La Sténose Aortique (SA) à bas débit (BD) peut être associée à une fraction d'éjection du ventricule gauche diminuée (BD Classique : BDC) ou conservée (BD Paradoxal : BDP) et ces deux situations sont parmi les plus difficiles rencontrées chez les patients souffrant d'une maladie valvulaire cardiaque. Bien que la SA BDC soit reconnue comme une entité clinique importante dans les guides de pratique de l'ACC/AHA et de l'ESC, ces mêmes guides ne fournissent pas de recommandations précises pour sa prise en charge, à cause d'un manque de données sur cette condition. La SA BDP est une nouvelle entité récemment décrite par notre groupe. Elle se caractérise par un remodelage concentrique du ventricule gauche plus prononcé, une cavité ventriculaire plus petite et une physiologie restrictive qui conduit à un remplissage du ventricule gauche altéré, une fonction myocardique déficiente et donc un état de bas débit. Jusqu'à récemment, cette entité n'était souvent pas diagnostiquée, la sévérité de la SA était sous-estimée ce qui entrainait un délai avant la chirurgie de remplacement valvulaire aortique. Les deux principaux défis posés par ces patients en BDC ou BDP sont de différentier une SA vraiment sévère d'une SA pseudosévère et de quantifier précisément les dommages myocardiques. Malheureusement, les paramètres traditionnels dérivés de l'échocardiographie de repos ou de stress qui sont utilisés pour évaluer la sévérité de la SA et la dysfonction du myocardique sont loin d'être optimaux. Par conséquent, la quantification de la sévérité de la maladie et la prise en charge thérapeutique peuvent ne pas être appropriées dans une proportion non négligeable de ces patients. De plus, le traitement optimal (remplacement valvulaire chirurgical, implantation transcathéter de valve aortique ou traitement médical) et le moment de son utilisation ne sont pas clairement définis pour ces différents groupes de SA BD.

La stratégie thérapeutique actuelle pour la sténose aortique à bas débit (SA-BD) n’intègre pas la gradation de la sévérité de la maladie du ventricule gauche (SMVG) pour sélectionner les meilleurs candidats au remplacement valvulaire aortique (RVA). MÉTHODE La SMVG a été gradée par le ratio d’activation du peptide natriurétique de type-B (BNP-ratio) et par celui de la fraction N-terminale de son précurseur (NT-proBNP-ratio). Leurs performances pronostiques ont été étudiées séparément puis en comparaison directe (sous-population avec les deux biomarqueurs). Le meilleur biomarqueur a été utilisé pour étudier le bénéfice cardiovasculaire du RVA en fonction de la SMVG. RÉSULTATS Le NT-proBNP-ratio prédisait la mortalité à 12 et 36 mois avec une aire sous la courbe d’efficacité du récepteur (ASCER) à 0.67±0.04 et 0.66±0.05, respectivement (p=0.001). Il a été indépendamment corrélé à la mortalité (risque relatif ajusté [RRa]=1.39, [1.11-1.74], p=0.004). Le BNP-ratio était significativement discriminant pour la mortalité à 12 mois seulement et tendait à prédire le temps au décès en utilisant un seuil>7.4 (RRa=2.14 [1.00- 4.58], p=0.05). La supériorité du NT-proBNP-ratio a été vérifiée en comparaison directe: i) les ASCER pour la mortalité à 12 et 36 mois étaient supérieures (p<0.009); ii) le NT-proBNP-ratio, contrairement au BNP-ratio, prédisait indépendamment la mortalité; iii) il améliorait significativement l’efficacité prédictive d’un modèle de base (Mb) incluant l’âge, le sexe, la présence de SA réellement sévère (SARS), l’euroSCORE et le RVA (p=0.0003); iv) l’index de reclassification nette associé au NT-proBNP-ratio était de 0.71 (p=0.008) contre 0.38 (p=0.15) pour le BNP-ratio. Enfin, le NTproBNP-ratio>11 prédisait un grand bénéfice de survie par RVA (RRa=0.52 [0.31-0.85], p=0.009), tandis qu’avec NT-proBNP-ratio<11, la survie était excellente sans RVA durant la première année. CONCLUSION: Cette étude démontre pour la première fois que la gradation de la SMVG par le NT-proBNP-ratio, et pas le BNPratio, a une grande valeur pronostique dans la SA-BD et peut guider la stratégie thérapeutique / Background: In classical low-flow, low gradient aortic stenosis (CLF-AS i.e. with low left ventricular [LV] ejection fraction), aortic valve intervention (AVI) is recommended if true severe AS (TSAS) is confirmed. However, there is little evidence on the prognostic values of the clinical activation ratio of B-type natriuretic peptide (BNP-ratio) versus aminoterminal-proBNP (NT-proBNP-ratio) as surrogates of LV impairment to risk-stratify the patients. Methods: BNP and NT-proBNP-ratios were calculated by dividing the actual serum level by the upper predicted value for age and sex. Their prognostic values were studied using receiver-operating characteristic (ROC) curves and Cox proportional hazards regression adjusting for TSAS, initial treatment (AVI or conservative management [ConsRx]), age, sex and the euroSCORE (model-1), and taking time to death as an endpoint. The survival benefit of AVI according to the degree of LV impairment was studied using the best biomarker. Results: BNP-ratio significantly predicted one-year (area under the ROC curve [AUC]) 0.62±0.04, p=0.026) but not three-year mortality, and a BNP-ratio>7.4 tended to predict time to death (adjusted HR=2.14 [1.00-4.58], p=0.05). NT-proBNP-ratio significantly predicted one and three-year mortality (AUC=0.67±0.04 and 0.66±0.05, both p=0.001), and independently predicted time to death (HR=1.39 /per one increment of LogNT-proBNP-ratio, [1.11-1.74], p=0.004). In a head-to-head comparison, the AUCs for one and three-year mortality were higher with NT-proBNP-ratio versus BNP-ratio (p<0.009). NT-proBNP-ratio but not BNP-ratio independently predicted mortality and significantly improved model-1 (Likelihood ratio test Chi2=15.953, p=0.0003). The category-free net reclassification index of NT-proBNP-ratio when added to model-1 was 0.71 (p=0.008) versus 0.38 (p=0.15) for BNP-ratio. Finally, in patients with NTproBNP-ratio >11 the adjusted HR of death associated with AVI was 0.52 ([0.31-0.85], p=0.009). On the other hand, NT-proBNP-ratio <11 identified patients (54% with peudosevere AS) in whom short-term event-free survival was excellent under conservative management. Conclusion: NT-proBNP-ratio is a powerful independent predictor of death and should be preferred over BNPratio to risk-stratify CLF-AS patients. The assessment of LV function impairment using NT-proBNP-ratio has important clinical implications and should be complementary to the determination of true AS severity.

L'hypertension artérielle et la sténose aortique (SA) font partie des maladies cardiovasculaires qui sont le plus répandues dans les pays à revenus élevés. La SA affecte 2% des adultes de plus de 65 ans et son incidence augmente avec l'âge. L'hypertension est une comorbidité qui affecte de 30% à 80% des patients atteints de SA. Elle a un impact sur le développement et la progression de la SA. Chez les patients atteints des deux maladies, le ventricule gauche (VG) fait face à une double charge ce qui accélère son remodelage et sa perte de fonction. Ainsi, l'hypertension est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de SA. Jusqu'à aujourd'hui, il n'y a pas de traitement pharmacologique pour arrêter ou réduire la progression de la SA, la dysfonction systolique du VG et le remodelage ventriculaire conséquents à la maladie. Quelques études ont montré que les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (BRA), qui sont un des traitements principaux de l'hypertension, peuvent avoir un impact bénéfique sur les mécanismes physiopathologiques de la SA et aussi un effet protecteur contre la dysfonction systolique du VG. Peu d'études ont évalué l'impact des BRA sur la progression de la SA et la dysfonction systolique du VG simultanément. De plus, aucun essai clinique n'a étudié les effets des traitements hypertenseurs par les BRA sur la progression de la SA ainsi que sur la dysfonction systolique du VG causée par ces deux maladies. Par conséquent, l'hypothèse principale de ce projet de maîtrise est que les BRA réduisent la dysfonction systolique du VG chez les patients hypertendus atteints de SA. L'objectif principal est de déterminer l'impact des traitements hypertenseurs (BRA) sur la progression de la dysfonction systolique du VG chez les patients hypertendus atteints de SA. / Hypertension and aortic stenosis (AS) are two cardiovascular diseases with elevated prevalence in high-income countries. AS affects 2% of adults over 65 years old and its incidence increases with age. Hypertension is a comorbidity that affects 30% to 80% of patients with AS. It has an impact on the development and the progression of AS. In patients with both diseases, the left ventricle (LV) faces a double load, accelerating its remodeling and function impairment. Thus, hypertension is linked to worse clinical outcomes and prognosis in those patients. To date, there is no pharmacological treatment to stop or reduce the progression of AS, LV systolic dysfunction, or LV remodeling produced by this disease. Some previous studies have shown that angiotensin receptor blockers (ARBs), one of the first-line treatments of hypertension, may have a beneficial impact on the physiopathological mechanism of AS and a protective effect on LV systolic function as well. Few studies have evaluated the impact of ARBs on AS progression and LV systolic dysfunction at the same time. Moreover, no clinical trial has studied the effect of antihypertensive treatment by ARBs on the AS progression and the LV systolic dysfunction caused by both diseases. Therefore, the principal hypothesis of this master project is that the ARBs reduce the LV systolic dysfunction in hypertensive patients with AS. The principal objective of this pilot study is to determine the impact of antihypertensive treatment with ARBs on the progression of LV systolic dysfunction in hypertensive patients with AS.

L'implantation de valve aortique par cathéter (IVAC) a émergé comme une alternative thérapeutique pour les patients avec une sténose aortique (SA) sévère symptomatique considérée à haut risque pour le remplacement de valve aortique (RVA) chirurgicale. Nos objectifs étaient les suivants: 1) Déterminer l'incidence, les facteurs prédictifs et la valeur pronostique de l'insuffisance rénale aiguë (IRA) suite à l'IVAC, et de comparer l'incidence d'IRA chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) pré-procédurale par rapport à un groupe ayant subi un RVA. 2) Évaluer l'utilité de l'échocardiographie transoesophagienne (ETO) pour guider l'IVAC par voie transapicale comme modalité d'imagerie primaire. 3) Comparer l'incidence et les facteurs prédictifs du bloc auriculo-ventriculaire (BAV) complet et d'implantation d'un pacemaker permanent (IPP) après l'IVAC par rapport au RVA. 4) Évaluer la faisabilité et la sécurité du test de marche de 6 minutes (6MWT) comme une mesure de la capacité d'exercice avant et après l'IVAC. 5) Évaluer le "Duke Activity Status Index" (DASI) comme une mesure de l'état fonctionnel/qualité de vie (QDV) pré-et post-IVAC, et de comparer l'état fonctionnel évalué par le DASI et la classification fonctionnelle de la "New York Heart Association" (NYHA) avec la capacité d'exercice, telle qu'évaluée par le 6MWT chez ces patients. Les résultats de notre premier travail ont montré que l'IRA s'est produite chez 11.7% des patients suite à l'IVAC et a été associée à un risque 4 fois supérieur de mortalité postopératoire. L'hypertension, la maladie pulmonaire obstructive chronique et les transfusions sanguines péri-opératoires étaient les facteurs prédictifs d'IRA. Chez les patients atteints d'IRC pré-procédurale, l'IVAC a été associée à une réduction significative d'IRA par rapport au RVA. Nous avons montré que l'ETO a été associée à une réduction significative de la quantité de produit de durant l'IVAC par voie transapicale. Suite à cela, nous avons démontré que l'IVAC avec la valve expansible par ballonnet a été associé à un taux plus élevé de BAV complet et IPP par rapport à le RVA. La présence du bloc de branche droite de base a montré une corrélation avec l'IPP dans le groupe IVAC. Nous avons démontré que l'IVAC a été associée à une amélioration significative de l'état fonctionnel/QDV ainsi que dans la distance parcourue lors du 6MWT après l'IVAC. Toutefois, une proportion substantielle de patients n'ont pas amélioré ou a même ont diminué leurs évaluations fonctionnelles après l'IVAC.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017 / La sténose aortique est la cardiopathie valvulaire la plus fréquente retrouvée chez les patients agés. Suite à l’apparition des symptômes, la survie des patients diminue de façon drastique en l’absence d’un remplacement valvulaire aortique. Cependant, une proportion considérable de ces patients n’est pas opérée en raison d'un risque chirurgical élevé, l'âge étant l'une des principales raisons de refus d’un remplacement valvulaire aortique chirurgical. Ce défaut dans la prise en charge des ces patients a favorisé le développement du remplacement valvulaire aortique par cathéter où implantation valvulaire aortique par cathèter (TAVR ou TAVI), qui a représenté une révolution dans le traitement de la sténose aortique. Cette intervention est actuellement un traitement de routine chez les patients à haut risque chirurgical atteints d’une sténose aortique, même si la chirurgie cardiaque n’est pas contre-indiquée. Ces dernières années ont vu un changement de profil des candidats potentiels vers une population à plus faible risque. Cependant, plusieurs préoccupations demeurent. L’une des plus importantes est la survenue des arythmies et de troubles de conduction, notamment le bloc de branche gauche et le bloc auriculo-ventriculaire, qui sont des complications fréquemment associées au TAVR. Malgré l’évolution de la technologie et le développement de nouveaux dispositifs réduisant le taux global de complications, aucune amélioration n’a pas été intégrée pour prévenir l’apparition de telles complications. De plus, l'utilisation de certains dispositifs de nouvelle génération semble être associée à un risque accru de troubles de conduction, et par conséquent, l'incidence de ces complications pourrait augmenter dans le futur. Cependant, L'impact et l'évolution de ces complications sont inconnus. Ce travail de recherche évalue l'incidence et l'évolution des troubles de conduction suite au TAVR et l'impact des blocs de branche gauche de novo et de l'implantation d'un pacemaker sur les résultats cliniques et échocardiographiques. / The aortic stenosis is one of the most frequent valvular heart diseases, which is mostly diagnosed in older patients. With the symptoms onset, the lifespan of such patients dramatically decrease unless an aortic valve replacement is performed. However, a considerable proportion of such patients do not undergo cardiac surgery owing to a perceived high risk, being the advanced age one of main reasons to deny surgical aortic valve replacement. Such deficiency in the care of these patients has favoured the development of transcatheter aortic valve replacement or implantation (TAVR or TAVI), which has revolutionized the treatment of aortic stenosis. This treatment is now a routine therapy in high-risk patients with aortic stenosis, even if cardiac surgery is not contraindicated. Indeed, the last years have witnessed a shift in the use of this technology to lower risk populations. TAVR technology has experienced a dramatic evolution to integrate enhanced iterations which have allowed, along with the improvement of the technology, a reduction in the risk of complications associated with this therapy. However, several concerns remain. One of them is the occurrence of arrhythmias and conductions disturbances, in particular left bundle branch block and atrioventricular block, which are frequent complications of TAVR. Despite the evolution of the technology and development of new devices leading to a reduction in the overall rate of complications, no new iterations have been integrated to prevent the occurrence of such complications. Moreover, the use of new-generation devices seems to be associated with an increased risk of such complications, and therefore, its incidence is expected to increase in the next future. Nonetheless, little is known about the impact and evolution of these disorders. This thesis evaluates the incidence and evolution of new-onset arrhythmias and conduction abnormalities after TAVR and the impact of new-onset left bundle branch block and permanent pacemaker implantation on late clinical and echocardiographic outcomes.

Parmi les patients avec sténose aortique (SA), 5% d'entre-eux ont une fonction ventriculaire gauche sévèrement réduite. Malgré ce faible pourcentage, ces patients représentent le sous-groupe qui suscite le plus de défis et de controverses. En plus d'avoir un mauvais pronostic à court terme, la présence d'un faible débit cardiaque et d'une faible fraction d'éjection peut fausser l'évaluation de la sévérité de la sténose et par conséquent conduire à une mauvaise décision thérapeutique. Afin de décider de l'éventuelle nécessité de remplacer la valve aortique, il est donc essentiel de pouvoir distinguer les patients ayant une sténose vraiment sévère de ceux ayant une sténose pseudo-sévère, c'est-à-dire un ventricule gauche défaillant qui est incapable d'ouvrir complètement une valve légèrement ou modérément sténosée. La distinction est cruciale car le remplacement valvulaire sera bénéfique seulement dans le cas des sténoses vraiment sévères. Parmi les nombreux indices utilisés pour évaluer le degré de sévérité de la SA, des doutes subsistaient sur la dépendance face au débit de la résistance valvulaire. Nous avons démontré de façon théorique puis pratique, sur modèle in vitro et chez des patients, que la résistance valvulaire est dépendante du débit transvalvulaire. Cet indice n'a donc pas d'avantage par rapport aux autres indices pour évaluer le degré d'obstruction valvulaire des patients avec SA à bas débit. Étant donné que tous les indices de sévérité ont la grande limitation d'être dépendants du débit transvalvulaire, nous avons proposé un nouvel indice, l'aire valvulaire projetée à débit normal. Cet indice permet une standardisation de l'évaluation de la sévérité de la sténose chez des patients ayant différents débits et améliore la précision pour différencier les patients ayant une sténose vraiment sévère de ceux ayant une sténose pseudo-sévère. Ces patients avec SA à bas débit présentent un risque opératoire élevé, variant de 5 à 33%. Le troisième article démontre que la disproportion patient-prothèse (DPP) est un facteur de risque important pour la mortalité opératoire, et particulièrement pour les patients avec SA et dysfonction ventriculaire gauche concomitante. La DPP est aussi le seul facteur de risque qui puisse être évité au moyen d'une stratégie de prévention lors de l'opération. / Although patients with severe aortic stenosis (AS) and severely reduced left ventricular (LV) ejection fraction represent approximately 5% of AS patients, they also represent the most controversial and challenging subset. In addition of having a bad prognosis, in the setting of a low cardiac output and a low ejection fraction, it is often difficult to evaluate the real severity of the stenosis and as a consequence, this can lead to erroneous therapeutic decision. In order to decide the possible need for aortic valve replacement (AVR), it is thus essential to separate patients with truly severe (TS) AS and concomitant LV systolic dysfunction from those with pseudo-severe (PS) AS, i.e., with a reduced aortic opening due to poor LV function in the setting of only mild to moderate aortic valve obstruction. The distinction between these 2 subgroups is crucial because the patients with TSAS will generally benefit of AVR, whereas the patients with PS AS will not. Among the indices used to evaluate the degree of AS severity, many doubts were present with the flow dependence of valve resistance. We demonstrated theoretically and practically, with an in vitro model and among patients, that valve resistance is dependent on the transvalvular flow. This index thus does not have any advantage compared with the other indices used to evaluate the degree of valvular obstruction of the patients with low flow AS. Since ail the indices of AS severity have the great limitation to be dependent on the transvalvular flow, we proposed a new index, the projected valve area at normal flow rate. This index provides a standardized evaluation of AS severity among patients having various flows and improves the diagnostic accuracy for distinguishing TS and PS AS. These patients with low flow AS present a high operative risk, from 5 to 33%. The third article shows that valve prosthesis-patient mismatch (PPM) is an important risk factor for short-term mortality, and particularly for the patients with AS and concomitant LV dysfunction. PPM is also the only risk factor which can be avoided with the use of a prospective strategy at the time of operation.