L’obésité est une maladie multifactorielle. La prise alimentaire, le mode de vie et la génétique sont les trois facteurs principaux contribuant à son développement. Tff2 est un petit peptide intestinal ayant pour fonction principale, la protection et la maintenance de la muqueuse. Les souris transgéniques déficientes (KO) du gène Trefoil Factor 2 (Tff2) sont viables, fertiles et protégées contre l’obésité induite par l’alimentation riche en gras (HIO) ; leurs comportements alimentaires diffèrent de ceux des souris du type sauvage (WT). Le but de cette étude est d’élucider les mécanismes moléculaires par lesquels le gène Tff2 contribue au développement de l’obésité. Pour ce faire, on a identifié les principaux régulateurs de transcription des gènes sensibles à l’alimentation riche en gras (HF) et de ceux sensibles à l’alimentation faible en gras (LF) dans l’intestin grêle. Ensuite, les souries Tff2 KO et les souries WT ont été nourries avec HF et LF à volonté, leur développement a été suivi. Les organes qui participent dans le métabolisme énergétique tels que le foie, le tissu adipeux et le muscle squelettique ont été prélevés pour y mesurer l’expression des gènes et des protéines impliqués dans ce processus. Les protéines et les gènes tels que CD36/Cd36, NUR77/Nur77 et GLUT4/Glut4 ont été plus fortement exprimés dans les souris Tff2KO que dans les souris WT, tandis qu’aucune différence significative n’a été observée dans les protéines mitochondriales. Nos résultats ont révélé en partie, les voies moléculaires et métaboliques qui mettent en évidence le lien de Tff2 avec les protéines impliquées dans le métabolisme énergétique. Il serait recommandable de mener la même étude sur les tissus humains afin de souligner le rôle de Tff2 dans le développement de l’obésité et le prendre pour la nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de l’obésité. / Obesity is a multifactorial disease. Food intake, lifestyle and genetics are the three factors that contribute to its development. Tff2 is a small gut peptide playing protective and maintenance functions. Trefoil factor 2 knockout mice (Tff2KO) are viable, fertile and protected from high fat induced obesity (HIO) and their feeding behaviors are different from those of wild type (WT) ones. The purpose of this study is to elucidate the molecular mechanisms by which Tff2 contributes to the development of obesity. To do this, the principal transcriptional regulators for high fat and low fat responsive genes were identified in the small intestine; then Tff2 KO and WT mice were fed ad libitum with high-fat diet (HF) and low-fat diet (LF), their development has been supervised. Thereafter, energy metabolizing organs such as liver, adipose tissue and skeletal muscle have been harvested in order to measure the expression of genes and proteins involved in energy metabolism. Proteins and genes such as CD36/Cd36, NUR77/Nur77, and GLUT4/Glut4 were more expressed in Tff2KO mice than in WT mice, whereas no significant differences were observed in mitochondrial proteins. Our results showed a part of molecular and metabolic pathways that connect Tff2 and energy metabolizing proteins, we hope that Tff2 will be studied in human tissues to emphasize its role in the development of obesity and use it as a new therapeutic target for the treatment of obesity.

L’insuffisance de la valve aortique (IA) est définie par le reflux anormal du sang de l’aorte dans le ventricule gauche (VG) pendant la diastole du fait d’une perte d’étanchiété de la valve occasionnant une surcharge de volume (SV) pathologique et une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) de type excentrique. Parallèlement au remodelage structural et fonctionnel associé à l’HVG, un remodelage métabolique est également observé. À notre connaissance, il n’y a pas d’études portant sur les impacts d’une intervention pharmacologique qui cible le métabolisme myocardique détérioré dans l’HVG causée par une SV. Il existe, également, des lacunes au niveau des connaissances concernant les changements fonctionnels et métaboliques manifestés au cours d’une IA chronique avant l’établissement de l’obésité ou de diabète de type 2 (DT2). Dans cette optique, ce travail a testé l'hypothèse générale qui stipule que le traitement à la metformine ou au fénofibrate lesquels ciblent deux voies de signalisation essentielles du métabolisme énergétique (AMPK et PPARα respectivement) améliorera la fonction et le métabolisme myocardique et que l’administration d’une diète riche en gras (obésitogène) aura une influence négative sur ces mêmes paramètres. Les objectifs principaux de cette thèse sont ainsi ; d’évaluer les effets à court terme (8 semaines) du fénofibrate et de la metformine ainsi que les impacts de la consommation à long terme (30 semaines) d’une diète riche en gras sur les paramètres cliniques et échocardiographiques et le métabolisme énergétique myocardique dans un modèle animal de SV chronique causée par l’induction chirurgicale d’une IA sévère chez le rat. Mes travaux ont démontré chez le rat IA, que les deux traitements ont permis de réduire la dilatation et le remodelage excentrique du VG sans toutefois empêcher l’HVG. Nous avons observé que la consommation, pendant 30 semaines, d’une diète riche en gras a un impact négatif sur la survie, le développement de l’HVG et sur le métabolisme myocardique chez les rats IA comparés à ceux sous la diète contrôle. Ces résultats nous laissent croire que la diète peut influencer chez les patients IA le développement de la maladie et leur survie. / Aortic valve regurgitation (AR) is defined by the abnormal reflux of blood from the aorta into the left ventricle (LV) during diastole due to loss of etancheity causing volume overload (VO) disease and eccentric left ventricular hypertrophy (LVH). Parallel to the structural and functional remodeling associated with LVH, a metabolic remodeling is also observed. Furthermore, to our knowledge, the impact of a pharmacological intervention that targets the damaged myocardial metabolism in LVH caused by VO has not been studied. There are also gaps in knowledge about the functional and metabolic changes manifested in chronic AR with the establishment of obesity or type 2 diabetes (T2D). In this perspective, this work tested the general hypothesis that treatment with metformin or fenofibrate targeting two essential pathways in energy metabolism (AMPK and PPARα respectively) will improve function and myocardial metabolism and that administration of a high-fat diet (obesogenic) will negatively influence the function and cardiac remodeling and energy metabolism. The main objectives of this thesis are to assess the short-term (8 weeks) effects of two pharmacological treatments: fenofibrate and metformin as well as the impacts of a long term (30 weeks) consumption of a diet enriched in fat, on clinical and echocardiographic parameters and myocardial energy metabolism in an animal model of chronic VO caused by surgical induction of severe AR in rats. My studies have shown in the AR rat that both treatments reduced the dilation and eccentric LV remodeling but without preventing LVH. It was observed that the consumption for 30 weeks of a high-fat diet had a negative impact on the survival and development of LVH and myocardial metabolism in AR rats compared to the control diet. These results lead us to believe that the nature of the food taken by AR patients may influence the development of the disease and survival.

L’obésité est un problème de santé majeur qui se traduit par un déséquilibre du métabolisme énergétique. La protéine stimulant l’acylation (ASP, C3adesArg) est une protéine produite par le tissu adipeux qui stimule la synthèse des triglycérides (TG) et le transport du glucose en se liant à son récepteur C5L2. Nos études précédentes ont établi que les souris avec le gène C3 invalidé (C3KO) sont des souris déficientes en ASP, hyperphagiques, mais de poids normal, affichant une dépense énergétique plus élevée que les souris sauvages. C’est à partir de ces résultats que nous avons basé notre objectif de déterminer le rôle de la voie ASP-C5L2 dans le métabolisme énergétique et cela autant au niveau du cerveau que des organes périphériques. Lors de notre première étude, nous avons observé qu’une injection centrale d’ASP au niveau du troisième ventricule chez des rats Wistar, amenait une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel ainsi qu’une augmentation de l’expression d’ARNm du neuropeptide anorexigène pro-opiomélanocortine (POMC) dans la région du noyau arqué. Nos études révèlent également que les niveaux de lipides intramyocellulaires (IMCL) sont augmentés de six fois chez les souris déficientes en C5L2 (C5L2KO) par rapport aux souris sauvages (WT) suite à un régime riche en graisse. De plus, chez les sujets humains, l’expression protéique de C5L2 est réduite chez les patients diabétiques de type 2 par rapport aux témoins obèses. L'entraînement physique a augmenté l’expression protéique de C5L2 et la production d’ASP chez les hommes obèses insulino-résistants. Enfin, nos travaux avec les souris déficientes pour le récepteur du C5a (C5aRKO) montrent qu’après 12 semaines de diète riche en graisse et en sucre (DIO), les souris C5aRKO présentent une diminution du poids corporel ainsi que des dépôts adipeux gonadiques et inguinaux plus petits que leurs homologues WT. Des taux de triglycérides et d'acides gras non-estérifiés plasmatiques plus faibles et une clairance postprandiale plus rapide des triglycérides ont aussi été constatés. Nous avons donc démontré que la voie ASP/C5L2 représente une cible intéressante autant dans le contrôle de la prise alimentaire que dans le métabolisme des acides gras du muscle squelettique. / Obesity is a major health problem that results in an imbalanced energy metabolism. Acylation Stimulating Protein (ASP, C3adesArg) is a protein produced by the adipose tissue, which stimulates triglycerides (TG) synthesis and glucose transport by binding to its receptor C5L2. Our previous studies have shown that mice with a disabled C3 gene (C3KO) are ASP deficient, hyperphagic but of normal weight and demonstrate greater energy expenditure than wild-type mice. From these results, our goal was to determine the role of the ASP-C5L2 pathway in energy metabolism. In our first study, we observed that a central injection of ASP in the third ventricle of Wistar rats brought a reduction in food intake and body weight gain and an increased mRNA expression of the anorexigenic neuropeptide POMC in the region of the arcuate nucleus. Our studies also showed that the levels of intramyocellular lipids (IMCL) were increased six-fold in C5L2-deficient mice (C5L2KO) compared to wild mice (WT) after a high-fat diet. Furthermore, in humans, the protein expression of C5L2 is reduced in patients with type 2 diabetes compared with obese controls. Physical training increased protein expression of C5L2 and ASP output in obese insulin-resistant men. Finally, our work with C5a receptor-deficient mice (C5aRKO) showed that after 12 weeks of a high-fat and high-sugar diet (DIO), the C5aRKO mice exhibited reduced body weight and smaller gonadal and inguinal fat mass than their WT counterparts. This was accompanied with lower plasma levels of non-esterified fatty acids and triglycerides and faster postprandial triglyceride clearance. Our studies have demonstrated that the ASP/C5L2 pathway represents an attractive target in the control of food intake and skeletal muscle fatty acid metabolism.

Le complexe 1 de la Ser/Thr kinase mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) (mTORC1), son médiateur en aval, S6K1, (p70 S6 kinase) et RSK (p90 ribosomal S6 kinase) sont des régulateurs clés de la signalisation de l’insuline et du métabolisme énergétique. La voie mTORC1/S6K contrôle la prolifération, la croissance cellulaire, la synthèse protéique, la lipogenèse, la biogenèse mitochondriale et inhibe l’autophagie. L’une des particularités importantes de cette voie de signalisation est l’intégration de différents signaux tels les facteurs de croissance, le statut énergétique, l’oxygène et les nutriments. Ainsi, la voie mTORC1/S6K1 est suractivée par l’excès de nutriments et ses kinases sont bien connues pour être suractivées dans l'obésité. De plus, RSK est une kinase en aval de la voie des MAPK (mitogen-activated protein kinase) et est connue pour réguler la prolifération, la croissance cellulaire et activer la voie mTORC1. Parmi les activateurs de RSK, on retrouve l’insuline et l’hyperglycémie. Ainsi, mTORC1/S6K1 et RSK sont impliquées dans le développement de la résistance à l’insuline, de l’obésité et du diabète de type 2. Dans une première étude publiée dans la revue Diabetologia, nous avons évalué l’impact de l’inhibition pharmacologique de S6K1 par le PF-4708671 sur la résistance à l’insuline et le métabolisme énergétique. Pour ce faire, nous avons utilisé des myotubes (L6) et des hépatocytes (FAO) en culture et montrés que l’inhibition de S6K1 augmente le captage de glucose musculaire et diminue la production hépatique de glucose. Par la suite, nous avons utilisé un modèle de souris obèse induit par une diète riche en gras afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de l’inhibition pharmacologique de S6K1. Ces études nous ont permis de montrer que l’utilisation d’un inhibiteur pharmacologique de S6K1 améliore la tolérance au glucose et la phosphorylation d’Akt. Mécanistiquement, nous avons démontré dans un 2ième temps que le PF inhibe non seulement l’activité de S6K1, mais inhibe aussi l’activité du complexe I mitochondrial causant une augmentation de l’activité de l’AMPK (AMP activated protein kinase) et une inhibition de l’ACC (acetyl-CoA carboxylase). Parallèlement, nous avons montré dans une 3e étude, publiée dans J. Biol. Chem., que l'inhibition de RSK1 par l’inhibiteur pharmacologique (BI-D1870) ou d’un mutant RSK1 dominant négatif (DN-RSK1), diminue la phosphorylation d’IRS-1 sur la S1101. Par ailleurs, l’expression du DN-RSK1 augmente l’action de l’insuline sur le transport du glucose musculaire et la production de glucose hépatique. Ainsi, nous avons montré que RSK1 est un nouveau régulateur de la signalisation de l’insuline en phosphorylant la S1101 d’IRS-1. Nous proposons ainsi que l’inhibition de S6K1 et de RSK1 sont des approches thérapeutiques potentielles afin de traiter la résistance à l’insuline et le diabète de type 2. Mots clés : mTORC1, S6K1, RSK, MAPK, résistance à l’insuline, obésité, PF-4708671 / The Ser/Thr kinase mTOR complex 1 (mammalian Target Of Rapamycin) (mTORC1), his downstream effectors S6K1 (p70 ribosomal S6 kinase) and RSK (p90 ribosomal S6 kinase) are key regulators of insulin signaling and energy metabolism. The mTORC1/S6K1 pathway regulates cellular proliferation, growth, protein synthesis, lipogenesis, mitochondrial biogenesis, insulin signaling and inhibits autophagy. One of the most important roles of this signaling pathway is to integrate differents signals such as growth factors, energy status, oxygen, and nutrients. Thus, the mTORC1/S6K1 pathway is overactivated by nutrient excess conditions such as obesity. In addition, RSK is a downstream kinase of MAPK (mitogen-activated protein kinase) and it is also known to regulates cell proliferation, growth and to activate the mTORC1 pathway. Insulin and hyperglycemia are known to be among RSK activators. Therefore, mTORC1/S6K1 and RSK are involved in insulin resistance, obesity and type 2 diabetes. In a first study published in Diabetologia journal, we evaluated the effect of S6K1 inhibition with a selective S6K1 inhibitor, PF-4708671, on insulin resistance and energy metabolism. We used myotubes (L6) and hepatocytes (FAO) and observed that S6K1 inhibition increases glucose uptake in muscle and decrease glucose production in hepatocytes. In both cell type, S6K1 inhibition increases insulin-stimulating Akt phosphorylation. In addition, we treated obese mice fed high-fat diet for 1-week with S6K1 inhibitor. Mice treated with PF-4708671 have improved glucose tolerance and insulin-stimulating Akt phosphorylation in muscle, adipose tissue, and liver compared to obese mice treated with vehicle. Mechanistically, we showed in a 2nd study that this inhibitor inhibits S6K1 activity but also mitochondrial complex 1 which is associated with an increase in AMPK activation. Along with this study, we showed in a 3rd study published in J. Biol. Chem., that RSK1 phosphorylates directly IRS-1 on Ser1101 and RSK inhibition, by using either a RSK inhibitor (BI-D1870) or dominant-negative RSK1, improves insulin stimulating Akt phosphorylation as well as increasing glucose uptake in myotubes and inhibiting hepatic glucose production in vitro. Therefore, we demonstrated that RSK is a novel regulator of insulin signaling by phosphorylation Ser1101 of IRS-1. In conclusion, we are proposing that S6K1 inhibition and RSK1 inhibition are potential therapeutics targets to treat insulin resistance and type 2 diabetes. Keywords : mTORC1, S6K1, RSK, MAPK, insulin resistance, obesity, PF-470867

L’objectif de notre étude était de montrer le rôle du métabolisme oxydatif et énergétique au cours du vieillissement cutané et dans les cancers cutanés UVB-induits. Dans une première partie, nous avons cherché à établir un lien entre l'instabilité génétique, la production de ROS et l’altération métabolique dans le processus de vieillissement. Les résultats obtenus sur le modèle de souris XPC KO ont démontré qu’un excès de stress oxydatif dû à une sur activation du NOX1, couplé à des altérations métaboliques, jouaient un rôle prépondérant dans le vieillissement prématuré. L’application topique de notre nouvel inhibiteur de NOX, induisant l’inhibition de la production de ROS et ainsi l’apparition d’altération métabolique, a permis d’empêcher le vieillissement cutané prématuré chez les souris XPC KO. Nos résultats suggèrent que l’InhNOX peut être considéré comme une cible prometteuse dans la prévention du vieillissement prématuré et les maladies liées à NOX. Très peu d'informations sont disponibles sur la contribution de la reprogrammation du métabolisme énergétique dans l'initiation et la progression du cancer. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons utilisé un modèle multi-étapes de cancer de la peau UVB-induits, nous permettant ainsi d’évaluer le rôle de la reprogrammation métabolique dans les différentes étapes de la cancérogenèse. Nous avons ensuite démontré que l'irradiation chronique à UVB entraînait une diminution de l’activité de la glycolyse, du cycle TCA et de la β-oxydation des acides gras, tandis que la synthèse d'ATP mitochondriale et une partie de la chaîne de transport d'électrons (CTE) étaient up-régulés. Nous avons montré que l’augmentation accrue de CTE été liée à la sur-activation des dihyroorotate déshydrogénase (DHODH). Alors que la diminution de l'activité DHODH ou ETC (chimiquement ou génétiquement) a conduit à une hypersensibilité à l'irradiation UVB. Nos résultats indiquent que la voie DHODH par l’induction de la synthèse d'ATP et de CTE joue un rôle majeur entre l'efficacité de réparation d'ADN et la reprogrammation métabolique au cours de la carcinogenèse UVB-induits. / Objective of the present research study was investigating the role of oxidative and energy metabolism in skin aging and UVB-induced skin cancer. In the first part, we aimed to find the link between genetic instability, ROS generation and metabolism alteration in the process of aging. The obtained results on XPC KO mice model demonstrated that excess of oxidative stress in addition to alterations in energy metabolism due to over activation of NOX1 play a causative role in premature skin aging. Topical application of novel NOX inhibitor prevented the premature aging in XPC KO mice through inhibition of ROS generation and alteration of energy metabolism. Our results suggest that the InhNOX can be considered as a promising target in prevention of premature aging and NOX-associated diseases. Little information is available on the contribution of energy metabolism reprogramming in cancer initiation and promotion. To assess the role of metabolic reprogramming in different phases of carcinogenesis, in the second part of my thesis we employed a multistage model of ultraviolet B (UVB) radiation-induced skin cancer. We showed that chronic UVB irradiation results in decreased glycolysis, TCA cycle and fatty acid β-oxidation while at the same time mitochondrial ATP synthesis and a part of the electron transport chain (ETC) are upregulated. Increased ETC was further found to be related to the over-activation of dihyroorotate dehydrogenase (DHODH). Decreased activity of DHODH or ETC (chemically or genetically) led to hypersensitivity to UVB irradiation. Our results indicated that DHODH pathway through induction of ETC and ATP synthesis represents the relation between DNA repair efficiency and metabolism reprogramming during UVB-induced carcinogenesis.

Avec une prévalence en constante augmentation, le diabète de type II est devenu un réel enjeu de santé publique. Cette pathologie se caractérise par une hausse de la production hépatique de glucose, reflet d'une néoglucogenèse accrue qui évoluera en hyperglycémie chronique. Le foie est donc un tissu-cible privilégié pour lutter contre les déséquilibres du métabolisme glucidique. Une nouvelle drogue dérivée de la Metformine et dénuée d'effets secondaires, le E008, a été synthétisée par Merck-Santé pour normaliser la glycémie des sujets diabétiques. Le double objectif de notre travail a consisté à (i) étudier les modifications des flux métaboliques au niveau hépatique dans un modèle nutritionnel de rats développant un syndrome métabolique, (ii) analyser les effets de ce nouveau composé médicamenteux et tenter d'élucider ses mécanismes d'action. Le régime enrichi en graisses entraîne une hausse de la néoglucogenèse associée à des perturbations de la fonction mitochondriale : hausse des radicaux libres, inhibition de la respiration, variation du potentiel rédox. Un dénominateur commun à ces évènements pourrait être une altération mutuelle de la composition des lipides membranaires et des quinones. L'administration du nouvel agent antidiabétique E008 à des rats sous régime gras permet de réduire leur production hépatique exacerbée de glucose, en modifiant le contrôle des voies métaboliques. De plus, il induit une inhibition subtile de la respiration cellulaire en agissant à la fois sur la chaîne respiratoire et sur le système phosphorylant (complexe I inhibé et expression réduite de l'ANT). Son action est également liée à une activation de la protéine kinase AMP dépendante (AMPK), par altération des rapports des nucléotides adényliques.

Les rapports entre sommeil et alimentation sont l'objet d'interactions complexes et multiples. Dans ce cadre, le champ d'étude de l'influence de l'alimentation sur le sommeil constitue non seulement une porte d'entrée vers une meilleure compréhension de la régulation du sommeil, mais aussi une importante voie thérapeutique pour en prévenir et soigner les dysfonctionnements. Nous avons choisi d'aborder ce thème par deux approches différentes : une "approche métabolique", celle de l'influence sur le sommeil de l'alimentation globale en terme d'apports protéino-énergétiques, c'est-à-dire, de substrats métaboliques; une "approche nutraceutique", celle de l'influence sur le sommeil de molécules spécifiques apportées par l'alimentation. Ces angles d'étude complémentaires, représentatifs de la diversité et de la complexité des possibilités d'influence de l'alimentation sur le sommeil, ont servi de base à nos travaux de recherche, réalisés sur le modèle du rat. Dans la première approche, nous avons pu vérifier l'existence d'un modèle dans lequel des perturbations de la quantité et de la qualité du sommeil sont induites de manière spécifique par des modifications de l'apport alimentaire protéino-énergétique. Dans la deuxième approche, nous nous sommes intéressés au cas particulier d'un hydrolysat peptidique qui, présentant des propriétés anxiolytiques originales, est considéré comme une source potentielle de principe actif agissant sur la régulation du sommeil. Nous avons pu créer un modèle expérimental montrant les propriétés protectrices de l'apport alimentaire de cet hydrolysat sur les perturbations de sommeil induites par le stress. Outre les perspectives que ces résultats ouvrent pour une modulation de la régulation du sommeil et de ses troubles par l'alimentation, comme, par exemple, la possibilité de rétablir un sommeil physiologique, respectant les cycles normaux d'alternance des phases de Sommeil Lent et de Sommeil Paradoxal (que les traitements pharmacologiques ont souvent du mal à rétablir), nos travaux permettent aussi d'éclairer certains aspects de la régulation du sommeil, comme ses liens avec la régulation du métabolisme périphérique et celle de la réponse au stress. Mots clés: apport protéino-énergétique, métabolisme énergétique et protéique, hydrolysat peptidique de la caséine αs1 bovine, stress, sommeil, SOL, SP

Certaines études ont démontré que la réponse hémodynamique en immersion lors d'efforts à la marche ou à la course permettait, dans certaines circonstances, de réduire le coût métabolique lorsque celui-ci est comparé au même travail sur terrain sec. En fait, lorsque le corps est en position verticale, la pression hydrostatique agit en fonction de l'importance de la colonne d'eau par une augmentation de la pression externe, ce qui induit un déplacement des gaz et des fluides vers des aires de pression inférieure, laquelle contribue, entre autres, à l'augmentation du retour veineux, du volume d'éjection systolique et du débit cardiaque alors que la résistance périphérique et la fréquence cardiaque sont diminuées produisant ainsi un coût énergétique moindre. La quantification précise de l'effort dans l'eau est souvent problématique, due principalement aux variations du coût énergétique interindividuel durant la marche et/ou la course ainsi que des difficultés pour les participants à maintenir l'équilibre dans l'eau lors de déplacements et de l'utilisation des bras comme moyen de propulsion. Tenant compte qu'en utilisant le vélo aquatique on peut mieux standardiser l'intensité de l'effort relativement à la marche et/ou à la course, la présente étude vise à trouver les équivalences de coût énergétique de pédalage sur ergocycle aquatique (lE) et sur ergocycle conventionnel sur terrain sec (DE). Trente six sujets sains volontaires (26 hommes et 10 femmes, âgés entre 18 et 50 ans) ont réalisé un test progressif maximal sur IE (Hydrorider®) en immersion jusqu'au mollet et sur DE (Excalibur®). L'intensité de l'effort sur IE fut contrôlée en augmentant la cadence de pédalage de 10 révolutions par minute (RPM) tous les deux minutes (40 jusqu'à épuisement, ~90-105 RPM). Sur DE, le test fut effectué à une cadence de pédalage de 60 RPM avec une charge initiale de 0.5 kp (25 W) et augmentée de 0.5 kp chaque 2 minutes jusqu'à épuisement. L'équation de régression VO₂ (L*min-1) en fonction de la puissance (Watts) atteinte par chaque sujet sur DE, fut utilisé pour estimer la puissance sur IE à partir du VO₂ mesuré sur IE. Les résultats ont permis d'établir des équations afin de calculer la puissance et la VO₂ sur IE, respectivement. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Immersion, Puissance, Cadence de pédalage, VO₂.

Les cardiopathies ischémiques sont une cause majeure de mortalité cardiovasculaire pouvantaboutir à la mort subite par fibrillation ventriculaire (FV). Un des objectifs thérapeutiqueschez les coronariens est de diminuer la demande en O2 par réduction de la fréquencecardiaque (RFC). Plusieurs médicaments dont les bêta-bloquants et inhibiteurs calciquesrépondent à cet objectif, mais peuvent être responsable d'altération de la contractilitécardiaque et d'effets secondaires limitant leur utilisation. Nous nous sommes intéressés auxeffets d'un inhibiteur sélectif du courant pacemaker If, l'ivabradine (IVA) dontl'administration induit une RFC sinusale. L'objectif de ce travail a été d'évaluer l'impact dela RFC sur la propension à la FV et de comprendre les mécanismes fonctionnels etmétaboliques impliqués. Un premier travail a été réalisé sur un modèle d'ischémiemyocardique aigue. Dans un second travail l'impact de la RFC sur la sélection des substratspour la production d'énergie a été évalué sur coeur isolé et perfusé en mode travaillant. Nosrésultats démontrent que l'IVA dans les deux modèles a induit une RFC qui était associée invivo à une amélioration de la perfusion coronaire, une préservation de la structuremitochondriale et du statut énergétique myocardique, réduisant la propension à la FV. Exvivo, la RFC n'a pas modifié la sélection des substrats et le statut énergétique. Enthérapeutique, il est important d'améliorer les conditions tissulaires et de réduire la perte desubstrats lors d'ischémie myocardique, l'IVA semble répondre à cette attente. Son effetspécifique sur l'automaticité sinusale lui confère la possibilité d'agir en préventif et en curatif

Une perte de poids est une situation fréquemment rencontrée en médecine. Paradoxalement<br />quand elle est involontaire (dénutrition, hypercatabolisme), la consommation d'oxygène du<br />corps entier est augmentée. Cependant, les mécanismes biochimiques restent discutés. Nos<br />résultats montrent que la restriction calorique s'accompagne d'une diminution de l'activité de<br />la chaîne respiratoire et de la respiration de mitochondries hépatiques, proportionnelle à<br />l'intensité de la restriction calorique et fortement corrélée au taux plasmatique de leptine. A<br />l'inverse, chez le rat traité par dexaméthasone (modèle de dénutrition) il y a une augmentation<br />de la fuite de protons des mitochondries hépatiques et une anomalie in vivo de la<br />phosphorylation oxydative du muscle squelettique. Si ces modifications peuvent expliquer les<br />variations du métabolisme de base, l'adaptation à la restriction calorique semble aussi capable<br />de limiter la production de radicaux libres oxygénés.