Le syndrome de stress post-traumatique est une pathologie caractérisée par des symptômes de réexpérimentation, d’évitement et d’hypervigilance. L’apparition d’un syndrome de stress posttraumatique après un événement traumatisant peut être prédit par un déficit de sécrétion en glucocorticoïdes. Le rôle de ce déficit dans la vulnérabilité individuelle face au stress a été analysé par deux approches différentes chez le rat. Dans une première approche, une déplétion pharmacologique a été induite par la métyrapone puis les réactions physiologiques et comportementales pendant le stress ont été caractérisées. Dans une seconde approche, les différences interindividuelles d’une population soumise à un stresseur intense ont été caractérisées en termes de réponse physiologique, comportementale et d’expression génique dans l’hippocampe. Ces études n’ont pas mis en évidence de vulnérabilité accrue induite par un déficit en glucocorticoïde. Au contraire, la métyrapone a montré des propriétés anxiolytiques indépendamment de son effet sur les glucocorticoïdes. La métyrapone a également modifié le métabolisme central et périphérique d’une façon qui pourrait expliquer ses propriétés neuroprotectrices. Enfin, l’approche naturaliste a mis en évidence l’importance de la plasticité synaptique dans la résilience face au stress / Post-traumatic stress disorder is a pathology characterized by reexperience, avoidance and hyper-arousal symptoms. Emergence of post-traumatic stress disorder after a traumatic event can be predicted, to a certain extent, by a glucocorticoid secretion deficiency. The role of this deficiency in stress vulnerability has been analysed by two different approaches in the rat. In a first approach, a pharmacological depletion has been induced by metyrapone, then, physiological and behavioural reactions during stress have been characterized. In a second approach, inter-individual differences of a population submitted to an intense stressor has been characterized in terms of physiological, behavioural and hippocampal gene expression responses. These studies failed to evidence an increased vulnerability induced by a glucocorticoid deficiency. On the contrary, metyrapone exhibited anxiolytic-like properties independently of its effects on glucocorticoids. Metyrapone has also modified central and peripheral metabolism in a way that could explain its neuroprotective properties. Finally, the naturalistic approach has evidenced the emphasis of synaptic plasticity in the resilience to stress

Les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), agonistes indirects des récepteurs de la sérotonine (5-HT), ont un début d'effet antidépresseur retardé de plusieurs semaines. Des travaux antérieurs suggèrent que le récepteur 5-HT4 de la sérotonine serait une cible directe pour traiter la dépression et un nouvel espoir pour traiter plus rapidement ces pathologies anxio-dépressives. Toutefois, l'hypothèse « 5-HT4 » doit encore être validée dans des modèles animaux d'anxiété/dépression. Les questions posées étaient : la stimulation des récepteurs 5-HT4 centraux est-elle nécessaire aux effets comportementaux des ISRS ? la neurogenèse hippocampique adulte contribue-t-elle à ces effets ? En utilisant le modèle de stress chronique à la corticostérone (CORT) chez la souris, nous avons évalué les effets sur ces paramètres d’un traitement chronique avec un agoniste du récepteur 5-HT4 (RS67333, 1,5 mg/kg/jour pendant 4 semaines) comparé à un traitement à la fluoxétine (18 mg/kg/jour). Nous avons ensuite utilisé ce modèle murin combiné à l’ablation de la neurogenèse hippocampique par rayons-X afin d’examiner si la neurogenèse est nécessaire aux effets comportementaux d’un traitement subchronique (7 jours) ou chronique (28 jours) avec le RS67333. Nous avons également évalué le blocage des effets de la fluoxétine par un antagoniste du récepteur 5-HT4 (GR125487, 1 mg/kg/jour). Le traitement chronique avec RS67333, comme celui de la fluoxétine, induit une activité anxiolytique/antidépressive et stimule la neurogenèse hippocampique adulte. Cependant, contrairement à la fluoxétine , les effets anxiolytiques du RS67333 sont déjà présents après 7 jours de traitement, sans nécessité l’activation de la neurogenèse. Le traitement chronique avec le GR125487 empêche les deux effets anxiolytique/antidépresseur et neurogènique de la fluoxétine, indiquant que l'activation du récepteur 5-HT4 est nécessaire à ces effets de l’ISRS. Nous avons ensuite cherché à savoir si le court délai d’action antidépresseur du RS67333 peut être prédit par l'expression d'un biomarqueur périphérique. Des données de la littérature indiquent que la cascade de signalisation de β-arrestine 1 (impliquée dans la désensibilisation et l’internalisation du récepteur 5-HT4) serait un biomarqueur potentiel pré-clinique/clinique des états dépressifs et des effets d’un traitement antidépresseur. À cette fin, nous avons développé une nouvelle méthode d’évaluation des taux de protéines circulantes grâce à une analyse par immunoblot des leucocytes (PBMC) isolés à partir du sang total de souris. Les taux de β-arrestine 1 sont diminués dans les leucocytes des souris pré-traitées à la CORT. Il faut 7 jours de traitement avec le RS67333, mais 28 jours avec la fluoxétine chez ces animaux pour restaurer un taux de β-arrestine 1 comparable à celui des animaux contrôles. Ces résultats suggèrent que le taux sanguin de β-arrestine 1 est un biomarqueur de la rapidité de la réponse antidépressive. Enfin, l'activation du récepteur 5-HT4 dans le cerveau peut représenter une approche thérapeutique innovante d’apparition pour traiter plus rapidement des symptômes dépressifs associés à l’anxiété. / Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) display a delayed onset of action of several weeks. Past work demonstrated evidence that the 5-HT4 receptor may be a direct target for treating depression and a new hope for fast acting antidepressant treatment. However, the 5-HT4 hypothesis still needs to be validated in models of anxiety/depression.We decided to investigate whether 5-HT4 receptor stimulation was necessary for the effects of SSRIs in a mouse model of anxiety/depression and whether hippocampal neurogenesis contributed to these effects. Using the mouse corticosterone model of anxiety/depression, we assessed whether chronic treatment with a 5-HT4 receptor agonist (RS67333, 1.5 mg/kg/day) had effects on anxiety and depression-related behaviors as well as on hippocampal neurogenesis in comparison to chronic fluoxetine treatment (18 mg/kg/day). Then, using our model combined with ablation of hippocampal neurogenesis, we investigated whether neurogenesis was necessary for the behavioral effects of subchronic (7-days) or chronic (28-days) RS67333 treatment. We also assessed whether a 5-HT4 receptor antagonist, (GR125487, 1 mg/kg/day) could prevent the behavioral and neurogenic effects of fluoxetine. Chronic treatment with RS67333, similar to fluoxetine, induced anxiolytic/antidepressant-like activity and stimulated adult hippocampal neurogenesis. However, unlike fluoxetine, the anxiolytic effects of RS67333 were already present after 7 days and did not require hippocampal neurogenesis. Chronic treatment with GR125487 prevented both anxiolytic/antidepressant-like and neurogenic effects of fluoxetine, indicating that 5-HT4 receptor activation is necessary for these effects of SSRIs. We then explored whether the fast onset of action of the 5-HT4 receptor agonist RS67333 could be predicted by expression of a peripheral biomarker. The β-arrestin-signaling cascade which is involved in 5-HT4 receptor desensitization and internalization, has recently gained attention as a potential pre-clinical/clinical bridging biomarker for depressive states and treatment effects. To this end, we developed a new method to assess levels of circulating proteins through immunoblot analyses of mouse PBMCs isolated from whole blood of anesthetized animals. While we did not detect any change in β-arrestin 1 in mouse leukocytes after 7 days of fluoxetine in corticosterone-treated animals, a short term treatment with RS67333, restored the level of this protein to control levels. In fluoxetine-treated animals, a restoration was only observed in the corticosterone model after a longer exposure. These results suggest that blood levels of β-arrestin 1 may be a useful biomarker to predict antidepressant/anxiolytic activities. Finally, the activation of 5-HT4 receptors in the brain may represent an innovative and rapid onset therapeutic approach to treat depression with comorbid anxiety.

Les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), agonistes indirects des récepteurs de la sérotonine (5-HT), ont un début d'effet antidépresseur retardé de plusieurs semaines. Des travaux antérieurs suggèrent que le récepteur 5-HT4 de la sérotonine serait une cible directe pour traiter la dépression et un nouvel espoir pour traiter plus rapidement ces pathologies anxio-dépressives. Toutefois, l'hypothèse " 5-HT4 " doit encore être validée dans des modèles animaux d'anxiété/dépression. Les questions posées étaient : la stimulation des récepteurs 5-HT4 centraux est-elle nécessaire aux effets comportementaux des ISRS ? la neurogenèse hippocampique adulte contribue-t-elle à ces effets ? En utilisant le modèle de stress chronique à la corticostérone (CORT) chez la souris, nous avons évalué les effets sur ces paramètres d'un traitement chronique avec un agoniste du récepteur 5-HT4 (RS67333, 1,5 mg/kg/jour pendant 4 semaines) comparé à un traitement à la fluoxétine (18 mg/kg/jour). Nous avons ensuite utilisé ce modèle murin combiné à l'ablation de la neurogenèse hippocampique par rayons-X afin d'examiner si la neurogenèse est nécessaire aux effets comportementaux d'un traitement subchronique (7 jours) ou chronique (28 jours) avec le RS67333. Nous avons également évalué le blocage des effets de la fluoxétine par un antagoniste du récepteur 5-HT4 (GR125487, 1 mg/kg/jour). Le traitement chronique avec RS67333, comme celui de la fluoxétine, induit une activité anxiolytique/antidépressive et stimule la neurogenèse hippocampique adulte. Cependant, contrairement à la fluoxétine , les effets anxiolytiques du RS67333 sont déjà présents après 7 jours de traitement, sans nécessité l'activation de la neurogenèse. Le traitement chronique avec le GR125487 empêche les deux effets anxiolytique/antidépresseur et neurogènique de la fluoxétine, indiquant que l'activation du récepteur 5-HT4 est nécessaire à ces effets de l'ISRS. Nous avons ensuite cherché à savoir si le court délai d'action antidépresseur du RS67333 peut être prédit par l'expression d'un biomarqueur périphérique. Des données de la littérature indiquent que la cascade de signalisation de β-arrestine 1 (impliquée dans la désensibilisation et l'internalisation du récepteur 5-HT4) serait un biomarqueur potentiel pré-clinique/clinique des états dépressifs et des effets d'un traitement antidépresseur. À cette fin, nous avons développé une nouvelle méthode d'évaluation des taux de protéines circulantes grâce à une analyse par immunoblot des leucocytes (PBMC) isolés à partir du sang total de souris. Les taux de β-arrestine 1 sont diminués dans les leucocytes des souris pré-traitées à la CORT. Il faut 7 jours de traitement avec le RS67333, mais 28 jours avec la fluoxétine chez ces animaux pour restaurer un taux de β-arrestine 1 comparable à celui des animaux contrôles. Ces résultats suggèrent que le taux sanguin de β-arrestine 1 est un biomarqueur de la rapidité de la réponse antidépressive. Enfin, l'activation du récepteur 5-HT4 dans le cerveau peut représenter une approche thérapeutique innovante d'apparition pour traiter plus rapidement des symptômes dépressifs associés à l'anxiété.