Objetivos: Investigar possíveis alterações citogenéticas, através da técnica de bandamento de alta resolução, em indivíduos com anomalias craniofaciais associadas ao atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e sem diagnóstico clínico-genético definido, com cariótipo (com bandas) prévio normal e estabelecer possível correlação entre o fenótipo dos indivíduos e as regiões cromossômicas alteradas. Local de execução: Laboratório de Citogenética Humana e Serviço de Genética Clínica, HRAC-USP, Bauru-SP. Indivíduos estudados e Resultados: O cariótipo de alta resolução de 16 indivíduos com anomalias craniofaciais associadas ao atraso no desenvolvimento neuropsicomotor pertencentes ao HRAC-USP, Bauru permitiu detectar alterações citogenéticas estruturais em 4 (25%) dos 16 indivíduos. Em 3 indivíduos detectou-se deleções em regiões subteloméricas (cromossomos 4p, 9p e 18q) e, em 1 indivíduo detectou-se adição de segmento cromossômico de origem desconhecida na região telomérica do cromossomo 12p. Conclusões: A frequência alta (25%) de alterações cromossômicas estruturais em regiões cromossômicas terminais (teloméricas e subteloméricas) mostra que a técnica de alta resolução é útil na identificação de alterações nessas regiões, portanto, indivíduos com anomalias craniofaciais e atraso mental, sem diagnóstico genético-clínico definido, cujo cariótipo convencional foi normal, devem ser, submetidos à análise dos cromossomos por meio do cariótipo de alta resolução antes do procedimento de CGHarray. / Objective: To investigate possible cytogenetic abnormalities through high resolution banding technique in individuals with craniofacial anomalies presenting previous normal karyotype, associated to neuropsychological development delay, without clinic-genetic diagnoses, and establish possible correlation between phenotype and possible candidate chromosomal regions. Local: Human Cytogenetic Laboratory and Clinical Genetic Service, HRAC-USP, Bauru, SP. Individuals and Results: High resolution karyotype of 16 individuals with craniofacial anomalies associated to neuropsychological development delay in follow-up at the HRAC-USP, Bauru allowed the detection of structural chromosomal abnormalities in 4 (25%) of them. Three individuals presented deletion in the subtelomeric region (chromosomes 4p, 9p, and 18q), and one individual presented an addition of an unknown chromosomal fragment in the telomeric region of chromosome 12p. Conclusions: The high frequency (25%) of structural chromosomal abnormalities in terminal region (telomeric and subtelomeric) shows that the high resolution technique is useful for identification of structural anomalies in these regions. Therefore, individuals with craniofacial anomalies associated to neuropsychological development delay without a definitive clinic-genetic diagnoses presenting a normal conventional karyotype, should be submitted to chromosomal analysis through high resolution karyotype before CGH-array procedure.

Em estudos etiológicos sobre a deficiência mental (DM), as anomalias cromossômicas, tanto numéricas quanto estruturais, são fatores que apresentam frequência relativa significante. O objetivo deste trabalho foi estudar as frequências e os tipos de anomalias cromossômicas em afetados por DM nas APAEs (Associação de Pais e Amigos dos Deficientes) de Batatais, Altinópolis e Serrana, objetivando conhecer melhor a contribuição destas anomalias na DM nessa região, caracterizando os tipos e as freqüências das aberrações cromossômicas observadas e compará-las entre as APAEs. Pacientes com suspeita de anomalias cromossômicas foram selecionados para o estudo. O critério usado para a seleção da amostra foi a realização do cariótipo em todos os afetados por DM com anomalias estruturais maiores e/ou menores. A análise citogenética foi feita através de cultura de linfócitos do sangue periférico e a coloração utilizada foi banda G, sendo analisadas 20 metáfases por paciente. Dos 505 indivíduos avaliados nas três APAES, 265 realizaram estudo citogenético, sendo encontradas 61 alterações cromossômicas (12,1% do total e 23,0% dos selecionados para cariótipo). Na APAE de Batatais, dos 305 indivíduos avaliados, 174 realizaram cariótipo, sendo encontradas 33 (10,8% do total) anomalias cromossômicas. Em Altinópolis, dos 107 indivíduos avaliados, 54 realizaram cariótipo, sendo observados 16 cariótipos anômalos (14,9% do total). Na APAE de Serrana, dos 93 indivíduos avaliados, 37 realizaram cariótipo, sendo encontradas 12 (12,9% do total) anomalias cromossômicas. Esses resultados demonstram que anomalias cromossômicas contribuem significativamente para a etiologia da DM e que a citogenética clássica possui importantes implicações na prática médica para o diagnóstico dos indivíduos afetados, assim como, para o aconselhamento genético das famílias. Além disso, observa-se que a APAE de Batatais, por apresentar uma porcentagem menor de indivíduos afetados por DM grave, 60,7%, possui uma menor incidência de anomalias cromossômicas quando comparada as APAEs de Altinópolis e Serrana que apresentam uma frequência de 87,8% e 83,9% de indivíduos com DM grave, respectivamente, indicando que alterações cromossômicas são mais frequentes em indivíduos afetados por DM grave. / In etiological studies on mental retardation (MR), the chromosomal abnormalities, both numerical and structural, are factors that have significant relative frequencies. The objective was to study the frequencies and types of chromosomal abnormalities in patients affected by MR in APAEs (Associação de Pais e Amigos dos Deficientes) of Batatais, Altinópolis and Serrana. This aims to better understand the contribution of these abnormalities to MR in these regions, and thus characterizing the types and frequencies of chromosomal aberrations observed in order to compare them between APAEs. Patients suspected of chromosomal abnormalities were selected for the study. The criterion used for sample selection was the achievement of the karyotype of all patients affected by MR with major and/or minor structural abnormalities. Cytogenetic analysis was performed on cultures of peripheral blood lymphocytes, where the band G was used for staining. Twenty metaphases were analyzed per patient. Of the 505 individuals evaluated in three APAEs, a cytogenetic study was performed on 265 patients, and 61 chromosomal abnormalities were found (12.1% of the total and 23.0% of the selected karyotypes). In APAE of Batatais, karyotypes were performed on 174 of the 305 subjects studied, and we found 33 chromosomal abnormalities (10.8% of total). In Altinópolis, 54 karyotypes were performed out of the 107 subjects studied, and we observed 16 abnormal karyotypes (14.9% of total). In APAE Serrana, 37 karyotypes were performed out of the 93 subjects studied, and 12 chromosomal abnormalities (12.9% of total) were found. These results show that chromosomal abnormalities contribute significantly to the etiology of MR and that classical cytogenetics have important implications in medical practice for diagnosis of affected individuals as well as for genetic counseling of the families. Moreover, it is noted that in the APAE of Batatais, because of the smaller percentage of individuals affected by severe MR, 60.7% have a lower incidence of chromosomal abnormalities when compared to the APAEs of Altinópolis and Serrana which have frequencies of 87.8% and 83.9% of individuals with severe MR, respectively. This indicates that chromosomal abnormalities are more frequent in individuals affected by severe MR.

Objetivos: Investigar possíveis alterações citogenéticas, através da técnica de bandamento de alta resolução, em indivíduos com anomalias craniofaciais associadas ao atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e sem diagnóstico clínico-genético definido, com cariótipo (com bandas) prévio normal e estabelecer possível correlação entre o fenótipo dos indivíduos e as regiões cromossômicas alteradas. Local de execução: Laboratório de Citogenética Humana e Serviço de Genética Clínica, HRAC-USP, Bauru-SP. Indivíduos estudados e Resultados: O cariótipo de alta resolução de 16 indivíduos com anomalias craniofaciais associadas ao atraso no desenvolvimento neuropsicomotor pertencentes ao HRAC-USP, Bauru permitiu detectar alterações citogenéticas estruturais em 4 (25%) dos 16 indivíduos. Em 3 indivíduos detectou-se deleções em regiões subteloméricas (cromossomos 4p, 9p e 18q) e, em 1 indivíduo detectou-se adição de segmento cromossômico de origem desconhecida na região telomérica do cromossomo 12p. Conclusões: A frequência alta (25%) de alterações cromossômicas estruturais em regiões cromossômicas terminais (teloméricas e subteloméricas) mostra que a técnica de alta resolução é útil na identificação de alterações nessas regiões, portanto, indivíduos com anomalias craniofaciais e atraso mental, sem diagnóstico genético-clínico definido, cujo cariótipo convencional foi normal, devem ser, submetidos à análise dos cromossomos por meio do cariótipo de alta resolução antes do procedimento de CGHarray. / Objective: To investigate possible cytogenetic abnormalities through high resolution banding technique in individuals with craniofacial anomalies presenting previous normal karyotype, associated to neuropsychological development delay, without clinic-genetic diagnoses, and establish possible correlation between phenotype and possible candidate chromosomal regions. Local: Human Cytogenetic Laboratory and Clinical Genetic Service, HRAC-USP, Bauru, SP. Individuals and Results: High resolution karyotype of 16 individuals with craniofacial anomalies associated to neuropsychological development delay in follow-up at the HRAC-USP, Bauru allowed the detection of structural chromosomal abnormalities in 4 (25%) of them. Three individuals presented deletion in the subtelomeric region (chromosomes 4p, 9p, and 18q), and one individual presented an addition of an unknown chromosomal fragment in the telomeric region of chromosome 12p. Conclusions: The high frequency (25%) of structural chromosomal abnormalities in terminal region (telomeric and subtelomeric) shows that the high resolution technique is useful for identification of structural anomalies in these regions. Therefore, individuals with craniofacial anomalies associated to neuropsychological development delay without a definitive clinic-genetic diagnoses presenting a normal conventional karyotype, should be submitted to chromosomal analysis through high resolution karyotype before CGH-array procedure.

Em estudos etiológicos sobre a deficiência mental (DM), as anomalias cromossômicas, tanto numéricas quanto estruturais, são fatores que apresentam frequência relativa significante. O objetivo deste trabalho foi estudar as frequências e os tipos de anomalias cromossômicas em afetados por DM nas APAEs (Associação de Pais e Amigos dos Deficientes) de Batatais, Altinópolis e Serrana, objetivando conhecer melhor a contribuição destas anomalias na DM nessa região, caracterizando os tipos e as freqüências das aberrações cromossômicas observadas e compará-las entre as APAEs. Pacientes com suspeita de anomalias cromossômicas foram selecionados para o estudo. O critério usado para a seleção da amostra foi a realização do cariótipo em todos os afetados por DM com anomalias estruturais maiores e/ou menores. A análise citogenética foi feita através de cultura de linfócitos do sangue periférico e a coloração utilizada foi banda G, sendo analisadas 20 metáfases por paciente. Dos 505 indivíduos avaliados nas três APAES, 265 realizaram estudo citogenético, sendo encontradas 61 alterações cromossômicas (12,1% do total e 23,0% dos selecionados para cariótipo). Na APAE de Batatais, dos 305 indivíduos avaliados, 174 realizaram cariótipo, sendo encontradas 33 (10,8% do total) anomalias cromossômicas. Em Altinópolis, dos 107 indivíduos avaliados, 54 realizaram cariótipo, sendo observados 16 cariótipos anômalos (14,9% do total). Na APAE de Serrana, dos 93 indivíduos avaliados, 37 realizaram cariótipo, sendo encontradas 12 (12,9% do total) anomalias cromossômicas. Esses resultados demonstram que anomalias cromossômicas contribuem significativamente para a etiologia da DM e que a citogenética clássica possui importantes implicações na prática médica para o diagnóstico dos indivíduos afetados, assim como, para o aconselhamento genético das famílias. Além disso, observa-se que a APAE de Batatais, por apresentar uma porcentagem menor de indivíduos afetados por DM grave, 60,7%, possui uma menor incidência de anomalias cromossômicas quando comparada as APAEs de Altinópolis e Serrana que apresentam uma frequência de 87,8% e 83,9% de indivíduos com DM grave, respectivamente, indicando que alterações cromossômicas são mais frequentes em indivíduos afetados por DM grave. / In etiological studies on mental retardation (MR), the chromosomal abnormalities, both numerical and structural, are factors that have significant relative frequencies. The objective was to study the frequencies and types of chromosomal abnormalities in patients affected by MR in APAEs (Associação de Pais e Amigos dos Deficientes) of Batatais, Altinópolis and Serrana. This aims to better understand the contribution of these abnormalities to MR in these regions, and thus characterizing the types and frequencies of chromosomal aberrations observed in order to compare them between APAEs. Patients suspected of chromosomal abnormalities were selected for the study. The criterion used for sample selection was the achievement of the karyotype of all patients affected by MR with major and/or minor structural abnormalities. Cytogenetic analysis was performed on cultures of peripheral blood lymphocytes, where the band G was used for staining. Twenty metaphases were analyzed per patient. Of the 505 individuals evaluated in three APAEs, a cytogenetic study was performed on 265 patients, and 61 chromosomal abnormalities were found (12.1% of the total and 23.0% of the selected karyotypes). In APAE of Batatais, karyotypes were performed on 174 of the 305 subjects studied, and we found 33 chromosomal abnormalities (10.8% of total). In Altinópolis, 54 karyotypes were performed out of the 107 subjects studied, and we observed 16 abnormal karyotypes (14.9% of total). In APAE Serrana, 37 karyotypes were performed out of the 93 subjects studied, and 12 chromosomal abnormalities (12.9% of total) were found. These results show that chromosomal abnormalities contribute significantly to the etiology of MR and that classical cytogenetics have important implications in medical practice for diagnosis of affected individuals as well as for genetic counseling of the families. Moreover, it is noted that in the APAE of Batatais, because of the smaller percentage of individuals affected by severe MR, 60.7% have a lower incidence of chromosomal abnormalities when compared to the APAEs of Altinópolis and Serrana which have frequencies of 87.8% and 83.9% of individuals with severe MR, respectively. This indicates that chromosomal abnormalities are more frequent in individuals affected by severe MR.

Introdução: A síndrome ou seqüência malformativa de Rokitansky-Mayer-Küster-Hauser (SR), de caráter geralmente esporádico, caracteriza-se por aplasia útero-vaginal, freqüentemente associada a anomalias esqueléticas e do trato urinário e a caracteres sexuais secundários, hormônios esteróides e cariótipo normais. A condição é claramente heterogênea, podendo fazer parte de outras seqüências e complexos mais abrangentes. Sua freqüência ao nascimento foi estimada em cerca de 1/5.000 meninas. O banco de dados OMIM (McKusick, 2005) classifica-a como autossômica recessiva e apenas um caso atípico, portador de virilização, foi atribuído a mutação descrita no gene WNT4 (Biason-Laubert e col.., 2004). A vitamina A e seus derivados ativos (ácidos retinóicos ou AR) desempenham papel importante nos processos de diferenciação, proliferação e apoptose celular. Mendelsohn e col. (1994) e Kastner e col. (1997) descreveram malformações congênitas semelhantes afins às da SR em camundongos portadores de mutações nos genes RAR-G e RXR-A dos receptores de AR. A região homóloga em humanos de um desses receptores corresponde exatamente à região descrita por Kucheria e col. (1988) em duas mulheres não aparentadas com agenesia mülleriana e portadoras de translocação (12;14)(q14;q31). Os fatores etiológicos responsáveis pelas anomalias müllerianas são ainda pouco conhecidos, mas o achado freqüente de afetadas com outros defeitos associados (renais, esqueléticos, cardíacos e auditivos) sugere o envolvimento de genes primordiais do desenvolvimento. Materiais e métodos: No total, 43 pacientes (todas com cariótipo 46,XX) e 21 familiares foram todos submetidos a exame clínico e ginecológico e de imagem (ultra-sonografia urogenital e raios-X de coluna) padronizados e à coleta de sangue para estudo cromossômico e molecular. O DNA foi extraído e amplificado por PCR Touch-Down; a triagem das mutações foi realizada em cinco genes (RARG, RXR-A, WNT-4, LHX-1 e KLHL-4) por eletroforese SSCP, dHPLC e de seqüenciamento (MegaBace). Quinze pacientes do total apresentando fenótipo mais grave foram triadas quanto a variações no número de cópias de DNA pela técnica de ~1 Mb array-CGH. As alterações detectadas foram validadas por FISH e MLPA. Foram excluídas alterações no número de cópias previamente descritas em indivíduos normais (DGV). Dois novos genes (LHX-1 e KLHL-4) surgiram como possíveis candidatos após a triagem com array- CGH e foram incluídos aos três genes candidatos previamente existentes. Resultados e conclusão: Trinta e nove pacientes possuíam quadro bastante típico de SR com agenesia útero-vaginal, em 27 delas acompanhado de manifestações extra-genitais como defeitos renais, ósseos, agenesia de ovários e surdez. Quatro pacientes apresentaram defeitos müllerianos isolados (agenesia de vagina) e uma outra era portadora da associação MURCS. A analise molecular por meio das técnicas de SSCP, dHPLC e seqüenciamentode todas as regiões codificados dos cinco genes candidatos permitiu identificar 95 alterações. A comparação com os bancos de dados (http://www.ensembl.org/) determinou que as alterações identificadas correspondem a variações populacionais polimórficas previamente descritas e sem efeito patogênico, uma vez que nenhuma delas altera a seqüência de aminoácidos das proteínas por elas codificadas. Mediante array-CGH foram identificadas, em 5 pacientes, um total de 7 alterações submicroscópicas (deleções e duplicações) comprometendo as regiões 1q21.1, 17q12, 22q11.21, 22q11.22, e Xq21.31. Alguns familiares das afetadas, também portadores dessas alterações, apresentavam manifestações leves, indicando que as alterações apresentam penetrância incompleta e expressividade variável. Nossos resultados afastam a RAR-G, RXR-A, WNT-4 como diretamente envolvidos na patogênese da síndrome de Rokitansky e sugerem a existência de variações no numero de copias de novas regiões cromossômicas como relevantes durante o desenvolvimento mülleriano, indicando especificamente os genes LHX1 e KLHL4 como candidatos. / Background: Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome, comprising utero-vaginal atresia in otherwise phenotypically normal women with a normal karyotype (46,XX), has an incidence of about 1/5,000 among newborn girls. Anomalies of the genital tract range from upper vaginal atresia to total Müllerian agenesis (congenital absence of the Fallopian tubes, uterus, and upper vagina). Patients with müllerian aplasia (MA) often exhibit additional clinical features such as renal, vertebral and cardiac defects. A number of different syndromes have been associated with MA, and in most cases its aetiology remains poorly understood. We studied 43 women with the MRKH defect and 21 relatives presenting associated anomalies. The study included clinical and ultrasonographic examination of the urogenital system, radiographs of the vertebral column and sequencing of three candidate genes named RAR gama, RXR alpha and WNT-4. Fifteen of our patients, with more complex phenotypes (genital, renal, cardiac, and skeletal defects), were screened for DNA copy number changes by 1 Mb whole genome bacterial artificial chromosome (BAC) array based comparative genomic hybridization (CGH). The detected alterations were validated by an independent method and further mapped by high resolution oligo-arrays. Results: All patients had a normal 46,XX karyotype and were also normal to the RAR gama, RXR alpha and WNT-4 genes. Submicroscopic genomic imbalances affecting the 1q21.1, 17q12, 22q11.21, and Xq21.31 chromosome regions were detected in five probands. Presence of the alterations in the normal mother of one patient suggests incomplete penetrance and/or variable expressivity. Conclusion: 5 of the 15 patients were found to have cryptic genomic alterations. The imbalances on 22q11.21 support recent findings by us and others that alterations in this chromosome region may result in impairment of müllerian duct development. The remaining imbalances indicate involvement of previously unknown chromosome regions in MA, and point specifically to LHX1 and KLHL4 as candidate genes.

Introdução: A síndrome ou seqüência malformativa de Rokitansky-Mayer-Küster-Hauser (SR), de caráter geralmente esporádico, caracteriza-se por aplasia útero-vaginal, freqüentemente associada a anomalias esqueléticas e do trato urinário e a caracteres sexuais secundários, hormônios esteróides e cariótipo normais. A condição é claramente heterogênea, podendo fazer parte de outras seqüências e complexos mais abrangentes. Sua freqüência ao nascimento foi estimada em cerca de 1/5.000 meninas. O banco de dados OMIM (McKusick, 2005) classifica-a como autossômica recessiva e apenas um caso atípico, portador de virilização, foi atribuído a mutação descrita no gene WNT4 (Biason-Laubert e col.., 2004). A vitamina A e seus derivados ativos (ácidos retinóicos ou AR) desempenham papel importante nos processos de diferenciação, proliferação e apoptose celular. Mendelsohn e col. (1994) e Kastner e col. (1997) descreveram malformações congênitas semelhantes afins às da SR em camundongos portadores de mutações nos genes RAR-G e RXR-A dos receptores de AR. A região homóloga em humanos de um desses receptores corresponde exatamente à região descrita por Kucheria e col. (1988) em duas mulheres não aparentadas com agenesia mülleriana e portadoras de translocação (12;14)(q14;q31). Os fatores etiológicos responsáveis pelas anomalias müllerianas são ainda pouco conhecidos, mas o achado freqüente de afetadas com outros defeitos associados (renais, esqueléticos, cardíacos e auditivos) sugere o envolvimento de genes primordiais do desenvolvimento. Materiais e métodos: No total, 43 pacientes (todas com cariótipo 46,XX) e 21 familiares foram todos submetidos a exame clínico e ginecológico e de imagem (ultra-sonografia urogenital e raios-X de coluna) padronizados e à coleta de sangue para estudo cromossômico e molecular. O DNA foi extraído e amplificado por PCR Touch-Down; a triagem das mutações foi realizada em cinco genes (RARG, RXR-A, WNT-4, LHX-1 e KLHL-4) por eletroforese SSCP, dHPLC e de seqüenciamento (MegaBace). Quinze pacientes do total apresentando fenótipo mais grave foram triadas quanto a variações no número de cópias de DNA pela técnica de ~1 Mb array-CGH. As alterações detectadas foram validadas por FISH e MLPA. Foram excluídas alterações no número de cópias previamente descritas em indivíduos normais (DGV). Dois novos genes (LHX-1 e KLHL-4) surgiram como possíveis candidatos após a triagem com array- CGH e foram incluídos aos três genes candidatos previamente existentes. Resultados e conclusão: Trinta e nove pacientes possuíam quadro bastante típico de SR com agenesia útero-vaginal, em 27 delas acompanhado de manifestações extra-genitais como defeitos renais, ósseos, agenesia de ovários e surdez. Quatro pacientes apresentaram defeitos müllerianos isolados (agenesia de vagina) e uma outra era portadora da associação MURCS. A analise molecular por meio das técnicas de SSCP, dHPLC e seqüenciamentode todas as regiões codificados dos cinco genes candidatos permitiu identificar 95 alterações. A comparação com os bancos de dados (http://www.ensembl.org/) determinou que as alterações identificadas correspondem a variações populacionais polimórficas previamente descritas e sem efeito patogênico, uma vez que nenhuma delas altera a seqüência de aminoácidos das proteínas por elas codificadas. Mediante array-CGH foram identificadas, em 5 pacientes, um total de 7 alterações submicroscópicas (deleções e duplicações) comprometendo as regiões 1q21.1, 17q12, 22q11.21, 22q11.22, e Xq21.31. Alguns familiares das afetadas, também portadores dessas alterações, apresentavam manifestações leves, indicando que as alterações apresentam penetrância incompleta e expressividade variável. Nossos resultados afastam a RAR-G, RXR-A, WNT-4 como diretamente envolvidos na patogênese da síndrome de Rokitansky e sugerem a existência de variações no numero de copias de novas regiões cromossômicas como relevantes durante o desenvolvimento mülleriano, indicando especificamente os genes LHX1 e KLHL4 como candidatos. / Background: Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome, comprising utero-vaginal atresia in otherwise phenotypically normal women with a normal karyotype (46,XX), has an incidence of about 1/5,000 among newborn girls. Anomalies of the genital tract range from upper vaginal atresia to total Müllerian agenesis (congenital absence of the Fallopian tubes, uterus, and upper vagina). Patients with müllerian aplasia (MA) often exhibit additional clinical features such as renal, vertebral and cardiac defects. A number of different syndromes have been associated with MA, and in most cases its aetiology remains poorly understood. We studied 43 women with the MRKH defect and 21 relatives presenting associated anomalies. The study included clinical and ultrasonographic examination of the urogenital system, radiographs of the vertebral column and sequencing of three candidate genes named RAR gama, RXR alpha and WNT-4. Fifteen of our patients, with more complex phenotypes (genital, renal, cardiac, and skeletal defects), were screened for DNA copy number changes by 1 Mb whole genome bacterial artificial chromosome (BAC) array based comparative genomic hybridization (CGH). The detected alterations were validated by an independent method and further mapped by high resolution oligo-arrays. Results: All patients had a normal 46,XX karyotype and were also normal to the RAR gama, RXR alpha and WNT-4 genes. Submicroscopic genomic imbalances affecting the 1q21.1, 17q12, 22q11.21, and Xq21.31 chromosome regions were detected in five probands. Presence of the alterations in the normal mother of one patient suggests incomplete penetrance and/or variable expressivity. Conclusion: 5 of the 15 patients were found to have cryptic genomic alterations. The imbalances on 22q11.21 support recent findings by us and others that alterations in this chromosome region may result in impairment of müllerian duct development. The remaining imbalances indicate involvement of previously unknown chromosome regions in MA, and point specifically to LHX1 and KLHL4 as candidate genes.

Objetivo: analisar o resultado das gestações e pós-natal dos fetos com translucência nucal (TN) aumentada. Método: Duzentos e setenta e cinco fetos com TN aumentada foram avaliados no setor de Medicina Fetal da Clínica Obstétrica do HC-FMUSP, com análise do cariótipo, ultra-sonografia seriada, ecocardiografias fetal e pós-natal e avaliação clinica genética pós-natal. Resultados: 14,2% apresentaram cariótipos alterados e 85,8% normais. A ultra-sonografia morfológica esteve alterada em 73,1% dos casos com cariótipo anormal e em 24,7% dos normais, destes, um terço apresentou malformações estruturais maiores, sendo 35,7% cardíacas. Resultados gestacionais adversos, como abortamento, óbitos intra-útero e neonatal ocorreram em 76,5% dos fetos com anomalias cromossômicas e em 10,2% com cariótipos normais. A avaliação pós-natal foi realizada em 72,7% das crianças, mostrando-se alterada em 14,8% dos casos. A freqüência de criança viva e saudável diminuiu com a medida da TN, que variou de 37,5%, nos casos com cariótipos normais, a 18,8% com cariótipos desconhecidos, quando a TN foi igual ou maior que 4,5 mm. Conclusão: Quanto maior a TN maior o risco de anomalias cromossômicas e, nos casos com cariótipos normais, maior a freqüência de malformações estruturais, em especial defeitos cardíacos, resultados gestacionais adversos e alterações à avaliação pós-natal / The aim of this study was to evaluate pregnancy and postnatal outcomes in fetuses with increased nuchal translucency thickness (NT). Two hundred seventy five fetuses with increased NT were examined with karyotyping analysys, serial ultrasound scans, ecocardiography and postnatal clinical and genetic evaluation at the Fetal Medicine Unit - Departament of Obstetrics - São Paulo University. The karyotype was abnormal in 14.2% of the cases and normal in 85.8%. At the anomaly scan, 73.1% of the abnormal karyotype and 24.7% of the normal fetuses presented structural abnormalities, one third of these were major malformations with 35.7% of cardiac defects. Adverse pregnancy outcome as miscarriages, intrauterine and neonatal deaths occurred in 76.5% of the abnormal karyotype group and in 10.2% of the normal. 72.7% of the infants with normal karyotype had postnatal examination with 14,8% presenting abnormalities. The chances of having a live and healthy child decreased with increased NT thickness. For NT above 4.5mm this varied from 18.8%, for an unknown karyotype result, to 37.5% for a normal karyotype. The chances of abnormal karyotype increased with NT thickness. In addition, when the karyotype was normal, the frequency of fetal malformations, specially heart defects, adverse pregnancy outcome and postnatal abnormalities increased with NT thickness

Objetivo: analisar o resultado das gestações e pós-natal dos fetos com translucência nucal (TN) aumentada. Método: Duzentos e setenta e cinco fetos com TN aumentada foram avaliados no setor de Medicina Fetal da Clínica Obstétrica do HC-FMUSP, com análise do cariótipo, ultra-sonografia seriada, ecocardiografias fetal e pós-natal e avaliação clinica genética pós-natal. Resultados: 14,2% apresentaram cariótipos alterados e 85,8% normais. A ultra-sonografia morfológica esteve alterada em 73,1% dos casos com cariótipo anormal e em 24,7% dos normais, destes, um terço apresentou malformações estruturais maiores, sendo 35,7% cardíacas. Resultados gestacionais adversos, como abortamento, óbitos intra-útero e neonatal ocorreram em 76,5% dos fetos com anomalias cromossômicas e em 10,2% com cariótipos normais. A avaliação pós-natal foi realizada em 72,7% das crianças, mostrando-se alterada em 14,8% dos casos. A freqüência de criança viva e saudável diminuiu com a medida da TN, que variou de 37,5%, nos casos com cariótipos normais, a 18,8% com cariótipos desconhecidos, quando a TN foi igual ou maior que 4,5 mm. Conclusão: Quanto maior a TN maior o risco de anomalias cromossômicas e, nos casos com cariótipos normais, maior a freqüência de malformações estruturais, em especial defeitos cardíacos, resultados gestacionais adversos e alterações à avaliação pós-natal / The aim of this study was to evaluate pregnancy and postnatal outcomes in fetuses with increased nuchal translucency thickness (NT). Two hundred seventy five fetuses with increased NT were examined with karyotyping analysys, serial ultrasound scans, ecocardiography and postnatal clinical and genetic evaluation at the Fetal Medicine Unit - Departament of Obstetrics - São Paulo University. The karyotype was abnormal in 14.2% of the cases and normal in 85.8%. At the anomaly scan, 73.1% of the abnormal karyotype and 24.7% of the normal fetuses presented structural abnormalities, one third of these were major malformations with 35.7% of cardiac defects. Adverse pregnancy outcome as miscarriages, intrauterine and neonatal deaths occurred in 76.5% of the abnormal karyotype group and in 10.2% of the normal. 72.7% of the infants with normal karyotype had postnatal examination with 14,8% presenting abnormalities. The chances of having a live and healthy child decreased with increased NT thickness. For NT above 4.5mm this varied from 18.8%, for an unknown karyotype result, to 37.5% for a normal karyotype. The chances of abnormal karyotype increased with NT thickness. In addition, when the karyotype was normal, the frequency of fetal malformations, specially heart defects, adverse pregnancy outcome and postnatal abnormalities increased with NT thickness