INTRODUÇÃO. O Brometo de piridostigmina tem demonstrado atividade cardíaca, ao aumentar a variabilidade da freqüência cardíaca e diminuir as extrassístoles ventriculares em pacientes com insuficiência cardíaca. Como droga de potencial efeito antiarrítmico, faz-se necessário testar suas modificações nas variáveis eletrofisiológicas, passo inicial no desenvolvimento e uso das drogas com efeito antiarritmico. OBJETIVO. Avaliar os efeitos eletrofisiológicos da piridostigmina em pacientes com indicação prévia para realizar o procedimento. MÉTODOS. Pacientes com indicação para estudo eletrofisiológico participaram de um estudo quase-experimento testando o uso da piridostigmina nas ações eletrofisiológicas. Os pacientes selecionados realizavam seus exames sem efeito da piridostigmina, sendo registradas as variáveis em estudo, intervalos de condução, ciclo básico, ponto de Wenckebach, períodos refratários atriais, do nó atrioventricular e ventriculares. O exame era repetido após uma hora e meia do uso da droga, 45 mg de dose única de piridostigmina, e novamente eram registradas as principais variáveis do estudo. RESULTADOS. A amostra compreendeu 15 pacientes, e as principais indicações foram síncope e palpitações. O ciclo básico obteve uma média sem o efeito da piridostigmina e após sua ação de 906± 143,32ms vs 914±152,03ms, p=0,58. A recuperação sinusal na medida de 600ms foi de 275,85± 110ms vs 248,57 ± 123,40ms, p=0,489. A média do intervalo de condução AH controle e piridostigmina foi 88,60±31ms vs 92,80±35ms, p= 0,872 .A média do período refratário atrial, controle e piridostigmina, no ciclo de 600ms foi 147,08±124 ms vs 122,83 ±120 ms, p=0,478. A média do período refratário do nó atrioventricular no ciclo de 600ms foi 327,69± 76ms vs 345,38±89ms p=0,06. Por fim, a comparação entre as médias do período refratário ventricular no ciclo de 400ms foi de 238,00±28ms vs 245,33± 33ms, p=0,028. CONCLUSÃO. A piridostigmina não alterou consistentemente significativamente as variáveis eletrofisiológicas na amostra de pacientes estudados.

INTRODUÇÃO. O Brometo de piridostigmina tem demonstrado atividade cardíaca, ao aumentar a variabilidade da freqüência cardíaca e diminuir as extrassístoles ventriculares em pacientes com insuficiência cardíaca. Como droga de potencial efeito antiarrítmico, faz-se necessário testar suas modificações nas variáveis eletrofisiológicas, passo inicial no desenvolvimento e uso das drogas com efeito antiarritmico. OBJETIVO. Avaliar os efeitos eletrofisiológicos da piridostigmina em pacientes com indicação prévia para realizar o procedimento. MÉTODOS. Pacientes com indicação para estudo eletrofisiológico participaram de um estudo quase-experimento testando o uso da piridostigmina nas ações eletrofisiológicas. Os pacientes selecionados realizavam seus exames sem efeito da piridostigmina, sendo registradas as variáveis em estudo, intervalos de condução, ciclo básico, ponto de Wenckebach, períodos refratários atriais, do nó atrioventricular e ventriculares. O exame era repetido após uma hora e meia do uso da droga, 45 mg de dose única de piridostigmina, e novamente eram registradas as principais variáveis do estudo. RESULTADOS. A amostra compreendeu 15 pacientes, e as principais indicações foram síncope e palpitações. O ciclo básico obteve uma média sem o efeito da piridostigmina e após sua ação de 906± 143,32ms vs 914±152,03ms, p=0,58. A recuperação sinusal na medida de 600ms foi de 275,85± 110ms vs 248,57 ± 123,40ms, p=0,489. A média do intervalo de condução AH controle e piridostigmina foi 88,60±31ms vs 92,80±35ms, p= 0,872 .A média do período refratário atrial, controle e piridostigmina, no ciclo de 600ms foi 147,08±124 ms vs 122,83 ±120 ms, p=0,478. A média do período refratário do nó atrioventricular no ciclo de 600ms foi 327,69± 76ms vs 345,38±89ms p=0,06. Por fim, a comparação entre as médias do período refratário ventricular no ciclo de 400ms foi de 238,00±28ms vs 245,33± 33ms, p=0,028. CONCLUSÃO. A piridostigmina não alterou consistentemente significativamente as variáveis eletrofisiológicas na amostra de pacientes estudados.

INTRODUÇÃO. O Brometo de piridostigmina tem demonstrado atividade cardíaca, ao aumentar a variabilidade da freqüência cardíaca e diminuir as extrassístoles ventriculares em pacientes com insuficiência cardíaca. Como droga de potencial efeito antiarrítmico, faz-se necessário testar suas modificações nas variáveis eletrofisiológicas, passo inicial no desenvolvimento e uso das drogas com efeito antiarritmico. OBJETIVO. Avaliar os efeitos eletrofisiológicos da piridostigmina em pacientes com indicação prévia para realizar o procedimento. MÉTODOS. Pacientes com indicação para estudo eletrofisiológico participaram de um estudo quase-experimento testando o uso da piridostigmina nas ações eletrofisiológicas. Os pacientes selecionados realizavam seus exames sem efeito da piridostigmina, sendo registradas as variáveis em estudo, intervalos de condução, ciclo básico, ponto de Wenckebach, períodos refratários atriais, do nó atrioventricular e ventriculares. O exame era repetido após uma hora e meia do uso da droga, 45 mg de dose única de piridostigmina, e novamente eram registradas as principais variáveis do estudo. RESULTADOS. A amostra compreendeu 15 pacientes, e as principais indicações foram síncope e palpitações. O ciclo básico obteve uma média sem o efeito da piridostigmina e após sua ação de 906± 143,32ms vs 914±152,03ms, p=0,58. A recuperação sinusal na medida de 600ms foi de 275,85± 110ms vs 248,57 ± 123,40ms, p=0,489. A média do intervalo de condução AH controle e piridostigmina foi 88,60±31ms vs 92,80±35ms, p= 0,872 .A média do período refratário atrial, controle e piridostigmina, no ciclo de 600ms foi 147,08±124 ms vs 122,83 ±120 ms, p=0,478. A média do período refratário do nó atrioventricular no ciclo de 600ms foi 327,69± 76ms vs 345,38±89ms p=0,06. Por fim, a comparação entre as médias do período refratário ventricular no ciclo de 400ms foi de 238,00±28ms vs 245,33± 33ms, p=0,028. CONCLUSÃO. A piridostigmina não alterou consistentemente significativamente as variáveis eletrofisiológicas na amostra de pacientes estudados.

INTRODUÇÃO. O aumento da densidade de arritmia ventricular e a redução da variabilidade da freqüência cardíaca estão associados com risco de morte súbita e mortalidade total em insuficiência cardíaca. A inibição colinesterásica com brometo de piridostigmina (PIR) aumenta a variabilidade da freqüência de pessoas normais, porém seu efeito em pacientes com insuficiência cardíaca é desconhecido. OBJETIVOS. Testar a hipótese de que a administração a curto prazo de piridostigmina reduz a densidade de arritmia ventricular e aumenta a variabilidade da freqüência cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca. MÉTODOS. Pacientes com insuficiência cardíaca e em ritmo sinusal participaram de um estudo duplo-cego, cruzado, randomizado para placebo e piridostigmina (30mg VO de 8 em 8 horas por 2 dias). Monitorização eletrocardiográfica ambulatorial de 24 horas foi realizada para análise de arritmia e para avaliação dos índices do domínio do tempo da variabilidade da freqüência cardíaca. Pacientes foram separados em 2 grupos, de acordo com a densidade de arritmia ventricular. O grupo Arritmia (n = 11) incluiu pacientes com mais de 10 extrassístoles ventriculares por hora (ESV/h), e o grupo Variabilidade da Freqüêcia Cardíaca (n = 12) incluiu pacientes com um número de ESVs em 24 horas que não excedia 1 % do número total de intervalos RR. RESULTADOS. No grupo Arritmia, PIR resultou em uma redução de 65% no número de extrassístoles ventriculares (Placebo 266 + 56 ESV/h vs. PIR 173 + 49 ESV/h; p = 0,03). No grupo da Variabilidade da Freqüência Cardíaca, a administração de PIR resultou em um aumento do intervalo RR médio (Placebo 733 + 22 ms vs PIR 790 + 33 ms; p = 0,01), e nos índices do domínio do tempo da variabilidade da freqüência cardíaca PNN50 (Placebo 3 + 1,1 % vs PIR 6 + 1,6 %; p = 0,03) e RMSSD (Placebo 21 + 2 vs PIR 27 + 3; p = 0,008). CONCLUSÃO. Em pacientes com insuficiência cardíaca, PIR reduziu a densidade de arritmia ventricular e aumentou a VFC, provavelmente por seu efeito colinomimético. Estudos a longo prazo com PIR em insuficiência cardíaca devem ser realizados. / OBJECTIVE To test the hypothesis that short-term administration of pyridostigmine bromide (PYR) reduces ventricular arrhythmia density and increases heart rate variability in patients with congestive heart failure. BACKGROUND Increased ventricular arrhythmia density and reduced heart rate variability are associated with risk of sudden death and overall mortality in patients with heart failure. Cholinesterase inhibition with pyridostigmine bromide increases heart rate variability in normal subjects, but its effect in patients with heart failure is unknown. METHODS Patients with heart failure and in sinus rhythm participated in a double-blind, cross-over protocol, randomized for placebo and pyridostigmine (30 mg PO TID for 2 days). Twenty-four hour electrocardiographic recordings were performed for arrhythmia analysis and for the measurement of time domain indices of heart rate variability. Patients were separated in 2 groups, according to their ventricular arrhythmia density. The Arrhythmia Group (n = 11) included patients with more than 10 ventricular premature beats per hour (VPBs/h), and the Heart Rate Variability Group (n = 12) included patients with a number of VPBs in 24 hours not exceeding 1 % of the total number of RR intervals. RESULTS For the Arrhythmia Group, PYR resulted in 65 % reduction of ventricular ectopic activity (Placebo 266 ± 56 VPBs/h vs. PYR 173 ± 49 VPBs/h; P = 0.03). For the Heart Rate Variability Group, PYR administration resulted in an increment of mean RR interval (Placebo 733 ± 22 msec vs PYR 790 ± 33 msec; P = 0.01), and in the time domain indices of heart rate variability RMSSD (Placebo 21± 2 vs PYR 27 ± 3; P = 0.01) and PNN50 (Placebo 3 ± 1 % vs PYR .6 ± 2 %; P = 0.03). CONCLUSION In patients with heart failure, PYR reduced ventricular arrhythmia density and increased HRV, most likely due to its cholinomimetic effect. Long-term trials with PYR in heart failure should be conducted.

INTRODUÇÃO. O aumento da densidade de arritmia ventricular e a redução da variabilidade da freqüência cardíaca estão associados com risco de morte súbita e mortalidade total em insuficiência cardíaca. A inibição colinesterásica com brometo de piridostigmina (PIR) aumenta a variabilidade da freqüência de pessoas normais, porém seu efeito em pacientes com insuficiência cardíaca é desconhecido. OBJETIVOS. Testar a hipótese de que a administração a curto prazo de piridostigmina reduz a densidade de arritmia ventricular e aumenta a variabilidade da freqüência cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca. MÉTODOS. Pacientes com insuficiência cardíaca e em ritmo sinusal participaram de um estudo duplo-cego, cruzado, randomizado para placebo e piridostigmina (30mg VO de 8 em 8 horas por 2 dias). Monitorização eletrocardiográfica ambulatorial de 24 horas foi realizada para análise de arritmia e para avaliação dos índices do domínio do tempo da variabilidade da freqüência cardíaca. Pacientes foram separados em 2 grupos, de acordo com a densidade de arritmia ventricular. O grupo Arritmia (n = 11) incluiu pacientes com mais de 10 extrassístoles ventriculares por hora (ESV/h), e o grupo Variabilidade da Freqüêcia Cardíaca (n = 12) incluiu pacientes com um número de ESVs em 24 horas que não excedia 1 % do número total de intervalos RR. RESULTADOS. No grupo Arritmia, PIR resultou em uma redução de 65% no número de extrassístoles ventriculares (Placebo 266 + 56 ESV/h vs. PIR 173 + 49 ESV/h; p = 0,03). No grupo da Variabilidade da Freqüência Cardíaca, a administração de PIR resultou em um aumento do intervalo RR médio (Placebo 733 + 22 ms vs PIR 790 + 33 ms; p = 0,01), e nos índices do domínio do tempo da variabilidade da freqüência cardíaca PNN50 (Placebo 3 + 1,1 % vs PIR 6 + 1,6 %; p = 0,03) e RMSSD (Placebo 21 + 2 vs PIR 27 + 3; p = 0,008). CONCLUSÃO. Em pacientes com insuficiência cardíaca, PIR reduziu a densidade de arritmia ventricular e aumentou a VFC, provavelmente por seu efeito colinomimético. Estudos a longo prazo com PIR em insuficiência cardíaca devem ser realizados. / OBJECTIVE To test the hypothesis that short-term administration of pyridostigmine bromide (PYR) reduces ventricular arrhythmia density and increases heart rate variability in patients with congestive heart failure. BACKGROUND Increased ventricular arrhythmia density and reduced heart rate variability are associated with risk of sudden death and overall mortality in patients with heart failure. Cholinesterase inhibition with pyridostigmine bromide increases heart rate variability in normal subjects, but its effect in patients with heart failure is unknown. METHODS Patients with heart failure and in sinus rhythm participated in a double-blind, cross-over protocol, randomized for placebo and pyridostigmine (30 mg PO TID for 2 days). Twenty-four hour electrocardiographic recordings were performed for arrhythmia analysis and for the measurement of time domain indices of heart rate variability. Patients were separated in 2 groups, according to their ventricular arrhythmia density. The Arrhythmia Group (n = 11) included patients with more than 10 ventricular premature beats per hour (VPBs/h), and the Heart Rate Variability Group (n = 12) included patients with a number of VPBs in 24 hours not exceeding 1 % of the total number of RR intervals. RESULTS For the Arrhythmia Group, PYR resulted in 65 % reduction of ventricular ectopic activity (Placebo 266 ± 56 VPBs/h vs. PYR 173 ± 49 VPBs/h; P = 0.03). For the Heart Rate Variability Group, PYR administration resulted in an increment of mean RR interval (Placebo 733 ± 22 msec vs PYR 790 ± 33 msec; P = 0.01), and in the time domain indices of heart rate variability RMSSD (Placebo 21± 2 vs PYR 27 ± 3; P = 0.01) and PNN50 (Placebo 3 ± 1 % vs PYR .6 ± 2 %; P = 0.03). CONCLUSION In patients with heart failure, PYR reduced ventricular arrhythmia density and increased HRV, most likely due to its cholinomimetic effect. Long-term trials with PYR in heart failure should be conducted.

Introdução - A variabilidade da freqüência cardíaca e da pressão arterial são habitualmente estudadas através de métodos lineares, nos dominios do tempo e da freqüência. Recentemente, métodos não-lineares, como o mapa de retorno, foram aplicados com sucesso na cardiologia. Objetivos - Avaliar o desempenho de uma modificação do mapa de retomo clássico, denominado mapa de retorno tridimensional, para detectar (1) diferentes níveis de disfunção autonômica, (2) a reprodutibilidade, (3) a modulação parassimpática e simpática sobre o nó sinusal e (4) o efeito dos pressorreceptores e quimiorreceptores sobre a variabilidade da pressão arterial. Material e métodos - Para estudar a freqüência cardíaca, o mapa de retomo tridimensional foi construído a partir dos intervalos RR do eletrocardiograma, como RRn versus [(RRn+I)-(RRn)] versus densidade. Desenvolvemos 4 índices de quantificação: PI inversamente proporcional à inclinação da máxima densidade de pontos; P2 - máximo comprimento longitudinal; P3 - máxima largura transversal; MN - produto de PI·P2·P3·10-3 . Estudamos 22 pacientes diabéticos, sendo 10 com neuropatia autonômica e 12 sem neuropatia autonômica, diagnosticada por S testes autonômicos cardiovasculares, e 12 indivíduos normais. A reprodutibilidade foi avaliada em 9 pacientes diabéticos e 10 indivíduos normais, em 2 dias consecutivos. Estudamos a correlação dos índices do mapa de retorno tridimensional com os índices no domínio do tempo raiz quadrada média das diferenças sucessivas (RMSSD), desvio padrão dos intervalos (SDNN) e desvio padrão das médias dos intervalos RR calculadas em segmentos de S minutos (SDANNi). Estudamos, em 6 indivíduos normais, o efeito do bloqueio farmacológÍco com propranolol e atropina sobre o mapa de retorno tridimensional, durante um protocolo de uma hora, incluindo 40 minutos em repouso e 20 minutos de exercício. Em ratos, estudamos o efeito da desnervação sinoaórtica sobre o mapa de retorno tridimensional de pressão arterial, construído como PAu x [(PAu+l)-(PAu)] x densidade. Foram estudados 10 ratos Wistar, sendo S deles submetidos à desnervação sinoaórtica. Para auxiliar na interpretação dos resultados, construímos gráficos de fase da pressão arterial (PAu x dPAn/dt). Foi ainda calculado o desvio padrão da pressão arterial. Resultados - Os índices do mapa de retorno tridimensional foram capazes de diferenciar pacientes com disfunção autonômica de indivíduos normais. PIe MN diferenciaram cada um dos 3 grupos estudados (ANOVA p<O,OS). A maioria dos índices do mapa de retorno tridimensional apresentou melhor acurácia total na detecção de disfunção autonômica do que os índices no dominio do tempo, calculada pela área sob a curva ROC. Com exceção de PI, os demais índices do mapa de retomo tridimensional correlacionaram-se com os índices no domínio do tempo (todos p<O,Ol). Os índices do mapa de retorno tridimensional apresentaram reprodutibilidade adequada em dois dias consecutivos (coeficientes de correlação intra-classe entre 0,69 a 0,82; p<O,O1). Em comparação ao placebo, o bloqueio simpático com propranolol aumentou PI e MN e o bloqueio parassimpático e o duplo-bloqueio diminuíram P2, P3 eMN(ANOVA p<O,O5). Em relação aos achados de variabilidade da pressão arterial, tanto a média, como os valores de PI e P3 das pressões arteriais sistólica, diastólica e média foram semelhantes nos ratos íntegros e nos ratos desnervados. O desvio padrão, P2 e MN foram maiores nos ratos desnervados, quando comparados aos ratos íntegros (teste t p<O,OS). O índice global MN revelou maior variabilidade da pressão arterial sistólica, quando comparada à diastólica (teste t pareado p<O,OS). Conclusões - Os índices do mapa de retomo tridimensional de freqüência cardíaca detectam disfunção autonômica em pacientes diabéticos, são reprodutíveis, correlacionamse com os índices no domínio do tempo e quantificam a modulação parassimpática e simpática sobre o nó sinusal. Os índices do mapa de retorno tridimensional de pressão arterial detectam diferenças no comportamento da pressão arterial, secundárias à eliminação dos pressorreceptores e quimiorreceptores arteriais, os quais parecem modular as pressões arteriais sistólica e diastólica de forma distinta. / Introduction - Heart rate and blood pressure variability are usually studied by linear methods in time- and in frequency-domain. Recent1y, non-linear methods return maps have also been successfully used in cardiology. Objectives - To evaluate the performance of a modified retum map, called threedimensional return map, (1) to detect different leveIs of autonomic dysfunction, (2) to evaluate the reproducibility of the method, (3) to detect parassimpathetic and sympathetic modulation to the sinus node and (4) to detect the influence of baroreceptors and chemoreceptors over blood pressure variability. Material and methods - For heart rate studies three-dimensional return map was built from the RR intervals ofthe electrocardiogram plotting RRn versus [(RRn+1)-(RRn)] versus density. Quantification indices were created: PI - inversely proportional to the slope of the maximum density; P2 - maximal longitudinal length; P3 - maximal transversallength; MN the product ofPI·P2·P3·IO-3 . Twenty-two diabetic patients, 10 with autonomic neuropathy and 12 without autonomic neuropathy, according to 5 cardiovascular autonomic tests, and 12 normal individuaIs were studied. Reproducibility was evaluated in 9 diabetic patients and 10 normal individuaIs during two consecutive days. Correlation of three-dimensional retum map indices to time domain indices root mean square successive difference (RMSSD), standard deviation ofRR intervals (SDNN) and standard deviation ofthe mean RR interval calculated in 5 min segments (SDANNi) were calculated. In six healthy subjects we studied the effect of partial and total pharmacological blockade with propranolol and atropine on three-dimensional retum map, during a l-hour protocol which induded 40 minutes of rest and 20 minutes of exercise. In rats, we studied the effect of sinoaortic denervation on arterial blood pressure (AP) variability using a three-dimensional retum map constructed as APnx [(APn+I)-(APn)] x density. Ofthe ten Wistar rats studied, five were submitted to sinoaortic denervation. To collaborate in data interpretation phaseplane plots (APnx dAPn/dt) were constructed. Blood pressure standard deviation was also ca1culated. Results: Three-dimensional retum map indices detected differences between patients with autonomic dysfunction and normal controls. PI and MN differentiated each one of the 3 groups studied (ANOVA p<O,O5). Overall accuracy ofmost three-dimensional retum map indices to detect autonomic dysfunction, estimated by the area under the ROC curve, was significant1y better than traditional time-domain indices. AlI three-dimensional retum map indices but PI were correlated to time-domain indices (alI p<O.OI). Three-dimensional return map indices also showed adequate reproducibility in two different recording days (intra-c1ass corre1ation coefficient ofO.69 to 0.82; p<O.OI). Compared to placebo, both PI and MN were increased after sympathetic blockade with propranolol, while alI indices except PI were modified after parasympathetic blockade (p<O.OS). Considering our blood pressure variability results, denervated and non-denervated rats had similar values of mean systolic, diastolic and mean arterial pressure as well as PI and P3 . Denervated rats presented higher values of standard deviation, P2 and MN, comparing to non-denervated rats (t test p<O,O5). Global index MN showed higher values for systolic blood pressure, comparing to diastolic ( paired t test p<O,O5). Condusions - Heart rate three-dimensional return map indices detected autonomic dysfunction in diabetic patients, reproducible, correlated to time-domain indices and are able to quantifY parassympathetic and sympathetic modulation to the sinus node. Blood pressure three-dimensional return map indices detected differences in blood pressure behavior secondary to baroreceptor and chemoreceptor elimination, suggesting that baroreceptors and chemoreceptors modulate systolic and diastolic blood pressure in different ways.

INTRODUÇÃO. O aumento da densidade de arritmia ventricular e a redução da variabilidade da freqüência cardíaca estão associados com risco de morte súbita e mortalidade total em insuficiência cardíaca. A inibição colinesterásica com brometo de piridostigmina (PIR) aumenta a variabilidade da freqüência de pessoas normais, porém seu efeito em pacientes com insuficiência cardíaca é desconhecido. OBJETIVOS. Testar a hipótese de que a administração a curto prazo de piridostigmina reduz a densidade de arritmia ventricular e aumenta a variabilidade da freqüência cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca. MÉTODOS. Pacientes com insuficiência cardíaca e em ritmo sinusal participaram de um estudo duplo-cego, cruzado, randomizado para placebo e piridostigmina (30mg VO de 8 em 8 horas por 2 dias). Monitorização eletrocardiográfica ambulatorial de 24 horas foi realizada para análise de arritmia e para avaliação dos índices do domínio do tempo da variabilidade da freqüência cardíaca. Pacientes foram separados em 2 grupos, de acordo com a densidade de arritmia ventricular. O grupo Arritmia (n = 11) incluiu pacientes com mais de 10 extrassístoles ventriculares por hora (ESV/h), e o grupo Variabilidade da Freqüêcia Cardíaca (n = 12) incluiu pacientes com um número de ESVs em 24 horas que não excedia 1 % do número total de intervalos RR. RESULTADOS. No grupo Arritmia, PIR resultou em uma redução de 65% no número de extrassístoles ventriculares (Placebo 266 + 56 ESV/h vs. PIR 173 + 49 ESV/h; p = 0,03). No grupo da Variabilidade da Freqüência Cardíaca, a administração de PIR resultou em um aumento do intervalo RR médio (Placebo 733 + 22 ms vs PIR 790 + 33 ms; p = 0,01), e nos índices do domínio do tempo da variabilidade da freqüência cardíaca PNN50 (Placebo 3 + 1,1 % vs PIR 6 + 1,6 %; p = 0,03) e RMSSD (Placebo 21 + 2 vs PIR 27 + 3; p = 0,008). CONCLUSÃO. Em pacientes com insuficiência cardíaca, PIR reduziu a densidade de arritmia ventricular e aumentou a VFC, provavelmente por seu efeito colinomimético. Estudos a longo prazo com PIR em insuficiência cardíaca devem ser realizados. / OBJECTIVE To test the hypothesis that short-term administration of pyridostigmine bromide (PYR) reduces ventricular arrhythmia density and increases heart rate variability in patients with congestive heart failure. BACKGROUND Increased ventricular arrhythmia density and reduced heart rate variability are associated with risk of sudden death and overall mortality in patients with heart failure. Cholinesterase inhibition with pyridostigmine bromide increases heart rate variability in normal subjects, but its effect in patients with heart failure is unknown. METHODS Patients with heart failure and in sinus rhythm participated in a double-blind, cross-over protocol, randomized for placebo and pyridostigmine (30 mg PO TID for 2 days). Twenty-four hour electrocardiographic recordings were performed for arrhythmia analysis and for the measurement of time domain indices of heart rate variability. Patients were separated in 2 groups, according to their ventricular arrhythmia density. The Arrhythmia Group (n = 11) included patients with more than 10 ventricular premature beats per hour (VPBs/h), and the Heart Rate Variability Group (n = 12) included patients with a number of VPBs in 24 hours not exceeding 1 % of the total number of RR intervals. RESULTS For the Arrhythmia Group, PYR resulted in 65 % reduction of ventricular ectopic activity (Placebo 266 ± 56 VPBs/h vs. PYR 173 ± 49 VPBs/h; P = 0.03). For the Heart Rate Variability Group, PYR administration resulted in an increment of mean RR interval (Placebo 733 ± 22 msec vs PYR 790 ± 33 msec; P = 0.01), and in the time domain indices of heart rate variability RMSSD (Placebo 21± 2 vs PYR 27 ± 3; P = 0.01) and PNN50 (Placebo 3 ± 1 % vs PYR .6 ± 2 %; P = 0.03). CONCLUSION In patients with heart failure, PYR reduced ventricular arrhythmia density and increased HRV, most likely due to its cholinomimetic effect. Long-term trials with PYR in heart failure should be conducted.

Introdução - A variabilidade da freqüência cardíaca e da pressão arterial são habitualmente estudadas através de métodos lineares, nos dominios do tempo e da freqüência. Recentemente, métodos não-lineares, como o mapa de retorno, foram aplicados com sucesso na cardiologia. Objetivos - Avaliar o desempenho de uma modificação do mapa de retomo clássico, denominado mapa de retorno tridimensional, para detectar (1) diferentes níveis de disfunção autonômica, (2) a reprodutibilidade, (3) a modulação parassimpática e simpática sobre o nó sinusal e (4) o efeito dos pressorreceptores e quimiorreceptores sobre a variabilidade da pressão arterial. Material e métodos - Para estudar a freqüência cardíaca, o mapa de retomo tridimensional foi construído a partir dos intervalos RR do eletrocardiograma, como RRn versus [(RRn+I)-(RRn)] versus densidade. Desenvolvemos 4 índices de quantificação: PI inversamente proporcional à inclinação da máxima densidade de pontos; P2 - máximo comprimento longitudinal; P3 - máxima largura transversal; MN - produto de PI·P2·P3·10-3 . Estudamos 22 pacientes diabéticos, sendo 10 com neuropatia autonômica e 12 sem neuropatia autonômica, diagnosticada por S testes autonômicos cardiovasculares, e 12 indivíduos normais. A reprodutibilidade foi avaliada em 9 pacientes diabéticos e 10 indivíduos normais, em 2 dias consecutivos. Estudamos a correlação dos índices do mapa de retorno tridimensional com os índices no domínio do tempo raiz quadrada média das diferenças sucessivas (RMSSD), desvio padrão dos intervalos (SDNN) e desvio padrão das médias dos intervalos RR calculadas em segmentos de S minutos (SDANNi). Estudamos, em 6 indivíduos normais, o efeito do bloqueio farmacológÍco com propranolol e atropina sobre o mapa de retorno tridimensional, durante um protocolo de uma hora, incluindo 40 minutos em repouso e 20 minutos de exercício. Em ratos, estudamos o efeito da desnervação sinoaórtica sobre o mapa de retorno tridimensional de pressão arterial, construído como PAu x [(PAu+l)-(PAu)] x densidade. Foram estudados 10 ratos Wistar, sendo S deles submetidos à desnervação sinoaórtica. Para auxiliar na interpretação dos resultados, construímos gráficos de fase da pressão arterial (PAu x dPAn/dt). Foi ainda calculado o desvio padrão da pressão arterial. Resultados - Os índices do mapa de retorno tridimensional foram capazes de diferenciar pacientes com disfunção autonômica de indivíduos normais. PIe MN diferenciaram cada um dos 3 grupos estudados (ANOVA p<O,OS). A maioria dos índices do mapa de retorno tridimensional apresentou melhor acurácia total na detecção de disfunção autonômica do que os índices no dominio do tempo, calculada pela área sob a curva ROC. Com exceção de PI, os demais índices do mapa de retomo tridimensional correlacionaram-se com os índices no domínio do tempo (todos p<O,Ol). Os índices do mapa de retorno tridimensional apresentaram reprodutibilidade adequada em dois dias consecutivos (coeficientes de correlação intra-classe entre 0,69 a 0,82; p<O,O1). Em comparação ao placebo, o bloqueio simpático com propranolol aumentou PI e MN e o bloqueio parassimpático e o duplo-bloqueio diminuíram P2, P3 eMN(ANOVA p<O,O5). Em relação aos achados de variabilidade da pressão arterial, tanto a média, como os valores de PI e P3 das pressões arteriais sistólica, diastólica e média foram semelhantes nos ratos íntegros e nos ratos desnervados. O desvio padrão, P2 e MN foram maiores nos ratos desnervados, quando comparados aos ratos íntegros (teste t p<O,OS). O índice global MN revelou maior variabilidade da pressão arterial sistólica, quando comparada à diastólica (teste t pareado p<O,OS). Conclusões - Os índices do mapa de retomo tridimensional de freqüência cardíaca detectam disfunção autonômica em pacientes diabéticos, são reprodutíveis, correlacionamse com os índices no domínio do tempo e quantificam a modulação parassimpática e simpática sobre o nó sinusal. Os índices do mapa de retorno tridimensional de pressão arterial detectam diferenças no comportamento da pressão arterial, secundárias à eliminação dos pressorreceptores e quimiorreceptores arteriais, os quais parecem modular as pressões arteriais sistólica e diastólica de forma distinta. / Introduction - Heart rate and blood pressure variability are usually studied by linear methods in time- and in frequency-domain. Recent1y, non-linear methods return maps have also been successfully used in cardiology. Objectives - To evaluate the performance of a modified retum map, called threedimensional return map, (1) to detect different leveIs of autonomic dysfunction, (2) to evaluate the reproducibility of the method, (3) to detect parassimpathetic and sympathetic modulation to the sinus node and (4) to detect the influence of baroreceptors and chemoreceptors over blood pressure variability. Material and methods - For heart rate studies three-dimensional return map was built from the RR intervals ofthe electrocardiogram plotting RRn versus [(RRn+1)-(RRn)] versus density. Quantification indices were created: PI - inversely proportional to the slope of the maximum density; P2 - maximal longitudinal length; P3 - maximal transversallength; MN the product ofPI·P2·P3·IO-3 . Twenty-two diabetic patients, 10 with autonomic neuropathy and 12 without autonomic neuropathy, according to 5 cardiovascular autonomic tests, and 12 normal individuaIs were studied. Reproducibility was evaluated in 9 diabetic patients and 10 normal individuaIs during two consecutive days. Correlation of three-dimensional retum map indices to time domain indices root mean square successive difference (RMSSD), standard deviation ofRR intervals (SDNN) and standard deviation ofthe mean RR interval calculated in 5 min segments (SDANNi) were calculated. In six healthy subjects we studied the effect of partial and total pharmacological blockade with propranolol and atropine on three-dimensional retum map, during a l-hour protocol which induded 40 minutes of rest and 20 minutes of exercise. In rats, we studied the effect of sinoaortic denervation on arterial blood pressure (AP) variability using a three-dimensional retum map constructed as APnx [(APn+I)-(APn)] x density. Ofthe ten Wistar rats studied, five were submitted to sinoaortic denervation. To collaborate in data interpretation phaseplane plots (APnx dAPn/dt) were constructed. Blood pressure standard deviation was also ca1culated. Results: Three-dimensional retum map indices detected differences between patients with autonomic dysfunction and normal controls. PI and MN differentiated each one of the 3 groups studied (ANOVA p<O,O5). Overall accuracy ofmost three-dimensional retum map indices to detect autonomic dysfunction, estimated by the area under the ROC curve, was significant1y better than traditional time-domain indices. AlI three-dimensional retum map indices but PI were correlated to time-domain indices (alI p<O.OI). Three-dimensional return map indices also showed adequate reproducibility in two different recording days (intra-c1ass corre1ation coefficient ofO.69 to 0.82; p<O.OI). Compared to placebo, both PI and MN were increased after sympathetic blockade with propranolol, while alI indices except PI were modified after parasympathetic blockade (p<O.OS). Considering our blood pressure variability results, denervated and non-denervated rats had similar values of mean systolic, diastolic and mean arterial pressure as well as PI and P3 . Denervated rats presented higher values of standard deviation, P2 and MN, comparing to non-denervated rats (t test p<O,O5). Global index MN showed higher values for systolic blood pressure, comparing to diastolic ( paired t test p<O,O5). Condusions - Heart rate three-dimensional return map indices detected autonomic dysfunction in diabetic patients, reproducible, correlated to time-domain indices and are able to quantifY parassympathetic and sympathetic modulation to the sinus node. Blood pressure three-dimensional return map indices detected differences in blood pressure behavior secondary to baroreceptor and chemoreceptor elimination, suggesting that baroreceptors and chemoreceptors modulate systolic and diastolic blood pressure in different ways.

Introdução - A variabilidade da freqüência cardíaca e da pressão arterial são habitualmente estudadas através de métodos lineares, nos dominios do tempo e da freqüência. Recentemente, métodos não-lineares, como o mapa de retorno, foram aplicados com sucesso na cardiologia. Objetivos - Avaliar o desempenho de uma modificação do mapa de retomo clássico, denominado mapa de retorno tridimensional, para detectar (1) diferentes níveis de disfunção autonômica, (2) a reprodutibilidade, (3) a modulação parassimpática e simpática sobre o nó sinusal e (4) o efeito dos pressorreceptores e quimiorreceptores sobre a variabilidade da pressão arterial. Material e métodos - Para estudar a freqüência cardíaca, o mapa de retomo tridimensional foi construído a partir dos intervalos RR do eletrocardiograma, como RRn versus [(RRn+I)-(RRn)] versus densidade. Desenvolvemos 4 índices de quantificação: PI inversamente proporcional à inclinação da máxima densidade de pontos; P2 - máximo comprimento longitudinal; P3 - máxima largura transversal; MN - produto de PI·P2·P3·10-3 . Estudamos 22 pacientes diabéticos, sendo 10 com neuropatia autonômica e 12 sem neuropatia autonômica, diagnosticada por S testes autonômicos cardiovasculares, e 12 indivíduos normais. A reprodutibilidade foi avaliada em 9 pacientes diabéticos e 10 indivíduos normais, em 2 dias consecutivos. Estudamos a correlação dos índices do mapa de retorno tridimensional com os índices no domínio do tempo raiz quadrada média das diferenças sucessivas (RMSSD), desvio padrão dos intervalos (SDNN) e desvio padrão das médias dos intervalos RR calculadas em segmentos de S minutos (SDANNi). Estudamos, em 6 indivíduos normais, o efeito do bloqueio farmacológÍco com propranolol e atropina sobre o mapa de retorno tridimensional, durante um protocolo de uma hora, incluindo 40 minutos em repouso e 20 minutos de exercício. Em ratos, estudamos o efeito da desnervação sinoaórtica sobre o mapa de retorno tridimensional de pressão arterial, construído como PAu x [(PAu+l)-(PAu)] x densidade. Foram estudados 10 ratos Wistar, sendo S deles submetidos à desnervação sinoaórtica. Para auxiliar na interpretação dos resultados, construímos gráficos de fase da pressão arterial (PAu x dPAn/dt). Foi ainda calculado o desvio padrão da pressão arterial. Resultados - Os índices do mapa de retorno tridimensional foram capazes de diferenciar pacientes com disfunção autonômica de indivíduos normais. PIe MN diferenciaram cada um dos 3 grupos estudados (ANOVA p<O,OS). A maioria dos índices do mapa de retorno tridimensional apresentou melhor acurácia total na detecção de disfunção autonômica do que os índices no dominio do tempo, calculada pela área sob a curva ROC. Com exceção de PI, os demais índices do mapa de retomo tridimensional correlacionaram-se com os índices no domínio do tempo (todos p<O,Ol). Os índices do mapa de retorno tridimensional apresentaram reprodutibilidade adequada em dois dias consecutivos (coeficientes de correlação intra-classe entre 0,69 a 0,82; p<O,O1). Em comparação ao placebo, o bloqueio simpático com propranolol aumentou PI e MN e o bloqueio parassimpático e o duplo-bloqueio diminuíram P2, P3 eMN(ANOVA p<O,O5). Em relação aos achados de variabilidade da pressão arterial, tanto a média, como os valores de PI e P3 das pressões arteriais sistólica, diastólica e média foram semelhantes nos ratos íntegros e nos ratos desnervados. O desvio padrão, P2 e MN foram maiores nos ratos desnervados, quando comparados aos ratos íntegros (teste t p<O,OS). O índice global MN revelou maior variabilidade da pressão arterial sistólica, quando comparada à diastólica (teste t pareado p<O,OS). Conclusões - Os índices do mapa de retomo tridimensional de freqüência cardíaca detectam disfunção autonômica em pacientes diabéticos, são reprodutíveis, correlacionamse com os índices no domínio do tempo e quantificam a modulação parassimpática e simpática sobre o nó sinusal. Os índices do mapa de retorno tridimensional de pressão arterial detectam diferenças no comportamento da pressão arterial, secundárias à eliminação dos pressorreceptores e quimiorreceptores arteriais, os quais parecem modular as pressões arteriais sistólica e diastólica de forma distinta. / Introduction - Heart rate and blood pressure variability are usually studied by linear methods in time- and in frequency-domain. Recent1y, non-linear methods return maps have also been successfully used in cardiology. Objectives - To evaluate the performance of a modified retum map, called threedimensional return map, (1) to detect different leveIs of autonomic dysfunction, (2) to evaluate the reproducibility of the method, (3) to detect parassimpathetic and sympathetic modulation to the sinus node and (4) to detect the influence of baroreceptors and chemoreceptors over blood pressure variability. Material and methods - For heart rate studies three-dimensional return map was built from the RR intervals ofthe electrocardiogram plotting RRn versus [(RRn+1)-(RRn)] versus density. Quantification indices were created: PI - inversely proportional to the slope of the maximum density; P2 - maximal longitudinal length; P3 - maximal transversallength; MN the product ofPI·P2·P3·IO-3 . Twenty-two diabetic patients, 10 with autonomic neuropathy and 12 without autonomic neuropathy, according to 5 cardiovascular autonomic tests, and 12 normal individuaIs were studied. Reproducibility was evaluated in 9 diabetic patients and 10 normal individuaIs during two consecutive days. Correlation of three-dimensional retum map indices to time domain indices root mean square successive difference (RMSSD), standard deviation ofRR intervals (SDNN) and standard deviation ofthe mean RR interval calculated in 5 min segments (SDANNi) were calculated. In six healthy subjects we studied the effect of partial and total pharmacological blockade with propranolol and atropine on three-dimensional retum map, during a l-hour protocol which induded 40 minutes of rest and 20 minutes of exercise. In rats, we studied the effect of sinoaortic denervation on arterial blood pressure (AP) variability using a three-dimensional retum map constructed as APnx [(APn+I)-(APn)] x density. Ofthe ten Wistar rats studied, five were submitted to sinoaortic denervation. To collaborate in data interpretation phaseplane plots (APnx dAPn/dt) were constructed. Blood pressure standard deviation was also ca1culated. Results: Three-dimensional retum map indices detected differences between patients with autonomic dysfunction and normal controls. PI and MN differentiated each one of the 3 groups studied (ANOVA p<O,O5). Overall accuracy ofmost three-dimensional retum map indices to detect autonomic dysfunction, estimated by the area under the ROC curve, was significant1y better than traditional time-domain indices. AlI three-dimensional retum map indices but PI were correlated to time-domain indices (alI p<O.OI). Three-dimensional return map indices also showed adequate reproducibility in two different recording days (intra-c1ass corre1ation coefficient ofO.69 to 0.82; p<O.OI). Compared to placebo, both PI and MN were increased after sympathetic blockade with propranolol, while alI indices except PI were modified after parasympathetic blockade (p<O.OS). Considering our blood pressure variability results, denervated and non-denervated rats had similar values of mean systolic, diastolic and mean arterial pressure as well as PI and P3 . Denervated rats presented higher values of standard deviation, P2 and MN, comparing to non-denervated rats (t test p<O,O5). Global index MN showed higher values for systolic blood pressure, comparing to diastolic ( paired t test p<O,O5). Condusions - Heart rate three-dimensional return map indices detected autonomic dysfunction in diabetic patients, reproducible, correlated to time-domain indices and are able to quantifY parassympathetic and sympathetic modulation to the sinus node. Blood pressure three-dimensional return map indices detected differences in blood pressure behavior secondary to baroreceptor and chemoreceptor elimination, suggesting that baroreceptors and chemoreceptors modulate systolic and diastolic blood pressure in different ways.