignées cancéreuses B16 et A375M (CI50 < 10μM). Les effets inhibiteurs in vitro sur le sang total permettent de souligner l'intérêt thérapeutique éventuel de cette famille de molécules dans le traitement de l’inflammation. Enfin le test à l'acide acétique in vivo pour évaluer l’activité analgésique de quelques composés a montré une forte inhibition pour l'hétérocycle 131 (69,4%). / A pesquisa e desenvolvimento de medicamentos é um processo complexo e longo que se inicia com a pesquisa básica de um novo composto bioativo em modelos experimentais in vitro e pré-clinicos. Neste trabalho descreve-se a síntese de d-valerolactonas e avaliação biológica. Uma primeira rota sintética permitiu obter análogos das kavalactones com bons rendimentos através de reações de aldolisação e acoplamentos do tipo Heck e Suzuki com o auxílio do forno de microondas. Paralelamente outra estratégia sintética foi realizada através de modulações no anel aromático ligado ao núcleo lactônico, com reações do tipo Heck, Suzuki e Sonogashira, com excelentes rendimentos. Outra sequência reacional foi desenvolvida a partir de álcoois alílicos utilizando a reação conhecida como tandem isomerisação/aldolisação com diversos aldeídos obtendo lactonas substituídas em posição 3, 5 e 6 do ciclo lactônico. Objetivou-se também neste estudo, a partir do princípio da química combinatória, preparar uma pequena quimioteca de d-valerolactones. Para tanto se desenvolveu uma seqüência reacional a partir do suporte fluorado em função das vantagens deste método em relação à Síntese Orgânica em Fase Sólida (SOFS), esta rota sintética foi acompanhada em solução. No que se refere ao aspecto biológico, foram avaliados 35 compostos sintetizados sobre a atividade citotóxica. No entanto apenas um composto apresentou uma leve atividade (CI50 < 10μM) sobre as linhagens celulares testadas (A-375M e B16). Em relação à avaliação antiinflamatória in vitro observou-se atividade interessante sobre o composto 61 na inbição do TNFa no sangue total. A avaliação do potencial antinociceptivo dos 10 compostos testados (5, 129-137) demonstrou um perfil promissor, sendo que o composto 131 apresentou uma inibição mais expressiva (69,4%) em relação aos outros compostos. Os resultados químicos e biológicos promissores aqui demonstrados indicam a viabilidade em utilizar essa classe química estudada para encontrar substâncias mais ativas as quais podem representar uma nova entidade terapêutica. / This work describes the synthesis and the pharmacological evaluation of various δ-valerolactone derivatives. We first prepared some kavalactone analogues in good yields using microwave-promoted palladium-catalyzed coupling reactions. Several modulations have been done using Heck, Suzuki and Sonogashira reactions. At the same time, we developed a synthetic pathway starting from allylic alcohols and involving a tandem isomerisation-aldolisation reaction with various aldehydes in order to introduce diversity at the C-3, C-5 and C-6 positions of the valerolactone. We focused on the combinatorial chemistry in order to obtain a library of δ-valerolactone derivatives. The Heck coupling was followed by an isomerisation-aldolisation reaction using a fluorated support. The purification steps were much easier using fluorated supports. However, so far this synthetic pathway is only valid in solution. We then tested 34 d-valerolactones analogues to determine their in vitro cytotoxic activity and discovered that one d-valerolactone was slightly active (CI50 < 10μM) on two cell lines (A-375M and B16). Moreover, the in vitro inhibitor effects on whole blood sample showed that δ-valerolactone derivatives might have an interesting antiinflammatory activity. Finally, the in vivo acetic acid test evaluating the analgesic activity of several compounds displayed a high inhibition for the heterocyclic 131 (69.4%).

Le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à l'évaluation pharmacologique de quelques δ-valérolactones. Une première séquence réactionnelle a permis d'accéder aux analogues synthétiques des kavalactones avec de bons rendements en développant notamment des réactions de couplage par activation aux micro-ondes. Diverses modulations ont ensuite été réalisées par des couplages de type Heck, Suzuki et Sonogashira. Parallèlement une deuxième séquence réactionnelle a été mise au point au départ d'alcools allyliques en utilisant une réaction tandem isomérisation-aldolisation avec divers aldéhydes pour entrer différents substituants en position 3, 5 et 6 du cycle lactonique. Notre intérêt s'est aussi porté sur la chimie combinatoire, pour préparer des petites chimiothèques de δ-valérolactones. Nous avons utilisé le couplage de Heck suivi d'une aldolisation/lactonisation à partir d'un support fluoré. Les avantages de ce support fluoré ont permis de simplifier les étapes de purification. La séquence réactionnelle choisie n'a cependant été validée qu'en solution. Concernant l'aspect biologique, l'évaluation de l’activité cytotoxique in vitro de 34 δ-valérolactones seul un composé présente une cytotoxicité modérée sur les lignées cancéreuses B16 et A375M (CI50 < 10μM). Les effets inhibiteurs in vitro sur le sang total permettent de souligner l'intérêt thérapeutique éventuel de cette famille de molécules dans le traitement de l’inflammation. Enfin le test à l'acide acétique in vivo pour évaluer l’activité analgésique de quelques composés a montré une forte inhibition pour l'hétérocycle 131 (69,4%). / A pesquisa e desenvolvimento de medicamentos é um processo complexo e longo que se inicia com a pesquisa básica de um novo composto bioativo em modelos experimentais in vitro e pré-clinicos. Neste trabalho descreve-se a síntese de d-valerolactonas e avaliação biológica. Uma primeira rota sintética permitiu obter análogos das kavalactones com bons rendimentos através de reações de aldolisação e acoplamentos do tipo Heck e Suzuki com o auxílio do forno de microondas. Paralelamente outra estratégia sintética foi realizada através de modulações no anel aromático ligado ao núcleo lactônico, com reações do tipo Heck, Suzuki e Sonogashira, com excelentes rendimentos. Outra sequência reacional foi desenvolvida a partir de álcoois alílicos utilizando a reação conhecida como tandem isomerisação/aldolisação com diversos aldeídos obtendo lactonas substituídas em posição 3, 5 e 6 do ciclo lactônico. Objetivou-se também neste estudo, a partir do princípio da química combinatória, preparar uma pequena quimioteca de d-valerolactones. Para tanto se desenvolveu uma seqüência reacional a partir do suporte fluorado em função das vantagens deste método em relação à Síntese Orgânica em Fase Sólida (SOFS), esta rota sintética foi acompanhada em solução. No que se refere ao aspecto biológico, foram avaliados 35 compostos sintetizados sobre a atividade citotóxica. No entanto apenas um composto apresentou uma leve atividade (CI50 < 10μM) sobre as linhagens celulares testadas (A-375M e B16). Em relação à avaliação antiinflamatória in vitro observou-se atividade interessante sobre o composto 61 na inbição do TNFa no sangue total. A avaliação do potencial antinociceptivo dos 10 compostos testados (5, 129-137) demonstrou um perfil promissor, sendo que o composto 131 apresentou uma inibição mais expressiva (69,4%) em relação aos outros compostos. Os resultados químicos e biológicos promissores aqui demonstrados indicam a viabilidade em utilizar essa classe química estudada para encontrar substâncias mais ativas as quais podem representar uma nova entidade terapêutica. / This work describes the synthesis and the pharmacological evaluation of various δ-valerolactone derivatives. We first prepared some kavalactone analogues in good yields using microwave-promoted palladium-catalyzed coupling reactions. Several modulations have been done using Heck, Suzuki and Sonogashira reactions. At the same time, we developed a synthetic pathway starting from allylic alcohols and involving a tandem isomerisation-aldolisation reaction with various aldehydes in order to introduce diversity at the C-3, C-5 and C-6 positions of the valerolactone. We focused on the combinatorial chemistry in order to obtain a library of δ-valerolactone derivatives. The Heck coupling was followed by an isomerisation-aldolisation reaction using a fluorated support. The purification steps were much easier using fluorated supports. However, so far this synthetic pathway is only valid in solution. We then tested 34 d-valerolactones analogues to determine their in vitro cytotoxic activity and discovered that one d-valerolactone was slightly active (CI50 < 10μM) on two cell lines (A-375M and B16). Moreover, the in vitro inhibitor effects on whole blood sample showed that δ-valerolactone derivatives might have an interesting antiinflammatory activity. Finally, the in vivo acetic acid test evaluating the analgesic activity of several compounds displayed a high inhibition for the heterocyclic 131 (69.4%).