Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse de doctorat : Chimie moléculaire : Metz : 2007. / Thèse soutenue sur ensemble de travaux. Bibliogr. p. 161-167. Acronymes p 168-169.

Reproduction de : Thèse doctorat : Chimie moléculaire : Metz : 2002. / Titre provenant de l'écran-titre. Notes bibliographiques.

Thèse d'exercice : Médecine. Oncologie médicale : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Thèse doctorat : Médecine : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 172-196.

Thèse de doctorat : Biologie Cellulaire : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Ce travail est une contribution à la synthèse et à la fonctionnalisation d'exo-glycals en vue d'accéder à des composés à activité anti-tumorale potentielle. Les objectifs de ce travail ont été doubles. Dans un premier temps, la transformation d'exo-glycals d'accès aisé en exoglycals plus fonctionnalisés par réaction de couplage pallado-catalysé a été réalisée ouvrant ainsi une nouvelle voie d'accès à des exo-glycals disubstitués. L'hydrogénation des composés issus de ces réactions de couplage a permis l'obtention de nouveaux types de C-glycosides. Dans un second temps, le développement de nouvelles applications des exo-glycals fonctionnels pour accéder à des molécules biologiquement actives a été entrepris. De nouveaux analogues de la phenstatine, molécule présentant une forte activité sur l'antiprolifération cellulaire, ont été synthétisés et leurs propriétés biologiques ont été évaluées. Parallèlement, un C-glycoside a été utilisé en tant que répartiteur de fonction pour la synthèse de peptidomimétiques inhibiteurs potentiels de la liaison VEGF165/NRP-1 impliquée dans le processus de l'angiogénèse tumorale. / The objective of this work consists in the synthesis and functionnalization of exo-glycals toward potential anti-cancer compounds. On the one hand, the transformation of easily accessible exo-glycals to more elaborated ones using palladium cross-coupling reaction has been performed and offered a new route to disubstituted exo-glycals. The hydrogenation of these compounds gave original C-glycosides. On the other hand, the new functionnal exo-glycals have been developped to prepare biologically active compounds. Analogs of phenstatin have been obtained and tested for their cellular growth inhibition. Furthermore, a C-glycoside has been used as a scaffold for peptidomimetics synthesis against the tumor angiogenesis process.

Les travaux présentés dans ce manuscrit ont permis dans un premier temps de développer avec succès deux nouvelles méthodes pour réaliser des cyclisations radicalaires 5-endo et dans un second temps d'illustrer le potentiel synthétique de la chimie radicalaire des xanthates, mise au point au sein du laboratoire, par son application à la synthèse de substances biologiquement actives. Dans la première partie, différentes approches permettant un accès aux γ-lactames par cyclisation radicalaire 5-endo sans l'utilisation de métaux lourds toxiques tel que l'hydrure de tributylétain ont été étudiées. L'originalité des deux systèmes développés réside dans l'oxydation du radical issu de la cyclisation. Ainsi, contrairement aux réactions induites par l'hydrure de tributylétain, différents γ-lactames insaturés peuvent être obtenus après déprotonation. Les travaux réalisés dans la deuxième partie ont permis l'élaboration de nombreux analogues des duocarmycines, qui ont fait l'objet de tests biologiques. Ces différents composés ont pu être préparés grâce à une synthèse convergente et efficace qui consiste à coupler un noyau alkylant avec un bras intercalant par formation d'une hydrazone. Différentes parties alkylantes ont été synthétisées rapidement grâce à l'application de la séquence d'addition-cyclisation radicalaire à partir de xanthate, précédemment développée au laboratoire. Une étude a également été menée pour tenter d'apporter des modifications à ces molécules. Enfin, nous avons préparé divers bras intercalants selon plusieurs méthodes. Nous avons ensuite couplé les différentes parties. Les molécules ainsi synthétisées ont révélé des activités cytotoxiques très prometteuses (IC50 ~ 0.5-1.2 µM). Cette étude prouve donc l'intérêt synthétique de la chimie radicalaire des xanthates.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Tours : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

L'Ellipticine, alcaloïde représentatif des composés de type pyrido[4,3-b] carbazole, est un<br />puissant cytotoxique de part ses propriétés intercalantes mais également du fait de son<br />aptitude à inhiber l'activité de religation de l'ADN de la topoisomérase II. De nombreux<br />laboratoires se sont attachés à réaliser des synthèses efficaces de l'ellipticine mais également<br />de ses analogues structuraux.<br />Dans la première partie, en s'appuyant sur des travaux antérieurs du laboratoire, nous avons<br />développé une voie de synthèse d'un nouvel analogue benzoxazinique de l'Ellipticine, en 9<br />étapes, avec un rendement global de 4%. L'étape clé de notre stratégie, permettant la<br />construction du squelette tétracyclique, consiste à condenser la benzoxazine protégée par un<br />groupement N-Boc sur le N,N-diéthyl-4-formylnicotinamide suivant une double réaction de<br />metallation. Une réaction de couplage palladiée est ensuite utilisée afin d'introduire de<br />manière judicieuse les substituants désirés.<br />Dans une deuxième partie, nous avons préparé des dérivés 1,4-dihydropyridiniques originaux<br />substitués en positions 2 et 6 par divers groupements alkyles, allyles, aryles ou hétéroaryles ;<br />nous avons réalisé des réactions de couplage palladié de type Suzuki-Miyaura ou Stille à<br />partir de bis-vinylphosphates obtenus à partir de glutarimides commerciaux. Nous avons<br />ensuite mis au point les conditions d'alkylation de ces composés en position 4. Le traitement<br />acide des diverses dihydropyridines ainsi obtenues a ensuite permis d'accéder, suivant les<br />conditions expérimentales, à des pyridines diversement substituées ou à des composés<br />dicétoniques.