La mechanistic target of rapamycin (mTOR) est une kinase qui s’associe à différentes protéines pour former deux complexes distincts (mTORC1 et mTORC2). Ces complexes jouent un rôle fondamental dans la régulation centrale du bilan d’énergie en assurant à la fois l’intégration hormonale et nutritionnelle, de même que le contrôle des déterminants énergétiques. Dans un contexte d’obésité, l’activation constitutive de mTORC1 engendrée par le surplus de nutriments conduit à la mise en place de boucles de rétroaction négative envers la voie de l’insuline. Cet évènement est en partie responsable de l’initiation de la résistance périphérique et hypothalamique à l’insuline. Des études récentes ont identifié Deptor comme un régulateur négatif de la voie de signalisation mTOR. Les connaissances actuelles démontrent que Deptor perturbe l’activité kinase de mTORC1 envers ses substrats en amont. Conséquemment, Deptor représente une cible de choix afin d’améliorer la sensibilité à l’insuline, particulièrement dans un contexte de balance énergétique positive qui exacerbe l’activité de mTORC1. Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont révélé la présence de Deptor dans différentes régions cérébrales impliquées dans la régulation du bilan d’énergie. De fait, nos travaux dévoilent la première caractérisation de la présence et de la modulation de Deptor dans le cerveau du rat et de la souris. L’expression de Deptor s’avère affectée par la restriction alimentaire dans un contexte d’obésité. Afin d’identifier le rôle de Deptor dans la régulation du métabolisme énergétique, nous avons développé des modèles murins permettant la surexpression systémique et hypothalamique de Deptor. Les résultats obtenus à partir de ces modèles démontrent que Deptor joue un rôle majeur dans la régulation centrale du bilan d’énergie en prévenant l’obésité et les complications métaboliques induites par une diète riche en gras. Nous avons observé que la surexpression hypothalamique de Deptor affecte la dépense énergétique et améliore le métabolisme du glucose. Au plan mécanistique, Deptor améliore la sensibilité neuronale à l’insuline en favorisant l’activation de la protéine kinase B (Akt) et en réprimant l’expression du peptide orexigène agouti-related (AgRP). / The mechanistic target of rapamycin (mTOR) is a kinase that nucleates two large protein complexes (mTORC1 and mTORC2). These complexes play fundamental roles in the central regulation of energy balance by ensuring the integration of nutrient and hormonal cues, and modulating the energy determinants. In a context of obesity, the constitutive activation of mTORC1 generated by nutrient overload leads to the generation of several negative feedback loops toward the insulin signaling pathway. This event is, at least in part, responsible for the initiation of hypothalamic and peripheral insulin resistance. Recent studies have identified Deptor as a negative regulator of the mTOR signaling pathway. Current knowledge demonstrates that Deptor affects the kinase activity of mTORC1 toward its upstream substrates. Consequently, Deptor represents a prime target to improve insulin sensitivity, particularly in a context of positive energy balance that exacerbates the activity of mTORC1. This thesis revealed the presence of Deptor in different brain regions involved in the regulation of energy balance. Our work reports the first characterization of the presence and modulation of Deptor in the mouse and rat brain. We revealed that expression of Deptor is affected by dietary restriction in a context of obesity. In order to identify the role of Deptor in regulating energy homeostasis, we have developed mouse models allowing the systemic and hypothalamic overexpression of Deptor. The results obtained from these models indicate that Deptor prevents obesity and metabolic complications induced by a high-fat diet. Therefore, hypothalamic Deptor overexpression affects energy expenditure and improves glucose metabolism. Mechanistically, our work reveals that Deptor improves neuronal insulin sensitivity by promoting the activation of protein kinase B (Akt/PKB) and by suppressing the expression of the orexigenic agouti-related peptide (AgRP).

Nous assistons à une véritable pandémie d'excès de poids et d'obésité; ce problème touche de nombreux pays à travers le monde. L'étiologie de l'obésité est complexe et inclut la combinaison de différents facteurs tels la prédisposition génétique et le style de vie sédentaire qui créent un déséquilibre entre l'apport et la dépense énergétique. Afin de permettre une meilleure compréhension de ce phénomène, il est important de connaître tous les mécanismes qui mènent à l'augmentation de la masse corporelle. Les noyaux hypothalamiques jouent un rôle essentiel dans l'intégration des signaux qui influencent le bilan énergétique. Parmi les systèmes hypothalamiques impliqués dans la régulation d'énergie, on retrouve les peptides de la famille de la corticolibérine (CRF). L'urocortine 3 (Ucn 3) est un agoniste spécifique, récemment découvert, du deuxième récepteur de la corticolibérine (CRF2). Nous avons étudié les effets sur le métabolisme énergétique de l'administration chronique d'Ucn 3 dans le troisième ventricule cérébral chez le rat. Les résultats démontrent que l'Ucn 3 induit une diminution de la prise alimentaire chez les rats Zucker; de plus, il entraîne une diminution du gain de poids chez les rats Zucker maigres et obèses ainsi que chez les rats Wistar nourris avec une diète riche en graisse et en sucrose. L'analyse des carcasses des rats a démontré que le traitement chronique avec l'Ucn 3 a diminué de façon significative le gain de graisse corporelle chez les rats Zucker et chez les rats Wistar nourris avec une diète riche en graisse et en sucrose. Les niveaux d'expression d'ARNm de la protéine agouti ("agouti-related protein", l'AgRP), du neuropeptide Y (NPY) et de la proopiomélanocortine (POMC) dans le noyau arqué de l'hypothalamus étaient augmentés chez les rats traités. L'activation du système orexigène NPY/AgRP, suite au traitement avec l'Ucn3, pourrait être un mécanisme compensateur déclenché pour maintenir l'homéostasie énergétique. Globalement, les résultats de nos études démontrent que l'Ucn 3, par son action sélective sur le récepteur CRF2, serait impliqué dans le contrôle de la prise alimentaire et la régulation du bilan d'énergie chez le rat, ses effets étant évidemment exprimés en présence de facteurs obésitogènes (tels qu'une diète riche en calories).

La protéine découplante 2 (UCP2) et la ghréline jouent des rôles sur la régulation du métabolisme énergétique et elles sont modulées, respectivement, par la présence d'acides gras et par les situations de bilans énergétiques négatifs. La ghréline est le ligand du récepteur sécrétagogue de l'hormone de croissance de type la (GHSR1a). Après expérimentations, il fut remarqué que les souris Ucp2 knock-out (Ucp2-/-) nourries avec une diète riche en graisse (high-fat [HF]) accumulent moins de masse grasse pour une même prise alimentaire que leurs contrôles (type sauvage [Ucp2+/+]) et ont une thermogénèse plus active. L'infusion d'un agoniste (ago) de GHSR1a chez les souris Ucp2-/- -HF entraine une augmentation du gain de poids associée à une prise alimentaire plus élevée et diminue l'activité thermogène du tissu adipeux brun comparativement aux Ucp2-/- -HF non traitées. La protéine UCP2 ainsi que l'agoniste du GHSR1a semblent donc réduire la dépense énergétique, mais de façon indépendante.

Les maladies cardiovasculaires, tout comme l’obésité et ses co-morbidités associées, sont en tête de liste des principales causes de décès dans le monde et constituent un fardeau économique important. À cet effet, il est primordial de trouver des solutions pour freiner leur progression. Les travaux présentés dans cette thèse doctorale examinent et décrivent les effets du travail mental, en tant que modalité professionnelle, sur certaines composantes biologiques et comportementales d’hommes et de femmes apparemment en bonne santé. Tout d’abord, cette thèse démontre que le travail mental a le potentiel d’induire une augmentation de la pression artérielle (PA) et de la fréquence cardiaque (FC). Cet effet se manifeste par une diminution de l’activité cardiaque parasympathique lors d’une courte période de travail mental et ce, autant chez la femme que chez l’homme pour une intensité d’effort similaire. Toutefois, la deuxième étude effectuée lors de ces travaux doctoraux a plutôt démontré que cette situation semble avoir un effet aigu de courte durée puisque la FC, la PA et la variabilité de la fréquence cardiaque chez de jeunes hommes en santé sont revenues aux valeurs de base dès la fin d’une tâche de travail mental. Enfin, nous avons évalué l’effet que pouvait avoir le travail mental sur la balance énergétique de jeunes adultes. Les résultats observés ont démontré que les femmes semblent consommer plus de calories suite à une situation de travail mental alors que les hommes ont le comportement inverse. L’activité physique, toutefois, a le même effet sur les hommes et les femmes, suggérant une diminution de l’apport alimentaire relatif à la dépense. Les sensations d’appétit ne semblent pas différentes entre les sexes lorsque soumis à différents stimuli tel que le travail mental et l’activité physique. / Cardiovascular diseases, as well as obesity and its associated co-morbidities, are the leading causes of death in the world and a major economic burden. Accordingly, it is essential to find ways to slow their progression. This thesis aims to describe the biological and behavioural impact of mental work in healthy men and women. First, this work demonstrates that mental work increases blood pressure (BP) and heart rate (HR) in young adults through a reduction in cardiac parasympathetic modulation. This result is observed in men and women when the objective and subjective mental work intensity is similar between both sexes. The second study shows that this effect seems to be acute and of short duration as HR, BP and heart rate variability return to baseline levels at the end of a mental work condition in healthy males. Finally, results from this thesis showed that women tend to eat more after mental work while men have the opposite behaviour. However, physical activity has the same effect on men and women, suggesting a decrease in food intake relative to expenditure. The appetite sensations’ markers are not different between sexes when submitted to different stimuli such as mental work and physical activity.

Thèse en cotutelle : Université Laval, Québec, Canada et Università Studi Cagliari, Cagliari, Italie / Les facteurs environnementaux jouent un rôle clé dans le développement du syndrome métabolique et de l'obésité, qui sont maintenant de véritables épidémies soulevant des problèmes de santé publique. Les excès de graisse corporelle dans l'obésité et la perte de masse grasse et maigre dans les conditions de dénutrition ou d'anorexie mentale sont le résultat d'un déséquilibre énergétique. Par conséquent, le maintien de l'équilibre énergétique est crucial à la fois pour la prévention de l'obésité et pour le traitement de l'anorexie mentale et d'autres formes de dénutrition. Les signaux lipidiques tels que ceux médiés par les médiateurs des endocannabinoidomes sont profondément impliqués dans le contrôle du métabolisme énergétique. Dans cette thèse, au sein de deux projets différents, nous avons étudié comment différents facteurs environnementaux, y compris la restriction calorique, l'activité physique, la supplémentation en vitamine D et les médicaments antipsychotiques, peuvent conduire à une modification du métabolisme énergétique par la modulation de la signalisation des endocannabinoïdomes. Les résultats des travaux expérimentaux montrent comment les différentes conditions étudiées provoquent des changements dans les niveaux tissulaires du médiateur lipidique endocannabinoïdome ainsi que dans l'expression de leurs récepteurs et enzymes métaboliques, ce qui peut contribuer aux changements observés de la masse grasse corporelle et du métabolisme énergétique au sein des modèles. Nous concluons que les conditions étudiées peuvent provoquer des changements dans le bilan énergétique par altération de l'endocannabinoidome. / Environmental factors play a key role in the development of obesity-induced metabolic syndrome and obesity, which are now true epidemics raising public health concerns. Both excess body fat in obesity, and fat and lean mass loss in undernutrition conditions or anorexia nervosa, are the result of energy imbalance. Therefore, maintaining energy balance is crucial for both the prevention of obesity and the treatment of anorexia nervosa and other forms of undernutrition. Lipid signals such as those mediated by endocannabinoidome mediators are deeply involved in the control of energy metabolism. In this thesis, within two different projects, we studied how different environmental factors including calorie restriction, physical activity, vitamin D supplementation and antipsychotic drugs, may lead to energy metabolism modification through modulation of the endocannabinoidome signaling. The results of the experimental work show how the different studied conditions cause changes in the tissue levels of endocannabinoidome lipid mediator as well as in the expression of their receptors and metabolic enzymes, which may contribute to the observed changes in body fat mass and energy metabolism within the models. We conclude that the investigated conditions may cause changes in energy balance through alteration of the endocannabinoidome.

Ces travaux de thèse sont focalisés sur l’étude de trois adipocytokines (adiponectine, visfatine et chémérine) chez des espèces dont les anomalies du métabolisme énergétique sont associées à des désordres de la fonction de reproduction. Nos résultats montrent des effets du régime alimentaire sur le métabolisme lipidique et glucidique et de manière moins prononcée sur les fonctions de reproduction chez la vache laitière et la poule reproductrice de souche chair. Ces effets ont en partie été associés aux profils d’expression de l’adiponectine, la visfatine et la chémérine. De plus, nous avons mis en évidence une surexpression du système chémérine/CMKLR1 dans le liquide folliculaire et dans les cellules ovariennes de patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques associé ou non à une obésité. D’une part, ces découvertes révèlent la possibilité de considérer ces adipocytokines comme de potentiels biomarqueurs de l’évaluation de la croissance, de l’état d’engraissement et de fertilité dans les élevages agricoles. D’autre part, elles suggèrent une potentielle implication de la chémérine dans la régulation des fonctions ovariennes chez la femme. / This thesis is focused on the study of three adipokines (adiponectin, visfatin and chemerin) in species that develop abnormalities of energy metabolism associated with reproductive disorders. Our results have shown some diet effects on the lipid and carbohydrate metabolisms and in a less extend, on the reproductive functions in dairy cows and broiler hens. These effects were partly associated with the expression profiles of adiponectin, visfatin and chemerin. In addition, we have demonstrated overexpression of the chemerin/CMKLR1 system in follicular fluid and in ovarian cells of patients with polycystic ovarian syndrome, with or without obesity. First, these findings reveal the possibility of considering these adipokines as potential biomarkers for evaluating growth, fattening status and fertility in agricultural farms. On the other hand, they suggest a potential involvement of chemerin in the regulation of ovarian functions in women.

Au Québec, nous comptons plus de 150000 inscriptions au soccer amateur par année. Le manque d'investissement financier ainsi que de structures et d'expertise athlétique cause des problèmes de santé tels que des blessures d'usage et du surentraînement. De plus, cette carence ne permet pas aux joueurs d'atteindre la forme physique souhaitable de manière sécuritaire. La littérature rapporte que l'intensité observée en match à différents niveaux, allant d'amateur à professionnel, varie entre 90 et 95 % de la FCmax et entre 70 et 75 % du VO₂max. Cependant, ces observations proviennent d'enregistrements effectués durant un match. La présente étude a pour but principal l'analyse et la comparaison des coûts cardiaques absolus et relatifs ainsi que de la dépense énergétique en entraînement et en match chez des joueurs amateurs universitaires durant un championnat de dix semaines (de la fin août à la fin octobre). De plus, l'évaluation de ces coûts cardiaques absolus et relatifs ainsi que la dépense énergétique en deux matchs consécutifs sont à l'étude. Un total de 17 joueurs a été recruté pour participer à l'étude sur une période de dix semaines. Les fréquences cardiaques (FC) ont été enregistrées durant les séances d'entraînement (deux par semaine) et de matchs (deux par semaine) à l'aide de ceintures cardiofréquencemètres (Polar® Team System™ Oy, Kempele, Finland). Préalablement aux enregistrements des FC sur le terrain, tous les joueurs ont effectué un test maximal progressif sur tapis roulant afin d'obtenir leurs VO₂max et FCmax individuels. Les joueurs ont été informés de courir à une vitesse constante et confortable, entre 8 km/h et 12 km/h, suivie d'une augmentation de 2 % d'inclinaison à chaque 2 min jusqu'à épuisement. Le VO₂ a été mesuré à l'aide d'un chariot métabolique (Morgan, Roxon, Montréal Canada). Les coûts cardiaques absolus et relatifs ainsi que la dépense énergétique furent quantifiés selon sept méthodes: fréquence cardiaque (FC), % des fréquences cardiaques maximales (% FCmax), % des fréquences cardiaques de réserve (%HRR), % consommation maximale d'oxygène (%VO₂,max), % consommation maximale d'oxygène de réserve (%VO₂R), TRlMPS (HR-zone) et TRlMPS/min. Le % VO₂max et le % VO₂R résultent de l'extrapolation du VO₂ et de la corrélation FC-VO₂max respectives des joueurs (établies durant le test sur tapis roulant). Les TRlMPS ont été calculés selon la méthode proposée par Edwards (1993) et utilisée par Foster (2001). Les résultats ont été traités avec le logiciel de statistiques SPSS (version 16). Une analyse descriptive fut effectuée et les données sont présentées comme valeurs moyennes ± écart type. Les différences entre les semaines furent décelées par une analyse de la variance simple (pour entraînement et match) et les différences entre match et entraînement (semaine par semaine) par un test t de Student non appareillé. La corrélation de Pearson fut utilisée afin de mesurer la puissance des relations entre les variables dépendantes et indépendantes. Le niveau de signification fut établi à p < 0.05 dans tous les cas. L'ensemble des sept méthodes de quantification démontre que, sur les dix semaines de championnat, les joueurs demeuraient beaucoup plus actifs en match qu'en entraînement. Par contre, selon la méthode de quantification, nous avons observé une multitude de différences lors des comparaisons intermatch et interentraînement. Beaucoup de travaux sont encore nécessaires afin de trouver les causes physiologiques de la fatigue au soccer. Une fois que l'intégration de la distance, du temps et de l'intensité jumelée aux différents facteurs physiologiques, causant la fatigue sera étudiée, des normes pourront être établies permettant la conception de planification juste et efficace chez les niveaux amateurs. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Soccer, TRlMPS, Fréquence Cardiaque, Soccer, Astreinte Cardiaque, Coût Cardiaque.

L'état de déficit énergétique ou balance énergétique négative (BEN) peut souvent engendrer un stress métabolique important qui est habituel lors de la lactation post-partum chez la vache laitière. Cette adaptation face à la production de lait est caractérisée par une métabolisation accrue des réserves lipidiques afin de compenser l'apport énergétique gagné par la consommation, qui est insuffisant. Néanmoins, afin de maximiser la profitabilité de la production laitière, l'insémination post-partum, lors de la lactation, est une pratique courante au sein de l'industrie laitière. Cet état de stress métabolique est reflété, non seulement au niveau de plusieurs métabolites en circulation, mais au niveau de l'environnement folliculaire également, influençant potentiellement la maturation, la compétence ovocytaire ainsi que le développement embryonnaire par la suite. Notre projet vise la compréhension des mécanismes responsables de l'influence générationnelle du métabolisme maternelle, particulièrement dans le cas du BEN. En effet le présent mémoire analyse l'influence du BEN sur le développement embryonnaire en exposant des ovocytes de vaches laitières à l'acide bêta-hydroxybutyrique (BHB) pendant la maturation in vitro. Le BHB est un corps cétonique dont la production augmente dû à une métabolisation accrue des réserves lipidiques lors du BEN. L'élévation des niveaux de BHB est reflétée, non seulement en circulation, mais également au niveau de l'environnement folliculaire. Nos résultats soulignent l'importance du métabolisme maternel lors de la période préconceptionnelle et comment celui-ci peut, en effet, influencer l'embryon en développement. Nous voyons que l'exposition au BHB lors de la maturation ovocytaire in vitro mène à des altérations transcriptomiques au niveau de gènes impliqués dont diverses voies, dont l'inflammation, le métabolisme et le développement. Ces changements surviennent sans doute afin de préparer ou mieux adapter l'embryon à l'environnement énergétique dans lequel il se développera. / A state of negative energy balance (NEB) can often depict important metabolic stress and is typically brought on by lactation in dairy cows. This particular state of metabolic stress can be characterized by an increased use of fat reserves in order to compromise for the lack of energy uptake from consumption, as milk production requires significantly more energy. Nevertheless, post-partum insemination, during lactation, is a common practice in the dairy industry in order to maximize profitability. This state of metabolic stress is not only reflected in metabolite levels circulating in plasma, but in follicular fluid as well, potentially impacting the oocytes prior to conception and even throughout its development. This research project brings light to the mechanisms behind the impact of maternal metabolic state on offspring health and its generational importance. Our work highlights the impact of NEB on embryo development and quality. We exposed oocytes from over 50 cows to beta-hydroxybutyrate (BHB) during in vitro maturation. BHB is a ketone body that accumulates in circulation due to a higher fat metabolization rate while in a state of negative energy balance The rising levels of circulating BHB is reflected in the follicular environment. Our results support the understanding that maternal metabolism can indeed influence embryo health, as we see alterations in the embryo transcriptome, particularly impacting the expression of genes regarding inflammation, metabolism and development pathways. These changes most likely occur with the « intention» of preparing the embryo for the future energetic environment in which it might have to survive.

Des niveaux appréciables de glyphosate, l'herbicide le plus utilisé mondialement, et de ses principaux métabolites, les acides aminométhylphosphonique (AMPA) et méthylphosphonique (MPA) sont retrouvés chez l'humain. Plusieurs études ont associé la présence du glyphosate à des problèmes de santé. Des effets sur les cellules immunitaires et leurs fonctions ont été rapportés. Cependant, les effets de cette molécule et de ses métabolites sur les neutrophiles, les leucocytes les plus abondants dans le sang humain, sont encore peu documentés. Étant donné la présence de ces molécules dans le sang, nous avions pour objectif de déterminer les effets de l'exposition au glyphosate et aux métabolites AMPA et MPA sur la viabilité, le métabolisme énergétique et les principales fonctions antimicrobiennes des neutrophiles. Nous avons exposé des neutrophiles isolés du sang de donneurs sains hommes et femmes à différentes concentrations de glyphosate et de ses métabolites, avant de déterminer les effets de l'exposition sur les cellules. Nous avons observé que l'exposition aux molécules n'affecte pas la glycolyse et la respiration mitochondriale des neutrophiles. Cependant, des altérations au niveau de différentes voies métaboliques pourraient affecter les fonctions des neutrophiles. En effet, bien que les neutrophiles étaient initialement considérés comme presque exclusivement glycolytiques, de nombreuses études ont montré qu'ils utilisent plusieurs voies métaboliques alternatives pour leur maturation et effectuer leurs fonctions. Nous avons observé que le glyphosate augmente la production d'espèces réactives de l'oxygène chez les neutrophiles isolés de donneurs des deux sexes. Le glyphosate et ses métabolites modulent aussi la production et la sécrétion de CXCL8/IL-8 en fonction du sexe des donneurs. Ces résultats suggèrent que le glyphosate et ses métabolites affectent les fonctions antimicrobiennes des neutrophiles humains dépendamment du sexe, ce qui pourrait être associé à des problèmes de santé. Les progrès des connaissances permettront d'améliorer les réglementations afin de protéger le public. / Significant levels of glyphosate, the world's most widely used herbicide, and its primary metabolites, aminomethylphosphonic acid (AMPA) and methylphosphonic acid (MPA), are detected in humans. Several studies have linked the presence of glyphosate in humans to health problems. Effects on immune cells and their functions have also been reported. However, the effects of this molecule and its metabolites on neutrophils, the most abundant leukocytes in the human bloodstream, are still poorly documented. Given the presence of these molecules in the blood, our aim was to determine the effects of exposure to glyphosate and its metabolites AMPA and MPA on the viability, energy metabolism, and essential antimicrobial functions of neutrophils. We, therefore, exposed neutrophils isolated from the blood of healthy male and female donors to different concentrations of glyphosate and its metabolites, before determining the effects of exposure on the cells. We observed that exposure to the molecules did not affect neutrophil glycolysis and mitochondrial respiration. However, alterations in various metabolic pathways could affect neutrophil function. Indeed, although neutrophils were initially considered to be almost exclusively glycolytic, numerous studies have shown that they use several alternative metabolic pathways for their maturation and to perform their functions. We have observed that glyphosate increases the production of reactive oxygen species in neutrophils isolated from donors of both sexes. Glyphosate and its metabolites also modulated CXCL8/IL-8 production and secretion according to donor sex. These results suggest that glyphosate and its metabolites affect the antimicrobial functions of human neutrophils in a sex-dependent manner, which could be associated with health problems. Advances in knowledge will help improve regulations to protect the public.

La recherche dans le domaine de l'obésité a énormément progressé pendant les dernières décennies et a apporté une contribution fondamentale à la compréhension des mécanismes biologiques et physiologiques impliqués, de même que leurs interactions avec l'environnement obésogène. Les études génétiques et génomiques ont mis en évidence les traits héréditaires majeurs qui peuvent causer ou prédisposer à l'accumulation excessive de gras corporel et ils ont stimulé la caractérisation de nombreux gènes codant pour des protéines impliquées dans la physiologie du bilan énergétique. Malgré le progrès considérable des connaissances, les pharmacotherapies actuelles ne démontrent pas d'effets suffisamment efficaces sur la perte persistante de poids, et sont souvent suivies par des effets secondaires importants. Le travail présenté dans cette thèse a comme objectif principal d'identifier et de caractériser de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement et la prévention de l'obésité et des maladies métaboliques associées. Plus spécifiquement, nous avons concentré nos études sur les mécanismes précoces régulant la prise alimentaire et le métabolisme énergétique. Nous nous sommes premièrement intéressés aux changements métaboliques précoces qui surviennent avec la menopause et qui peuvent prédisposer au développement de l'obésité. Nous avons ainsi analysé les effets aigus de la prévalence androgénique sur l'expression génique du tissu adipeux rétro-péritonéal, chez un modèle murin de menopause. Nos résultats démontrent qu'une seule injection de dihydrotestostérone induit des changements significatifs dans le profil transcriptionnel du tissu adipeux. Enfin, l'expression augmentée de plusieurs transcrits myogéniques dans ce tissu témoigne de sa plasticité exceptionnelle, une qualité qui pourrait être exploitée à des fins thérapeutiques. Nous avons ensuite analysé les effets rapides que la consommation de repas à haute teneur lipidique cause sur la perception de la satiété chez la souris. Selon plusieurs évidences, obtenues chez des sujets humains de même que chez des modèles animaux, les repas riches en gras ont des effets réduits et retardés sur la perception de la satiété, comparativement aux glucides ou aux protéines. Ils peuvent donc favoriser la surconsommation passive d'énergie et, à long terme, l'accumulation de poids corporel. Nous avons utilisé la méthode de l'analyse sérielle de l'expression génique (SAGE) et étudié les changements transcriptionnels induits par un seul repas dans des tissus clés de la souris, comme l'estomac et l'hypothalamus. Nous avons ainsi identifié plusieurs nouveaux transcrits qui avaient été spécifiquement et rapidement régulés par le repas riche en gras. Un certain nombre de ces gènes a été sélectionné pour caractériser ultérieurement leur potentiel dans le développement de l'obésité induite par la diète (OID). Cette thèse présente la première caractérisation in vivo des rôles du gène trefoil factor family member 2 (Tff2) dans la régulation du bilan énergétique et l'OID. Chez les souris, la déficience du gène Tff2 a altéré significativement le comportement alimentaire, ainsi que la prise énergétique et la dépense d'énergie après douze semaines de diète riche en gras. En conclusion, les souris Tff2 KO étaient moins efficaces dans l'accumulation de l'énergie ingérée et, par conséquent, plus résistantes à l'OID par rapport aux souris normales. Les résultats obtenus dévoilent des rôles totalement nouveaux pour Tff2 et indiquent pour la première fois son implication dans la régulation du bilan énergétique. Les évidences ici décrites suggèrent que Tff2 pourrait être une cible optimale pour la conception de molécules pharmacologiques, qui contrôleraient simultanément plusieurs points critiques pour la régulation du poids corporel et le traitement de l'obésité.