Titre de l'écran-titre (visionné le 8 novembre 2023) / Un contrôle glycémique adéquat est essentiel chez les personnes vivant avec le diabète de type 2 (DT2) afin de prévenir les complications sur le long terme, dont les maladies cardiovasculaires. La prise en charge du DT2 doit donc permettre d'optimiser le contrôle glycémique via de saines habitudes de vie, dont l'alimentation est une partie intégrante, et l'utilisation de médication antihyperglycémiante. Toutefois, la relation entre la qualité alimentaire, l'intensité de la médication antihyperglycémiante et la qualité du contrôle glycémique n'a jamais été évaluée dans un contexte de vraie vie. Ce mémoire présente un portrait détaillé du DT2 et des approches préconisées pour sa prise en charge, ainsi qu'une étude transversale dont l'objectif était d'évaluer la relation entre la qualité de l'alimentation et l'intensité de la pharmacothérapie chez des adultes québécois vivant avec un DT2. Les résultats montrent que, globalement, il n'y avait aucune évidence d'association entre la qualité alimentaire et l'intensité de la médication antihyperglycémiante. Cependant, chez les personnes plus jeunes (hommes <50 ans, femmes <60 ans) et chez celles sans histoire de dyslipidémie et d'hypertension artérielle, la qualité alimentaire était inversement associée à l'intensité du traitement antihyperglycémiant. De plus, l'intensité de la pharmacothérapie antihyperglycémiante était inversement associée à la qualité du contrôle glycémique. Une tendance statistique suggérait également une relation favorable entre la qualité de l'alimentation et du contrôle glycémique. Ces résultats suggèrent un manque d'adéquation entre la qualité alimentaire et l'intensité de la pharmacothérapie au sein de cette cohorte d'adultes avec un DT2. La nature de cette relation résulte assurément d'interactions entre une multitude de caractéristiques individuelles et systémiques détaillées dans ce mémoire. Le développement d'approches favorisant la complémentarité entre de saines habitudes alimentaires et l'utilisation de médication antihyperglycémiante devrait tenir compte de ces facteurs afin de faciliter l'optimisation du contrôle glycémique et la prévention des complications. / Optimisation of glycemic management is essential in people living with type 2 diabetes (T2D) to prevent long-term complications, such as cardiovascular diseases. In this context, T2D management relies on healthy lifestyle habits, of which diet is a crucial part, and glucose-lowering medication use to reach and maintain glycemic targets. However, no study has yet assessed the relationship between diet quality, glucose-lowering medication intensity and glycemic management quality in a real-life setting. This thesis presents important concepts regarding T2D and its management, followed by a cross-sectional study whose objective was to assess the relationship between diet quality and glucose-lowering medication intensity among individuals living with T2D from Quebec. Results show that, overall, there was no evidence of an association between diet quality and glucose--owering medication intensity. However, in people who were younger (men <50 years, women <60 years) and in those without a personal history of dyslipidemia and hypertension, diet quality was inversely associated with pharmacotherapy intensity. Furthermore, glucose-lowering medication intensity was inversely correlated to glycemic management quality in the overall cohort. A statistical trend also suggested a favorable association between diet and glycemic management quality. These results suggest a lack of adequacy between diet quality and glucose-lowering medication intensity among this cohort of adults living with T2D. This relationship is likely the result of interactions between numerous individual and systemic characteristics, which are detailed in this thesis. Approaches promoting diet quality along with medication use in a complementary fashion should consider these elements in an effort to ease glycemic management optimization and prevent T2D complications.

La prévalence croissante du diabète de type II et les risques cardiovasculaires associés, sont maintenant considérés comme un enjeu majeur de santé publique. L'agrégation du polypeptide amyloïde humain des îlots (hIAPP) est liée à une dégénérescence des cel-lules β pancréatiques et à la pathogénèse du diabète de type II. Le mécanisme de la toxi-cité de hIAPP et la nature des espèces concernées (oligomères et/ou fibres) sont loin d'être élucidés, bien que de récentes études ont montré que les oligomères formés lors des étapes précoces du processus pourraient être les plus toxiques. Très peu de tech-niques permettent à l’heure actuelle de suivre cette oligomérisation en temps réel et d’évaluer des inhibiteurs de ce processus pathologique. Au cours de cette thèse, nous avons exploré la CE et l’IMS-MS comme techniques permettant de suivre l’oligomérisation de hIAPP in vitro en temps réel. Une méthode de CE a été développée, permettant d’évaluer de nouveaux inhibiteurs envers cette oligomérisation. Une méthode d’IMS-MS a également été développée pour décrire les interactions formées entre hIAPP et un inhibiteur.Des inhibiteurs peptidomimétiques ont été rationnellement conçus et syn-thétisés afin de déstabiliser les structures β formées lors de l’oligomérisation de hIAPP. L’évaluation de ces composés a permis de mettre en évidence la relation entre leurs structures et leurs activités inhibitrices. Des études de viabilité cellulaire sont en cours afin d’améliorer la compréhension de l’activité de ces molécules. / The rising prevalence of type II diabetes, and associated adverse cardiovascular risks, is now considered as a major public health challenge. The aggregation of human islet amyloid polypeptide (hIAPP) is linked to beta-cell degeneration and to the pathogenesis of type II diabetes. The mechanism of hIAPP toxicity and the species involved (oligomers and/or fibrils) are far to be elucidated, although recent studies have shown that early formed species could be the most toxic species. Very few techniques are currently available to monitor in real time this oligomerization and to evaluate inhibitors of this pathological process. During this PhD project, we investigated CE and IMS-MS as potential techniques to monitor in vitro and in real time the oligomerization of hIAPP. A CE-UV method has been developed, which allows the activity evaluation of new inhibitors. An IMS-MS method has also been developed to investigate the interactions formed between hIAPP and the inhibitors. Peptidomimetics inhibitors have been rationally designed and synthesized in order to destabilize beta-sheets structures formed during the oligomerization process of hIAPP. The evaluation of those compounds revealed a relation between their structures and their inhibitory activities. Cellular viability tests are on-going to get more insights on those molecules activity.

Bien que le Diabète de Type 2 soit parfois considéré comme évitable, il est généralement irréversible et les traitements actuels sont communément inefficaces pour stopper la progression inexorable de la maladie vers un mauvais contrôle glycémique et des complications dégénératives micro- et macrovasculaires. Le DT2 est caractérisé par une altération de la sécrétion d’insuline par les cellules beta pancréatiques, combinée à une absence de réponse des organes cibles à l’insuline (insulino-résistance) incluant le foie, le tissu adipeux et le muscle squelettique. Malgré 40 ans de recherches intensives, les mécanismes moléculaires sous-jacents sont toujours largement débattus à ce jour. Le DT2 est une maladie à forte composante génétique, comme l’ont montré les études de jumeaux concordants en général pour le DT2. Au moins 2% des patients atteints de DT2 ont un diabète d’origine monogénique, survenant en général pendant l’enfance ou l’adolescence. L’une de ces formes survient spécifiquement à la naissance (diabète néonatal) et 50% de ses étiologies génétiques sont connus à ce jour. Les formes communes de DT2 survenant chez l’adulte sont polygéniques, liées à l’interaction entre des variants génétiques à effet modeste et faible pénétrance, et l’environnement ; en outre, des mécanismes « épigénétiques » seraient aussi en cause. L’identification des déterminants génétiques du DT2 a été dopée par les études d’association pangénomique (GWAS pour Genome Wide Association Studies) grâce à la mise au point de puces à ADN, qui permettent d’analyser conjointement plusieurs centaines de milliers de polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs pour Single Nucleotide Polymorphisms) chez plusieurs centaines de milliers d’individus. Les GWAS ont permis d’identifier à ce jour une trentaine de gènes associées au risque de DT2. Le diagnostic du DT2 repose sur la mesure d’un trait continu, la glycémie à jeun. A partir de 1,25g/l, un individu est considéré diabétique. La glycémie à jeun, même chez des personnes non diabétiques, est fortement héritable, c’est-à-dire que ce paramètre métabolique est sous contrôle génétique. Nous avons ainsi utilisé la méthode des GWAS pour rechercher des loci régulant la glycémie dans des populations générales comme la population française DESIR. Nous avons mis en évidence la contribution du gène MTNR1B (codant le récepteur 2 de la mélatonine) dans la sécrétion d’insuline et la régulation de l’homéostasie glycémique. La mélatonine est l’hormone clef des rythmes circadiens de l’organisme, et il a été rapporté dans plusieurs études que la perturbation de ces rythmes est nuisible à l’homéostasie glycémique. Nous avons pu ensuite préciser quelles étaient les séquences d’ADN ayant un effet dans ce contrôle glycémique. Nous avons ainsi mis en évidence des mutations non-synonymes rares qui annihilaient la voie de signalisation de la mélatonine et qui sont associées à un risque élevé de DT2. Par ailleurs, via le consortium international MAGIC, nous avons contribué à l’identification de 16 marqueurs génétiques de la glycémie à jeun, de cinq marqueurs de la glycémie après charge de glucose, et de 10 loci intervenant dans la variance de l’hémoglobine glyquée (HbA1c, qui est un marqueur communément utilisé pour évaluer le contrôle glycémique d’un diabète traité). Ce faisant, nous avons montré que si le gène HK1 codant l’hexokinase 1 est le facteur génétique ayant le plus d’effet sur les valeurs d’HbA1c, il n’intervient pas sur les mécanismes physiologiques de la régulation de la glycémie. C’est uniquement de par les effets des variants d’HK1 sur la fonction des globules rouges (et sur le risque d’anémie) que ce gène modifie indirectement l’HbA1c. / Type 2 Diabetes is a major health care problem responsible for early morbidities and mortality. T2D prevalence inexorably increases due to dramatic changes in our way of life. T2D is preventable but no generally curable and present medications fail to prevent the worsening of glucose control and the development of complications. T2D is a systemic disease characterized by both insulin secretion defects and by insulin resistance at the levels of several tissues. Despite more than 40 years of research the aetiologies of T2D are still elusive. T2D is a multifactorial disease with a significant genetic component. However, T2D is a polygenic disorder with the effects of multiple DNA variants having a modest effect and a weak penetrance interaction with environmental factors. The identification of T2D susceptibility genes has been transformed by Genome Wide Association Studies (GWAS) which allow the analysis of hundred of thousands Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in thousands of samples. Case/control GWAS have identified about 30 loci/genes, so far. However, these loci only explain a small part of T2D inheritance. T2D is defined by the measurement of the continuous trait “glycemia”. A fasting plasma glucose (FPG) higher than 7mM is considered to be abnormal. FPG is highly genetically determined and we have reanalyzed our GWAS data obtained in non diabetic general populations to identify genes that control (normal) glucose values. We first found that SNPs at MTNR1B (encoding the melatonin 2 receptor) locus regulate both FPG and insulin secretion. Melatonin is the hormone of darkness that plays a major role in circadian rhythms. The alteration of these physiological rhythms has been shown to impair glucose homeostasis. Subsequently we have screened and functionally analysed the coding part of MTNR1B in thousands of T2D cases and controls for rare lack of function mutations that strongly increase the risk for T2D. In addition via our contribution to the international consortium MAGIC we have identified 16 genetic markers modulating FPG, five controlling blood glucose after oral glucose load, and ten involved in the variance of glycated haemoglobin (HbA1c, a clinical marker of glucose control in treated diabetic patients). In this respect, we have demonstrated that if HK1 (encoding hexokinase 1) is the most potent gene controlling HbA1c, it was not at all involved in the physiology of glucose homeostasis. Instead, variant at HK1 locus act on red cell function, increase risk for anemia, and only indirectly perturb HbA1c measurement. This study shows that GWAS findings don’t mean causality and it is always mandatory to question the physiological validity of any association found through GWAS before implying a gene as causal. In this respect, the MAGIC consortium showed that among all the genes that regulate HbA1c, a large proportion is indeed directly related to red cell function. In conclusion, during my PhD, I have contributed to achieve a map of frequent SNPs regulating the major glucose control quantitative traits that define T2D. I also showed that rare DNA variants with a stronger biological impact also contribute to T2D risk. Although still of limited value for the prediction of T2D, GWAS have proven extremely useful to make progress in T2D physiology.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le TD2 est caractérisé par un état inflammatoire de bas grade qui compromet la sécrétion et l‘action de l‘insuline. L‘installation de cette inflammation semble être la conséquence de l‘intoxication aux polluants environnementaux tels que les POP (Polluants Organiques Persistants) et/ou le changement de la flore intestinale, induit par un régime riche en graisse (HFD). L‘intestin est l‘un des premiers tissus exposés aux bactéries pathogènes et à certains POP. Cet organe est aussi le premier impliqué dans la régulation de l‘homéostasie glucidique. Il est donc raisonnable de supposer qu‘une inflammation chronique de l‘intestin puisse avoir des conséquences sur le développement du TD2. Nos objectifs généraux étaient donc : d‘évaluer le rôle de l‘inflammation entérocytaire dans le développement du diabète TD2 et de clarifier l‘effet du Resvératrol (RSV) sur cette maladie. Nos résultats suggèrent que l'inflammation intestinale est impliquée dans l‘établissement d‘un TD2. Cette inflammation pourrait intervenir en libérant des cytokines inflammatoires, en diminuant le taux de GLP-1 et en favorisant le passage des facteurs diabétogènes, de l‘intestin vers les tissus cibles de l‘insuline. L‘induction ou la diminution de l‘inflammation intestinale par des facteurs inflammatogènes (BaP) ou anti-inflammatoires (RSV) sont respectivement associées à l‘aggravation ou à l‘amélioration de l‘état diabétique.Nous avons également montré que le RSV pourrait améliorer l‘état diabétique en normalisant la flore intestinale modifiée par un régime HFD et en augmentant la concentration de GLP-1.. De plus, une co-administration du RSV avec le sitagliptine, un inhibiteur de l‘enzyme DPP4, dégradant le GLP-1, montre une potentialisation de l‘effet du RSV par le sitagliptine: Ces résultats ouvrent la porte pour l‘utilisation de RSV dans la prévention et le traitement du TD2. / The TD2 is characterized by a low-grade inflammatory state that impairs the secretion and action of insulin. Environmental pollutants such as POP (Persistent Organic Pollutants) and the change in gut flora induced by a high fat diet (HFD), are suspected to play an important role in the installation of this inflammation.The intestine is one of the first tissues exposed to pathogenic bacteria and some POP. This organ is also the first take part in the regulation of glucose homeostasis. So, it is reasonable to assume that chronic inflammation of the bowel may affect the development of TD2. Our objectives were: to assess the role of inflammation in the enterocyte development of diabetes TD2 and clarify the effect of Resveratrol (RSV) on the disease.Our results suggest that intestinal inflammation is involved in the establishment of a TD2. This inflammation could affect TD2 through releasing inflammatory cytokines, reducing the concentration of GLP-1 and promoting the passage of diabetogenic factors from the intestine to target tissues of insulin. The induction or reduction of intestinal inflammation by factor inflammatory (BaP) or anti-inflammatory (RSV) are respectively associated with worsening or improvement of the diabetic state.We also showed that the RSV could improve the diabetic state by normalizing the intestinal flora modified by diet and HFD, by increasing the concentration of GLP-1. In addition, co-administration of sitagliptin with RSV, an inhibitor of the enzyme DPP4,which degrade GLP-1, shows a potentiation of the effect of RSV in the sitagliptin: These results open the door for the use of RSV in the prevention and treatment of TD2.Keywords: Resveratrol, type 2 diabetes

Le tryptophane, un acide aminé essentiel, est soit utilisé pour la synthèse protéique et la synthèse de sérotonine, soit dégradé en plusieurs métabolites appelés collectivement les kynurénines. L’expression et l’activité des enzymes de la voie des kynurénines sont stimulées par l’inflammation. La synthèse des kynurénines est donc susceptible d’être augmentée chez les individus obèses. En effet, l’obésité est caractérisée par une inflammation chronique à bas bruit du tissu adipeux, reflétée par l’augmentation de facteurs inflammatoires circulants qui contribuent à l’apparition de l’insulinorésistance et du diabète de type 2. Plusieurs métabolites de la voie des kynurénines pourraient être des facteurs de risque pour le développement de l’insulinorésistance. La chirurgie bariatrique est actuellement le traitement le plus efficace pour l’obésité sévère, elle permet une perte de poids significative ainsi qu’une diminution des facteurs inflammatoires circulantes et une amélioration de l’insulinorésistance et du diabète. Il a été démontré que l’expression d’IDO1, la première enzyme de la voie des kynurénines, est plus élevée dans le tissu adipeux des individus obèses. Le ratio kynurénine sur tryptophane, qui reflète l’activité D’IDO1, est également augmenté chez les individus obèses.Notre objectif a été de caractériser l’expression des enzymes de la voie des kynurénines dans le tissu adipeux et d’évaluer les concentrations des kynurénines dans les sérums de patientes obèses pour rechercher si certains de ces facteurs pouvaient être reliés à l’apparition du diabète. Ces études ont été réalisées dans une cohorte de femmes obèses normoglycémiques et diabétiques. Puis dans un second temps nous avons étudié les conséquences de la perte de poids induite par la chirurgie bariatrique sur les concentrations circulantes des kynurénines et évalué si les variations des concentrations des kynurénines pourraient expliquer en partie l’amélioration du diabète observée après la chirurgie.Dans cette étude, nous avons montré que plusieurs enzymes de la voie sont plus exprimées dans le tissu adipeux des individus obèses que des minces. L’augmentation de l’expression des enzymes dans le tissu adipeux des individus obèses provient d’une part de la présence de macrophages pro-inflammatoires dans le tissu adipeux et également de la réponse des adipocytes aux stimuli pro-inflammatoires. En parallèle, nous avons montré que les concentrations circulantes des kynurénines et le ratio kynurénine sur tryptophane augmentent avec l’IMC et qu’ils diminuent un an après la chirurgie bariatrique. Dans notre étude, comme attendu, la chirurgie bariatrique est associée à une amélioration voire à une rémission du diabète. Nous avons montré également que le maintien des concentrations d’acide kynurénique et d’acide quinolinique sont associés respectivement à la rémission du diabète et à l’amélioration des traits cliniques qui définissent le diabète. La diminution des concentrations en acide xanthurénique après la chirurgie est associée au contraire à une amélioration des traits cliniques qui définissent le diabète. / Tryptophan, an essential amino acid, is either used in protein synthesis or metabolized via the serotonin or the kynurenine pathway. The kynurenine pathway is the main route of tryptophan degradation and generates several metabolites collectively called “kynurenines”. The expression of kynurenine pathway enzymes is induced by inflammatory mediators. Consequently kynurenine synthesis could be induced in individuals with obesity. In fact, obesity is characterized by a chronic low grade inflammation of the adipose tissue reflected by increased serum levels of inflammatory factors which are known to contribute to the development of obesity-induced insulino-resistance. Some metabolites of the kynurenine pathway have been proposed to be risk factors for the development of insulin resistance. Bariatric surgery is currently the most effective treatment for severe obesity and results in a significant weight loss, a decreased level of inflammatory factors and an amelioration of glucose homeostasis. The first enzyme of the kynurenine pathway, IDO1, is known to be more expressed in the adipose tissue of individuals with obesity compared to lean individuals. The kynurenine over tryptophan ratio reflects the activity of IDO1 and is also increased in individuals with obesity.Our objective was to characterize the expression of the kynurenine pathway enzymes in the adipose tissue of women with severe obesity and to evaluate serum levels of the kynurenine pathway metabolites to determine whether these factors could be associated with the appearance of diabetes. This study was performed in women with severe obesity with or without type 2 diabetes. Then we investigated the consequences of weight loss induced by bariatric surgery on levels of circulating kynurenines in order to evaluate whether these variations could explain the improvement in glucose control and type 2 diabetes remission after one year follow-up.In this study, we have shown that several kynurenine pathway enzymes were more expressed in the adipose tissue of women with obesity compared to lean controls. This increase is due to the presence of pro-inflammatory macrophages in the adipose tissue and also comes from the adipocyte response to inflammatory stimuli. In addition, we observed that the serum level of kynurenine and kynurenine over tryptophan ratio are higher in women with higher BMI and they both decrease one year after bariatric surgery. In addition, we observed that the serum level of kynurenine and kynurenine over tryptophan ratio are higher in women with higher BMI and they both decrease one year after bariatric surgery. As expected, bariatric surgery is associated with the improvement and even the remission of type 2 diabetes. We have shown that higher levels of kynurenic acid and quinolinic acid one year after the surgery are associated respectively with type 2 diabetes remission and better glucose homeostasis and that lower levels of xanthurenic acid are associated with better glucose homeostasis.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Il est maintenant bien établi que les niveaux circulants de peptides natriurétiques (PN) sont diminués lors de l'obésité et qu'une faible quantité est associée avec le développement futur d'un diabète de type 2 (DT2). Cependant aucune étude n'a à ce jour démontré un lien causal et mécanistique entre l'activité biologique des PN et le développement du DT2. Le but de cette thèse est d'étudier le rôle des PN au niveau du tissu adipeux et du muscle squelettique dans un contexte d'obésité et de DT2. Nous avons étudié dans un premier volet le lien entre expression et signalisation du système PN dans le tissu adipeux humain et l'insulinosensibilité. Nous avons pu montrer que l'expression du NPRA dans le tissu adipeux humain corrèle négativement avec l'insulinosensibilité et positivement avec l'expression de gènes impliqués dans la régulation du métabolisme glucidique adipocytaire. L'expression du NPRA diminue avec le grade d'obésité, le prédiabète et le diabète de type 2. Nous avons également mis en évidence un nouveau rôle biologique des PN en montrant qu'ils stimulent spécifiquement le transport de glucose dans l'adipocyte humain. Le mécanisme moléculaire implique l'activation de la signalisation d'Akt de manière GMPc-dépendante. Nous avons dans un deuxième volet mis en évidence que l'expression protéique du NPRA musculaire humain corrèle positivement avec la sensibilité à l'insuline systémique et est très diminuée chez les individus obèses. L'expression du récepteur de clairance aux PN (NPRC) est quant à lui plus élevé dans les muscles de sujets DT2. Ces résultats sont retrouvés chez la souris obèse/diabétique. De plus, nous avons montré qu'une perfusion chronique de BNP chez ces souris améliore leur contrôle glycémique ainsi que leur sensibilité à l'insuline. L'amélioration du métabolisme glucidique chez la souris DT2 s'accompagne d'une diminution de l'accumulation d'espèces lipotoxiques et d'une augmentation de la capacité oxydative lipidique musculaire. Ces résultats sont également reproduits sur des cellules musculaires humaines où un traitement chronique aux PN protège partiellement de la lipotoxicité induite par le palmitate. En résumé, cette thèse révèle que l'expression et l'activation du NPRA au niveau des muscles squelettiques et des adipocytes humains déterminent en partie la sensibilité à l'insuline et jouent un rôle clé dans le maintien de l'homéostasie glucidique. / Natriuretic peptides (NP) levels are reduced in obesity and predict the risk of type 2 diabetes (T2D). Since skeletal muscle was recently shown as a key target tissue of NP, we aimed to investigate adipose and muscle NP receptor (NPR) signaling in the context of obesity and T2D. So, we studied control of glucose metabolism in adipocyte. We firstly demonstrated that NPRA expression is positively correlated with de novo lipogenesis gene expression in human adipose tissue. Then, we showed acute NP treatment in human adipocyte increase glucose uptake and oxidation in a p38 MAPK dependent manner. In parallel to this work, we found that muscle NPRA correlated positively with whole-body insulin sensitivity in humans, and was strikingly down-regulated in obese subjects and recovered in response to diet-induced weight loss. In addition, muscle NP clearance receptor (NPRC) increased in individuals with impaired glucose tolerance and T2D. Similar results were found in obese diabetic mice. Although no acute effect of BNP on insulin sensitivity was observed in lean mice, chronic BNP infusion improved blood glucose control and insulin sensitivity in skeletal muscle of obese and diabetic mice. This occurred in parallel of a reduced lipotoxic pressure in skeletal muscle due to an up­regulation of lipid oxidative capacity. In addition, chronic NP treatment in human primary myotubes increased lipid oxidation and reduced palmitate-induced lipotoxicity. Collectively, our data show that activation of NPRA signaling in skeletal muscle is important for the maintenance of long-term insulin sensitivity by decreasing lipotoxic pressure in skeletal muscle and by increasing glucose utilization in adipocytes.

Les caractéristiques pharmacocinétiques des insulines analogues ultra-rapides (IAUR) furent établies chez des sujets de poids normal, sains ou diabétiques de type 1, et à partir de petites doses d'insuline (4-12 U). La taille de la dose injectée et le flot sanguin dans le tissu adipeux (FSTA) sont des facteurs très importants qui affectent l'absorption sous-cutanée de l'insuline. Cependant, chez les patients obèses et diabétiques de type 2 (DT2), les doses d'insulines injectées sont beaucoup plus importantes et leur FSTA de base est 50 à 70 % plus faible que chez un sujet sain de poids normal. Ce qui porte à croire que l'absorption de l'insuline est moins efficace chez ces patients. Notre objectif est de déterminer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d'une IAUR chez les patients DT2 obèses. Six sujets témoins sains et de poids normal reçurent 10 U d'IAUR lispro et 7 sujets DT2 obèses 10, 30 et 50 U. Après injection sous-cutanée, nous avons procédé à un clamp euglycémique. La lispro plasmatique fut mesurée par RIA spécifique.Les paramètres de cinétique et de dynamique obtenus chez nos sujets sains confirment ceux publiés précédemment. Nos résultats sont donc pleinement en accord avec la littérature. Lors de l'injection de petites doses (10 U) chez les sujets DT2 obèses, l'absorption de la lispro ne semble pas être altérée par rapport aux témoins : la constante d'absorption (ka), le temps au pic plasmatique de lispro (T[indice inférieur max]) et l'aire totale sous la courbe (AUC[indice inférieur 0-[infini]]) sont semblables à ceux des témoins. Cependant, chez les sujets DT2, l'augmentation de la dose injectée couduit [i.e. conduit] à une réduction de la ka et un retard du T[indice inférieur max]. Dans les paramètres de glucodynamie, des différences très significatives se manifestent entre les 2 groupes, avec une réponse à l'insuline retardée et réduite chez les sujets DT2. Avec l'injection de 10 U, le taux d'infusion maximal de glucose (GIR[indice inférieur max]) est 15 fois plus petit et le temps correspondant (tGIR[indice inférieur max]) a presque doublé. Dans ce même groupe, on note un délai qui augmente avec de la dose injectée : le tGIR[indice inférieur max] a doublé entre les doses de 10 et 50 U et se chiffre à 4 heures pour l'injection de 50 U. Cette étude suggère que dans l'application clinique, la taille des doses injectées doit être considérée et que la synchronisation entre l'injection d'une IAUR et la prise du repas chez les patients DT2 obèses doit être étudiée. Afin d'améliorer l'absorption de l'insuline chez nos sujets obèses et DT2, nous avons testé deux méthodes : ajouter un agent activateur de flot (AVD) à la lispro ou bien augmenter la concentration de l'insuline pour diminuer le volume de la dose injectée. L'ajout d'AVD a mené à des résultats surprenants : l'AUC, le pic plasmatique de lispro (C[indice inférieur max]), le GIR[indice inférieur max] et l'infusion totale de glucose (GI[indice inférieur tot]) ont augmenté de 3 fois. Cependant, la diminution du volume de la dose injectée n'a eût [i.e. eu] aucun effet notoire sur l'absorption de la lispro. D'autres études seront donc faites pour mieux caractériser l'effet de lAVD sur l'absorption sous-cutanée de l'insuline.