Le rôle du domaine N-terminal (N-ter) de la protéine PrP dans le processus de conversion de la PrPc en un isoforme infectieux PrPSc est mal connu. L'objectif de ma de thèse a été de créer un prion synthétique composé de la partie N-ter de PrP et de la protéine Doppel (Dpl) pour mieux appréhender le rôle de cette région dans les mécanismes d'agrégation et de pathogenèse des maladies à prions. Trois protéines chimériques PrP/Dpl recombinantes ont été exprimées, purifiées et agrégées in vitro à en oligomères. Ces oligomères solubles présentent des caractéristiques biochimiques et structurales similaires à celles de la PrPSc: riches en feuillets β, résistants à la protéolyse, et formant des structures protofibrillaires. Les propriétés de ces agrégats nous ont conduit à explorer la relation qui existe entre la PrP et la protéine C1q du complément. In vitro, C1q participe de façon coopérative dans le processus d'agrégation et forme un complexe avec des oligomères de petite taille (12-15 mers) qui active la voie classique du complément. L'interaction de C1q avec les oligomères de chimères n'a pas de conséquence fonctionnelle. En parallèle, nous avons créé 10 lignées de souris transgéniques exprimant ces protéines PrP/Dpl, et établies sur fond PrP0/0. Ces protéines chimériques sont exprimées au niveau des rafts, comme la PrP. Les études fonctionnelles et infectieuses sont en cours. L'ensemble de nos données tend à montrer que le domaine N-ter de PrP ne suffit pas à transformer Dpl en un prion synthétique. Par ailleurs, une partie de nos travaux apporte une vision nouvelle quant au rôle de la protéine C1q vis-à-vis d'intermédiaires oligomériques dans les amyloïdoses.