Introduction –Cette méta-analyse avait pour but d’étudier la valeur pronostique des peptides natriurétiques (PN) isolément ou associée aux troponines dans l’embolie pulmonaire et leur capacité à diagnostiquer une dysfonction ventriculaire droite. Résultats – 23 études ont été incluses (1127 patients). Une élévation des PN était significativement associée avec la mortalité toute cause (OR 6,2), la mortalité spécifique (OR 5,0), et les complications graves (OR 6,7). Parmi les patients avec élévation des PN, une augmentation des troponines était associée avec une évolution défavorable. L’analyse de la valeur des PN dans le diagnostic d’une dysfonction ventriculaire droite était limitée par l’hétérogénéité. Les BNP semblait avoir une meilleure sensibilité et spécificité que les NT-proBNP dans la détection d’une dysfonction ventriculaire droite. Conclusions – Une élévation des PN individualise un sous-groupe de patients à haut risque d’évènements graves. Parmi les patients avec un PN positif, une élévation des troponines constitue un marqueur pronostic indépendant. / Background –We performed a meta-analysis to assess the association between elevated natriuretic peptide (PN) levels alone or in conjunction with troponins, and the outcomes (mortality, adverse events, and echographic right ventricular dysfunction) in acute pulmonary embolism (EPA). Results – 23 studies were included (1127 patients). Elevated natriuretic peptide was significantly associated with all-cause mortality (OR 6.2), APE-related mortality (OR 5.0) and serious adverse events (OR 6.7). Among patients with elevated NP levels, increased serum troponins were associated with further increase in risk of adverse outcomes. The analysis of NP accuracy in detecting of right ventricular dysfunction was limited by heterogeneity across studies. BNP appeared to have better sensitivity and specificity than NT-proBNP in detection of right ventricular dysfunction. Conclusions – Elevated NP identified a subset of patients with APE at higher risk of adverse outcomes. Among patients with elevated NP levels, increased troponins were documented as an independent prognostic marker.

La stratégie thérapeutique actuelle pour la sténose aortique à bas débit (SA-BD) n’intègre pas la gradation de la sévérité de la maladie du ventricule gauche (SMVG) pour sélectionner les meilleurs candidats au remplacement valvulaire aortique (RVA). MÉTHODE La SMVG a été gradée par le ratio d’activation du peptide natriurétique de type-B (BNP-ratio) et par celui de la fraction N-terminale de son précurseur (NT-proBNP-ratio). Leurs performances pronostiques ont été étudiées séparément puis en comparaison directe (sous-population avec les deux biomarqueurs). Le meilleur biomarqueur a été utilisé pour étudier le bénéfice cardiovasculaire du RVA en fonction de la SMVG. RÉSULTATS Le NT-proBNP-ratio prédisait la mortalité à 12 et 36 mois avec une aire sous la courbe d’efficacité du récepteur (ASCER) à 0.67±0.04 et 0.66±0.05, respectivement (p=0.001). Il a été indépendamment corrélé à la mortalité (risque relatif ajusté [RRa]=1.39, [1.11-1.74], p=0.004). Le BNP-ratio était significativement discriminant pour la mortalité à 12 mois seulement et tendait à prédire le temps au décès en utilisant un seuil>7.4 (RRa=2.14 [1.00- 4.58], p=0.05). La supériorité du NT-proBNP-ratio a été vérifiée en comparaison directe: i) les ASCER pour la mortalité à 12 et 36 mois étaient supérieures (p<0.009); ii) le NT-proBNP-ratio, contrairement au BNP-ratio, prédisait indépendamment la mortalité; iii) il améliorait significativement l’efficacité prédictive d’un modèle de base (Mb) incluant l’âge, le sexe, la présence de SA réellement sévère (SARS), l’euroSCORE et le RVA (p=0.0003); iv) l’index de reclassification nette associé au NT-proBNP-ratio était de 0.71 (p=0.008) contre 0.38 (p=0.15) pour le BNP-ratio. Enfin, le NTproBNP-ratio>11 prédisait un grand bénéfice de survie par RVA (RRa=0.52 [0.31-0.85], p=0.009), tandis qu’avec NT-proBNP-ratio<11, la survie était excellente sans RVA durant la première année. CONCLUSION: Cette étude démontre pour la première fois que la gradation de la SMVG par le NT-proBNP-ratio, et pas le BNPratio, a une grande valeur pronostique dans la SA-BD et peut guider la stratégie thérapeutique / Background: In classical low-flow, low gradient aortic stenosis (CLF-AS i.e. with low left ventricular [LV] ejection fraction), aortic valve intervention (AVI) is recommended if true severe AS (TSAS) is confirmed. However, there is little evidence on the prognostic values of the clinical activation ratio of B-type natriuretic peptide (BNP-ratio) versus aminoterminal-proBNP (NT-proBNP-ratio) as surrogates of LV impairment to risk-stratify the patients. Methods: BNP and NT-proBNP-ratios were calculated by dividing the actual serum level by the upper predicted value for age and sex. Their prognostic values were studied using receiver-operating characteristic (ROC) curves and Cox proportional hazards regression adjusting for TSAS, initial treatment (AVI or conservative management [ConsRx]), age, sex and the euroSCORE (model-1), and taking time to death as an endpoint. The survival benefit of AVI according to the degree of LV impairment was studied using the best biomarker. Results: BNP-ratio significantly predicted one-year (area under the ROC curve [AUC]) 0.62±0.04, p=0.026) but not three-year mortality, and a BNP-ratio>7.4 tended to predict time to death (adjusted HR=2.14 [1.00-4.58], p=0.05). NT-proBNP-ratio significantly predicted one and three-year mortality (AUC=0.67±0.04 and 0.66±0.05, both p=0.001), and independently predicted time to death (HR=1.39 /per one increment of LogNT-proBNP-ratio, [1.11-1.74], p=0.004). In a head-to-head comparison, the AUCs for one and three-year mortality were higher with NT-proBNP-ratio versus BNP-ratio (p<0.009). NT-proBNP-ratio but not BNP-ratio independently predicted mortality and significantly improved model-1 (Likelihood ratio test Chi2=15.953, p=0.0003). The category-free net reclassification index of NT-proBNP-ratio when added to model-1 was 0.71 (p=0.008) versus 0.38 (p=0.15) for BNP-ratio. Finally, in patients with NTproBNP-ratio >11 the adjusted HR of death associated with AVI was 0.52 ([0.31-0.85], p=0.009). On the other hand, NT-proBNP-ratio <11 identified patients (54% with peudosevere AS) in whom short-term event-free survival was excellent under conservative management. Conclusion: NT-proBNP-ratio is a powerful independent predictor of death and should be preferred over BNPratio to risk-stratify CLF-AS patients. The assessment of LV function impairment using NT-proBNP-ratio has important clinical implications and should be complementary to the determination of true AS severity.

Il est maintenant bien établi que les niveaux circulants de peptides natriurétiques (PN) sont diminués lors de l'obésité et qu'une faible quantité est associée avec le développement futur d'un diabète de type 2 (DT2). Cependant aucune étude n'a à ce jour démontré un lien causal et mécanistique entre l'activité biologique des PN et le développement du DT2. Le but de cette thèse est d'étudier le rôle des PN au niveau du tissu adipeux et du muscle squelettique dans un contexte d'obésité et de DT2. Nous avons étudié dans un premier volet le lien entre expression et signalisation du système PN dans le tissu adipeux humain et l'insulinosensibilité. Nous avons pu montrer que l'expression du NPRA dans le tissu adipeux humain corrèle négativement avec l'insulinosensibilité et positivement avec l'expression de gènes impliqués dans la régulation du métabolisme glucidique adipocytaire. L'expression du NPRA diminue avec le grade d'obésité, le prédiabète et le diabète de type 2. Nous avons également mis en évidence un nouveau rôle biologique des PN en montrant qu'ils stimulent spécifiquement le transport de glucose dans l'adipocyte humain. Le mécanisme moléculaire implique l'activation de la signalisation d'Akt de manière GMPc-dépendante. Nous avons dans un deuxième volet mis en évidence que l'expression protéique du NPRA musculaire humain corrèle positivement avec la sensibilité à l'insuline systémique et est très diminuée chez les individus obèses. L'expression du récepteur de clairance aux PN (NPRC) est quant à lui plus élevé dans les muscles de sujets DT2. Ces résultats sont retrouvés chez la souris obèse/diabétique. De plus, nous avons montré qu'une perfusion chronique de BNP chez ces souris améliore leur contrôle glycémique ainsi que leur sensibilité à l'insuline. L'amélioration du métabolisme glucidique chez la souris DT2 s'accompagne d'une diminution de l'accumulation d'espèces lipotoxiques et d'une augmentation de la capacité oxydative lipidique musculaire. Ces résultats sont également reproduits sur des cellules musculaires humaines où un traitement chronique aux PN protège partiellement de la lipotoxicité induite par le palmitate. En résumé, cette thèse révèle que l'expression et l'activation du NPRA au niveau des muscles squelettiques et des adipocytes humains déterminent en partie la sensibilité à l'insuline et jouent un rôle clé dans le maintien de l'homéostasie glucidique. / Natriuretic peptides (NP) levels are reduced in obesity and predict the risk of type 2 diabetes (T2D). Since skeletal muscle was recently shown as a key target tissue of NP, we aimed to investigate adipose and muscle NP receptor (NPR) signaling in the context of obesity and T2D. So, we studied control of glucose metabolism in adipocyte. We firstly demonstrated that NPRA expression is positively correlated with de novo lipogenesis gene expression in human adipose tissue. Then, we showed acute NP treatment in human adipocyte increase glucose uptake and oxidation in a p38 MAPK dependent manner. In parallel to this work, we found that muscle NPRA correlated positively with whole-body insulin sensitivity in humans, and was strikingly down-regulated in obese subjects and recovered in response to diet-induced weight loss. In addition, muscle NP clearance receptor (NPRC) increased in individuals with impaired glucose tolerance and T2D. Similar results were found in obese diabetic mice. Although no acute effect of BNP on insulin sensitivity was observed in lean mice, chronic BNP infusion improved blood glucose control and insulin sensitivity in skeletal muscle of obese and diabetic mice. This occurred in parallel of a reduced lipotoxic pressure in skeletal muscle due to an up­regulation of lipid oxidative capacity. In addition, chronic NP treatment in human primary myotubes increased lipid oxidation and reduced palmitate-induced lipotoxicity. Collectively, our data show that activation of NPRA signaling in skeletal muscle is important for the maintenance of long-term insulin sensitivity by decreasing lipotoxic pressure in skeletal muscle and by increasing glucose utilization in adipocytes.

Les maladies cardiovasculaires apparaissent précocement au cours de l'insuffisance rénale chronique (IRC) et représentent la première cause de mortalité. La 1ère étape pour apprécier la relation entre risque cardiovasculaire et progression de l'IRC consiste à améliorer l'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG). Nous avons donc évalué l'impact des conditions analytiques de mesure de la créatininémie et de la cystatinémie sur l'estimation du DFG. Les créatinines IDMS traçables (enzymatique et Jaffe compensé) améliorent l'estimation du DFG. Cependant, les méthodes enzymatiques non sensibles aux pseudochromogènes doivent être préférées. Concernant la cystatine C, nos résultats soulignent l'absence de standardisation du dosage. Chez des patients IRC non dialysés (stade I à V), nous avons identifié l'ostéoprotégérine (OPG) comme marqueur biologique de la présence de calcifications vasculaires. In vitro, nous avons démontré que le stress oxydant, majoré en présence de sérum urémique, jouait un rôle clé dans la transdifférenciation des cellules musculaires lisses vasculaires en ost oblastes. La mortalité en dialyse reste élevée et est largement dépendante des maladies cardiovasculaires. Il nous a donc paru nécessaire de rechercher les marqueurs pronostics et/ou d'en suivre l'évolution en transplantation. En dialyse, malgré une épuration significative par hémodiafiltration, les peptides natriurétiques sont des marqueurs du remodelage ventriculaire. La combinaison "NT-proBNP-CRP" est un puissant facteur pronostic de mortalité cardiovasculaire en hémodialyse. Après transplantation rénale, les calcifications vasculaires se stabilisent chez la majorité des patients et les taux d'OPG diminuent précocement. Les taux d'OPG sont significativement plus élevés chez les patients dont les calcifications progressent. Toutefois, seule l'intensité des calcifications avant transplantation permet de prédire la progression / Cardiovascular disease occurs in the early stage of chronic kidney disease (CKD) and is the leading cause of death. The first step, to appreciate the link between cardiovascular risk and CKD progression, is to improve glomerular filtration rate (GFR) estimation. We have therefore evaluated the impact of analytical conditions for creatinine and cystatin C measurement on estimated GFR. New creatinine ID-MS traceable methods (enzymatic and compensated Jaffe) improved estimation of GFR by predictive equations. However, enzymatic methods that are much less susceptible to interfere with non-creatinine chromogens may provide more reliable estimations of GFR. Regarding cystatin C, our results highlighted the lack of standardization. In non dialyzed CKD patients (stage I to V), we identified osteoprotegerin (OPG) as a biomarker for the presence of vascular calcification. In vitro, we demonstrated that oxidative stress, increased in the presence of uremi c serum, played a key role in the transdifferentiation of vascular smooth muscle cells into osteoblast-like cells. In dialysis, mortality is high and largely dependant on cardiovascular disease. We have therefore investigated prognostic markers and/or followed their evolution after transplantation. In dialysis, despite their removal by hemodiafiltration, natriuretic peptides could be potential markers of left ventricular remodelling. In addition, the combination of high CRP and circulating NT-proBNP dramatically impaired the hemodialysis survival rate. After renal transplantation, stabilization of vascular calcification was observed in the majority of patients and OPG levels are dramatically reduced. Despite a higher baseline OPG level in progressors vs. non-progressors patients, post transplant vascular calcification progression was only predicted by baseline score.

L’hypertension pulmonaire (HP) est une maladie dont l’étiologie est inconnue et qui entraîne ultimement une défaillance du ventricule droit (VD) et le décès. L’HP peut être induite chez le rat par la la monocrotaline (MCT), un alcaloïde pyrrolizidique extrait de la plante Crotalaria Spectabilis, causant des lésions à l’endothélium des artères pulmonaires, menant à un épaississement de ces dernières et à une augmentation de la résistance vasculaire. Ceci à pour conséquence de causer une hypertrophie du VD, de l’inflammation, une dysfonction endothéliale NO-dépendante des artères coronariennes et une augmentation des peptides natriurétiques circulants. Objectif: Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle l’étiopathologie de l’HP impliquerait le récepteur à ocytocine (OTR) dû à son implication fonctionnelle avec les cytokines inflammatoires et la libération du peptide natriurétique atrial (ANP) et du NO. Méthodes: Des rats mâles Sprague-Dawley pesant 220-250g reçurent une seule injection sous-cutanée de MCT (60 mg/kg). 6 à 7 semaines (46±1 jours) suivant l’injection, les rats furent sacrifiés et l’expression génique et protéique fut déterminée par PCR en temps réel et par western blot, respectivement, dans le VD et le ventricule gauche (VG) Résultats: Les rats traités au MCT démontrèrent une augmentation significative du VD. Une hypertrophie du VD était évidente puisque le ratio du VD sur le VG ainsi que le poids du septum étaient près de 77% plus élevés chez les rats traités au MCT que chez les rats contrôles. Le traitement au MCT augmenta l’expression génique d’ANP (3.7-fois dans le VG et 8-fois dans le VD) ainisi que le NP du cerveau (2.7-fois dans le VG et 10-fois dans le VD). Les transcrits de trois récepteurs de NP augmentèrent significativement (0.3-2 fois) seulement dans le VD. L’expression protéique de la NO synthase (iNOS) fut également augmentée de façon sélective dans le VD. Par contre, les transcripts de NOS endothéliale et de NOS neuronale étaient plus élevés (0.5-2 fold) dans le VG. L’ARNm et l’expression protéique d’OTR furent diminués de 50% dans le VD, tandis qu’une augmentation de l’expression des cytokines IL-1β and IL-6 fut observée. L’ARNm de Nab1, un marqueur d’hypertrophie pathologique, fut augmentée de deux-fois dans le VD. Conclusion: L’augmentation d’expression génique de NP dans le VD des rats traités au MCT est associée à une augmentation des transcripts du récepteur NP, suggérant une action locale de NP dans le VD durant l’HP. L’expression d’OTR est atténuée dans le VD, possiblement par des cytokines inflammatoires puisque le promoteur du gène de l’OTR contient de multiples éléments de réponse aux interleukines. Diminuer l’expression d’OTR dans le VD durant l’hypertension pulmonaire pourrait influencer de manière positive la fonction cardiaque car l’OTR régule la contractilité et le rythme cardiaque. Mots clés: hypertension pulmonaire, hypertrophie du ventricule droit monocrotaline, récepteur à ocytocine, inflammation, peptides natriurétiques. / Pulmonary hypertension (PH) is a disease of unknown etiology that ultimately causes failure of right ventricle (RV) with a lethal outcome. PH can be induced in the rat with monocrotaline (MCT), a pyrrolizidine alkaloid from the plant Crotolaria spectabilis that damages the pulmonary artery endothelium leading to thickening of the pulmonary arteries and increased vascular resistance. This subsequently results in RV hypertrophy, inflammation, nitric oxide (NO)-associated coronary endothelial dysfunction and increment of natriuretic peptides (NP) in the circulation. Objective: We verified hypothesis that the etiopathogenesis of PH involves the oxytocin receptor (OTR) because of its functional association with inflammatory cytokines and release of atrial natriuretic peptide (ANP) and NO. Methods: Male Sprague-Dawley rats weighing 220-250g received a single subcutaneous injection of 60 mg/kg of MCT. Six to 7 weeks (46±1 days) following the injection, rats were sacrificed and gene and protein expression were detected by real-time PCR and western-blot analysis, respectively, in the RV and LV (left ventricle). Results: MCT-treated rats displayed significant increases in RV weight. RV hypertrophy was evident as the ratio of the RV to LV plus septum weight was nearly 77% higher in MCT-treated rats compared to control rats. MCT treatment increased transcripts of ANP (3.7-fold in the LV and 8-fold in RV) and brain NP (2.7-fold in the LV and 10-fold in RV). Transcripts for three NP receptors significantly increased (0.3-2 fold) only in the RV. iNOS (inducible NO synthase) protein expression also increased selectively in the RV. In contrast, the endothelial NOS and neural NOS transcripts heightened (0.5-2 fold) in the LV. Both OTR mRNA and protein were decreased by 50% in the RV, whereas an up-regulation of cytokines IL-1β and IL-6 was observed. Nab1 mRNA, a marker of pathological hypertrophy, increased two-fold in the RV. Conclusion: Increased gene expression of NP in the RV of the MCT-treated rat correlates with upregulation of NP receptor transcripts indicating local NP action in the RV during PH. OTR expression is decreased in the RV possibly by inflammatory cytokines, IL-1 and IL-6 because OTR promoter region contains multiple putative interleukin-response elements. Lowering OTR in RV during pulmonary hypertension can influence cardiac function since OT regulates heart rate and cardiac contractility and is linked with cardioprotective system ANP and NO. Keywords: pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy, monocrotaline, oxytocin receptor, inflammation, natriuretic peptides.

L’hypertension pulmonaire (HP) est une maladie dont l’étiologie est inconnue et qui entraîne ultimement une défaillance du ventricule droit (VD) et le décès. L’HP peut être induite chez le rat par la la monocrotaline (MCT), un alcaloïde pyrrolizidique extrait de la plante Crotalaria Spectabilis, causant des lésions à l’endothélium des artères pulmonaires, menant à un épaississement de ces dernières et à une augmentation de la résistance vasculaire. Ceci à pour conséquence de causer une hypertrophie du VD, de l’inflammation, une dysfonction endothéliale NO-dépendante des artères coronariennes et une augmentation des peptides natriurétiques circulants. Objectif: Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle l’étiopathologie de l’HP impliquerait le récepteur à ocytocine (OTR) dû à son implication fonctionnelle avec les cytokines inflammatoires et la libération du peptide natriurétique atrial (ANP) et du NO. Méthodes: Des rats mâles Sprague-Dawley pesant 220-250g reçurent une seule injection sous-cutanée de MCT (60 mg/kg). 6 à 7 semaines (46±1 jours) suivant l’injection, les rats furent sacrifiés et l’expression génique et protéique fut déterminée par PCR en temps réel et par western blot, respectivement, dans le VD et le ventricule gauche (VG) Résultats: Les rats traités au MCT démontrèrent une augmentation significative du VD. Une hypertrophie du VD était évidente puisque le ratio du VD sur le VG ainsi que le poids du septum étaient près de 77% plus élevés chez les rats traités au MCT que chez les rats contrôles. Le traitement au MCT augmenta l’expression génique d’ANP (3.7-fois dans le VG et 8-fois dans le VD) ainisi que le NP du cerveau (2.7-fois dans le VG et 10-fois dans le VD). Les transcrits de trois récepteurs de NP augmentèrent significativement (0.3-2 fois) seulement dans le VD. L’expression protéique de la NO synthase (iNOS) fut également augmentée de façon sélective dans le VD. Par contre, les transcripts de NOS endothéliale et de NOS neuronale étaient plus élevés (0.5-2 fold) dans le VG. L’ARNm et l’expression protéique d’OTR furent diminués de 50% dans le VD, tandis qu’une augmentation de l’expression des cytokines IL-1β and IL-6 fut observée. L’ARNm de Nab1, un marqueur d’hypertrophie pathologique, fut augmentée de deux-fois dans le VD. Conclusion: L’augmentation d’expression génique de NP dans le VD des rats traités au MCT est associée à une augmentation des transcripts du récepteur NP, suggérant une action locale de NP dans le VD durant l’HP. L’expression d’OTR est atténuée dans le VD, possiblement par des cytokines inflammatoires puisque le promoteur du gène de l’OTR contient de multiples éléments de réponse aux interleukines. Diminuer l’expression d’OTR dans le VD durant l’hypertension pulmonaire pourrait influencer de manière positive la fonction cardiaque car l’OTR régule la contractilité et le rythme cardiaque. Mots clés: hypertension pulmonaire, hypertrophie du ventricule droit monocrotaline, récepteur à ocytocine, inflammation, peptides natriurétiques. / Pulmonary hypertension (PH) is a disease of unknown etiology that ultimately causes failure of right ventricle (RV) with a lethal outcome. PH can be induced in the rat with monocrotaline (MCT), a pyrrolizidine alkaloid from the plant Crotolaria spectabilis that damages the pulmonary artery endothelium leading to thickening of the pulmonary arteries and increased vascular resistance. This subsequently results in RV hypertrophy, inflammation, nitric oxide (NO)-associated coronary endothelial dysfunction and increment of natriuretic peptides (NP) in the circulation. Objective: We verified hypothesis that the etiopathogenesis of PH involves the oxytocin receptor (OTR) because of its functional association with inflammatory cytokines and release of atrial natriuretic peptide (ANP) and NO. Methods: Male Sprague-Dawley rats weighing 220-250g received a single subcutaneous injection of 60 mg/kg of MCT. Six to 7 weeks (46±1 days) following the injection, rats were sacrificed and gene and protein expression were detected by real-time PCR and western-blot analysis, respectively, in the RV and LV (left ventricle). Results: MCT-treated rats displayed significant increases in RV weight. RV hypertrophy was evident as the ratio of the RV to LV plus septum weight was nearly 77% higher in MCT-treated rats compared to control rats. MCT treatment increased transcripts of ANP (3.7-fold in the LV and 8-fold in RV) and brain NP (2.7-fold in the LV and 10-fold in RV). Transcripts for three NP receptors significantly increased (0.3-2 fold) only in the RV. iNOS (inducible NO synthase) protein expression also increased selectively in the RV. In contrast, the endothelial NOS and neural NOS transcripts heightened (0.5-2 fold) in the LV. Both OTR mRNA and protein were decreased by 50% in the RV, whereas an up-regulation of cytokines IL-1β and IL-6 was observed. Nab1 mRNA, a marker of pathological hypertrophy, increased two-fold in the RV. Conclusion: Increased gene expression of NP in the RV of the MCT-treated rat correlates with upregulation of NP receptor transcripts indicating local NP action in the RV during PH. OTR expression is decreased in the RV possibly by inflammatory cytokines, IL-1 and IL-6 because OTR promoter region contains multiple putative interleukin-response elements. Lowering OTR in RV during pulmonary hypertension can influence cardiac function since OT regulates heart rate and cardiac contractility and is linked with cardioprotective system ANP and NO. Keywords: pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy, monocrotaline, oxytocin receptor, inflammation, natriuretic peptides.

Le diabète de type 2 (DT2) représente un enjeu de santé publique au regard de ses complications, qui sont des maladies complexes, où interagissent des déterminants génétiques et environnementaux.L'objectif de ce travail était d'étudier ces déterminants dans trois populations indépendantes de patients DT2 en couplant études transversales (DIAB2NEPHROGENE) et longitudinales (SURDIAGENE et DIABHYCAR) totalisant 7767 sujets. Via une approche gène-candidat, nous avons focalisé nos recherches sur le système des peptides natriurétiques, le gène NPR3 (codant le récepteur de clairance aux peptides natriurétiques) et les apports sodés puis la voie métabolique des hormones sexuelles, le gène CYP19A1 (codant l’aromatase) et les concentrations de stéroïdes sexuels. Nous avons montré que l'allèle G du rs2270915 du NPR3 est un allèle de risque de pression artérielle (PA) plus élevée et de moindre sensibilité pressive à la réduction sodée qui ne confère pas d'augmentation significative de risque d'évènements cardiovasculaires (ECV) contrairement au rs6889608. Enfin, la survie sans ECV est significativement modulée par les apports en sel avec un risque de morbi-mortalité réduit chez les sujets diabétiques consommant le plus de sel malgré un niveau de PA plus élevé.Nous avons confirmé que le sexe masculin est un facteur de risque pour la néphropathie diabétique (ND) mais également pour la survenue d'ECV. Nous avons montré, chez les hommes, que des concentrations plus élevés d'oestradiol s'associent à une prévalence plus importante de ND mais ne se traduisent pas par une augmentation des événements rénaux oucardiovasculaires. CYP19A1 n'est associé ni avec les niveaux d'oestradiol, ni avec la prévalence ou la sévérité de la ND. Deux SNP s'associent toutefois significativement avec la survenue d'insuffisance rénale chronique terminale.Au total, nous avons identifié dans 2 voies métaboliques distinctes des déterminants génétiques de complications du DT2 ainsi qu'une interaction gène-environnement. / Type 2 diabetes (T2D) is a public health issue because of vascular and renal complications, which are complex diseases with interaction between genetic and environmental determinants.The objective of this work was to study these determinants in three independent populations of T2D patients by coupling cross-sectional (DIAB2NEPHROGENE) and longitudinal studies (SURDIAGENE and DIABHYCAR). Through a candidate-gene approach, we first focused on the natriuretic peptides system, NPR3 gene and sodium intake and then on the metabolic pathway of sex hormones, CYP19A1 gene (coding for aromatase) and sex steroid levels.Our first results showed that NPR3 rs2270915 G Allele was associated with high blood pressure (BP) and a reduced salt-sensitivity of BP. However, this SNP was not associated with any significant risk of cardio-vascular events (CVE) or death, at variance with rs6889608. Ultimately, CVE-free survival was impacted by salt intake with a reduced risk of morbi-mortality in those patients having the greatest intake, though a higher BP.In our second study, we confirmed that male gender was a risk factor for diabetic nephropathy (DN), but also for the occurrence of CVE. In men, we showed higher levels of estradiol (E2) associated with a higher prevalence of ND but without any significant increase in renal or CVE during follow-up. CYP19A1 variants were not associated with either E2 levels or the prevalence of ND. However, 2 SNPs tested, were significantly associated with the occurrence of end stage renal failure. Altogether, we have identified 2 different metabolic ways contributing to the genetic determinants of complications associated with T2D including a gene-environment interaction.

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