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Identificação e determinação de fármacos ansiolíticos e antiepilépticos e seus metabólitos em efluente hospitalar / Identification and determination of metabolites of antiepileptic and anxiolytic drugs in hospital effluentAlmeida, Carlos Alberto Araujo de 06 December 2012 (has links)
A new analytical methodology was developed in order to investigate the presence of five psychoactive
drugs (anxiolytic and antiepileptics), namely, bromazepam, carbamazepine, clonazepam, diazepam, and
lorazepam in the effluent of the University Hospital of Santa Maria (HUSM) of the Federal University of
Santa Maria (UFSM), since these compounds are widely used in the treatment of anxiety and epilepsy.
Samples were collected from two points to check the concentration of the compounds: Point A
(Emergency) and point B (General Effluent - which covers the Central Library and HUSM). The method of
clean-up/pre-concentration by solid phase extraction (SPE) was used to assess the occurrence of
anxiolytic and antiepileptic drugs in the effluent of HUSM. Three methods were developed and validated to
determine these compounds: i) high performance liquid chromatography with ultraviolet detection (HPLCUV),
ii) high performance liquid chromatography with detection by mass spectrometry (LC-MS), and iii)
liquid chromatography-ion trap-tandem mass spectrometry with electrospray ionization (LCMS/
MS_Qtrap). Among the methods evaluated, LC-MS/MS_Qtrap with electrospray in positive mode
yielded better results. The detection limit (LOD, S/N ≥3) for lorazepam and bromazepam was 4.90±0.95 ng
L-1 and for carbamazepine, clonazepam and diazepam, 6.10±1.50 ng L-1. The limit of quantification (LOQ,
S/N ≥10) was 30.00±1.10 ng L-1 bromazepam , clonazepam and lorazepam; 50.00±1.81 ng L-1,
carbamazepine; and 40.00±0.98 ng L-1 diazepam. The linear range of the assay (LC-MS/MS_Qtrap) was
30-1500 ng L-1 for bromazepam; 50-2500 ng L-1, carbamazepine; 30-2500 ng L-1, clonazepam; 40-2500
ng L-1, diazepam; and 30 - 2000 ng L-1, lorazepam. The correlation coefficient (R2>0.997) for all
compounds. The effectiveness of the methodology was verified by recovery with the fortification of three
concentration levels in triplicate samples of hospital effluent. The average recovery rates observed were:
93.9±2.1% for bromazepam; 92.6±4.2%, carbamazepine; 93.9%±3.0 clonazepam; 91.8%±6.0 for
diazepam; and 93.8%±4.3 for lorazepam. The mean concentrations of psychiatric drugs detected in the
effluent of the Emergency and General Effluent were respectively: 195.0±6.4 ng L-1 and 137.1±7.0 ng L-1
for bromazepam; 589.6±6.1 ng L-1, and 460.7±9.3 ng L-1, carbamazepine; 645.0±0.3 ng L-1 and 571.0±
9.9ng L-1, diazepam; 95.7±6.7 ng L-1 and 42.4±4.2 ng L-1 lorazepam; and 134.3 ± 9.8 ng L-1 and 56.9 ±
9.9 ng L-1 clonazepam. The identification of metabolites in the hospital effluent was made through (LCMS/
MS_Qtrap). The metabolites identified were: 3-hydroxybromazepam (bromazepam), 7-
aminoclonazepam (clonazepam), carbamazepine 10,11-epoxide, 10-dihydroxy-10,11-
dihydrocarbamazepine, iminoquinone, 2-hydroxy-carbamazepine and acridone (carbamazepine), and
nordiazepam, oxazepam and temazepam (diazepam), and their fragmentation pathways were proposed.
Was performed a preliminary risk assessment of anxiolytic and antiepileptic drugs with the aid of literature
data and found that the carbamazepine and diazepam compounds showed the highest risk (0.85 and 0.90,
respectively) among the compounds analyzed. According to the results we can say that they present
medium risk requiring more attention in terms of toxicity. However, no literature data were found on the
Predicted No Effect Concentration (PNEC) for bromazepam, lorazepam, clonazepam, not allowing the
calculation of risk quotient (RQ) for these compounds.Therefore, we observed the occurrence of anxiolytic
and antiepileptic drugs in the effluent of HUSM at concentrations in the order of ng L-1. The analytical
method for LC-MS/MS_Qtrap developed for the determination of psychoactive drugs (bromazepam,
carbamazepine, clonazepam, diazepam and lorazepam) in hospital effluent proved to be sensitive and
selective, eliminating laborious sample handling and requiring chromatographic run of just 15 minutes. The
occurrence of these drugs and environmental risks associated demonstrate the need for more efficient
treatment for the hospital effluent. / Uma nova metodologia analítica foi desenvolvida com a finalidade de investigar a presença de cinco fármacos
psicoativos (ansiolíticos e antiepilépticos): bromazepam, carbamazepina, clonazepam, diazepam e lorazepam
no efluente do Hospital Universitário de Santa Maria (HUSM) da Universidade Federal de Santa Maria (UFSM),
visto que estes compostos são amplamente utilizados no tratamento da ansiedade e da epilepsia. As amostras
foram coletadas de dois pontos para a verificação da concentração dos compostos: o Ponto A (efluente do PAHUSM)
e o ponto B (efluente geral que abrange o HUSM e a Biblioteca Central). Utilizou-se um método de
clean-up/pré-concentração por extração em fase sólida, para avaliar a ocorrência de ansiolíticos e
antiepilépticos no efluente do HUSM. Deste modo, três métodos para determinar estes compostos foram
desenvolvidos e validados: i) cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por ultravioleta (HPLC-UV),
ii) cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por espectrometria de massa (LC-MS) e iii)
cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa com ionização por eletronebulização e armadilha de
íons (LC-MS/MS_Qtrap). Dentre os métodos avaliados, o LC-MS/MS_Qtrap com eletronebulização no modo
positivo obteve melhores resultados. O limite de detecção (LOD, S/N ≥3) para bromazepam e lorazepam foi
4,90±0,95 ng L-1 e, para carbamazepina, clonazepam e diazepam, 6,10±1,50 ng L-1. O limite de quantificação
(LOQ, S/N ≥10) foi de 30,00±1,10 ng L-1, para bromazepam, clonazepam e lorazepam; carbamazepina,
50,00±1,81 ng L-1 e, diazepam, 40,00±0,98 ng L-1. A faixa linear do método (LC-MS/MS_Qtrap) para
bromazepam foi de 30-1500 ng L-1, para carbamazepina 50-2500 ng L-1; clonazepam de 30-2500 ng L-1,
diazepam 40-2500 ng L-1 e para lorazepam foi de 30-2000 ng L-1. O coeficiente de correlação (R2 >0,997) para
todos os compostos. A eficiência da metodologia foi verificada através da recuperação com a fortificação em
três níveis de concentração em triplicata de amostras de efluente hospitalar. As taxas de recuperação média
constatadas foram: para bromazepam 93,9%±2,1; carbamazepina 92,6%±4,2; clonazepam 93,9%±3,0;
diazepam 91,8%±6,0 e lorazepam foi de 93,8%±4,3. As concentrações médias das drogas psiquiátricas
detectadas no efluente do PA-HUSM e efluente geral foram respectivamente: bromazepam, 195,0±6,4 ng L-1 e
137,1±7,0 ng L-1; carbamazepina, 589,6±6,1 ng L-1 e 460,7±9,3 ng L-1, diazepam, 645,0±0,3 ng L-1 e 571,0±9,9
ng L-1, lorazepam, 95,7±6,7 ng L-1 e 42,4±4,2 ng L-1 e clonazepam, 134,3±9,8 ng L-1 e 56,9±9,9 ng L-1. A
identificação dos metabólitos no efluente hospitalar foi realizada através de LC-MS/MS_Qtrap. Os metabólitos
identificados foram: 3-hidroxi-bromazepam (bromazepam), 7-amino-clonazepam (clonazepam), carbamazepina
10,11-epóxido, 10-dihidroxi-10,11-dihidrocarbamazepina, iminoquinona, 2-hidroxi-carbamazepina e acridona
(carbamazepina), nordiazepam, oxazepam e temazepam (diazepam) e, seus caminhos de fragmentação foram
propostos. Foi realizada uma avaliação de risco preliminar de ansiolíticos e antiepilépticos com o auxílio de
dados da literatura e foi verificado que os compostos carbamazepina e diazepam apresentaram maior risco com
Quociente de Risco teórico (0,85 e 0,90, respectivamente) entre os compostos analisados. De acordo com os
resultados obtidos pode-se dizer que apresentam risco médio, requerendo maior atenção em termos de
toxicidade. Entretanto, dados na literatura não foram encontrados sobre a Concentração Prevista que Não
Causa Efeito (PNEC) para bromazepam, clonazepam e lorazepam, impossibilitando o cálculo do quociente de
risco (QR) para estes compostos. Portanto, foi evidenciada a ocorrência de ansiolíticos e antiepilépticos no
efluente do HUSM em concentrações na ordem de ng L-1. O método analítico por LC-MS/MS_Qtrap
desenvolvido para a determinação das drogas psicoativas (bromazepam, carbamazepina, clonazepam,
diazepam e lorazepam) no efluente hospitalar provou ser sensível, seletivo, dispensando manipulação laboriosa
da amostra e exigindo corrida cromatográfica de apenas 15 minutos. A ocorrência destes fármacos e os riscos
ambientais associados demonstram a necessidade de sistema mais eficiente de tratamento para o efluente
hospitalar.
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