L'obésité est de plus en plus répandue à travers le monde. À cause de cette augmentation, plusieurs maladies métaboliques ont une prévalence de plus en plus significative sur l'échiquier planétaire. Le diabète de type 2 est l'une de celles-ci. Auparavant catégorisée comme une maladie atteignant les personnes âgées, elle attaque maintenant les gens aussi tôt qu'à la préadolescence. La caractéristique principale de cette maladie est la perte de sensibilité à l'insuline. Le meilleur outil disponible pour lutter contre ce fléau demeure la prévention. Pour ce faire, nous avons tenté d'identifier les conditions favorables et défavorables à une bonne sensibilité à l'insuline. Nos travaux ont permis en un premier temps de caractériser les différents dépôts de tissus adipeux dans le corps et leur relation avec plusieurs paramètres glycémiques et insulinémiques. Une accumulation périphérique sous-cutanée de graisse est de loin la moins délétère et serait même souhaitable chez la femme pour qui elle semble avoir un effet protecteur pour ce qui a trait à l'hyperglycémie. En second lieu, nous avons analysé la relation de plusieurs paramètres métaboliques à la sensibilité à l'insuline telle que mesurée par verrouillage euglycémique-hyperinsulinémique. Des mesures anthropométriques, niveaux lipidiques sanguins, caractéristiques de fonctionnalité musculaire et mesures de condition physique ont été mises en relation avec les valeurs de sensibilité à l'insuline. L'idée était ici de dresser un portrait global du métabolisme énergétique en étudiant les sources de substrat, le transport et la capacité du corps à utiliser ces substances comme source d'énergie. Toutes ces composantes ont un effet direct ou indirect sur la sensibilité à l'insuline. L'étude de la relation entre tous ces éléments et la sensibilité à l'insuline nous a permis de cibler les éléments faisant le succès d'un bon outil d'évaluation clinique. Ces résultats ont donc directement servi à valider un nouvel indice de sensibilité à l'insuline qui fut jugé adéquat dans notre cohorte d'hommes sédentaires. Par la suite nous avons pu générer notre propre indice composé élaboré en considérant les forces et faiblesses des méthodes traditionnelles de mesure. La dernière étape de notre cheminement est reliée à l'aspect mental et à l'effet de contexte. La suggestion tout comme les paroles d'un intervenant peuvent avoir une incidence directe sur les résultats de tests cliniques. C'est pourquoi il est important de contrôler adéquatement les paramètres d'un test de façon à ne pas induire de biais. Nous discutons de ce point de vue en lien avec l'obésité dans le cinquième manuscrit mais les conclusions qui en ressortent sont aussi applicables à d'autres situations. Par exemple, le sujet de la nourriture est à éviter lors d'un verrouillage euglycémique-hyperinsulinémique car il pourrait induire la sécrétion d'insuline par le pancréas qui est sensé être au repos.

La résistance à l’insuline et l’obésité sont des sujets d’intérêt majeur de la recherche. Le muscle squelettique, étant le site principal de la captation insulinodépendante du glucose, est une cible d’intervention privilégiée dans la lutte contre cette dysfonction métabolique. L’interaction entre le tissu adipeux et le muscle squelettique, par le biais des myokines et des adipokines, joue un rôle dans cette captation insulinodépendante du glucose. Le sujet de ce mémoire porte sur l’étude de l’irisine et de deux adipokines, la leptine et l’adiponectine, et leur lien avec la résistance à l’insuline. Les travaux ont été réalisés chez des hommes non diabétiques. Les résultats ont montré que des niveaux circulants élevés d’irisine sont reliés à un profil métabolique détérioré et que la santé du tissu adipeux est un prédicteur de la sensibilité à l’insuline plus puissant que l’obésité abdominale. / Insulin resistance and obesity are areas of intense research. Skeletal muscle, as the major site of insulin-mediated glucose uptake, is major target in the search for solutions against this metabolic dysfunction. The interaction between adipose tissue and skeletal muscle, through myokines and adipokines, plays a role in insulin-mediated glucose uptake. The subject of this thesis focuses on the study of irisin and two adipokines, leptin and adiponectin, and their relationship with insulin resistance, in middle aged non-diabetic men. Results showed that high levels of circulating irisin are associated to a deteriorated metabolic profile, and that an adipose tissue health secretion profile is a more powerful predictor of insulin sensitivity than abdominal obesity.

Nous avons observé dans une cohorte de 259 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) hétérozygote et de 208 témoins normolipidémiques que le type de mutation causant l’HF était associé à des changements significatifs dans la taille de la principale sous-population de particules LDL. Les patients porteurs d’une mutation récepteur-négatif présentaient un profil lipidique plus défavorable que les patients porteurs d’une mutation récepteur-défectif et que les témoins. Dans la même cohorte, nous avons associé l’HF avec la présence de plus petites particules HDL, qui sont plus rapidement éliminées de la circulation et qui ne peuvent alors plus assurer correctement leur rôle dans le transport inverse du cholestérol. Finalement, nous avons associé l’HF avec des niveaux élevés de résidus de chylomicrons. Les résidus de chylomicrons participent au développement de l’athérosclérose, tout comme les LDL. De plus, ces résultats soulignent le rôle du récepteur des LDL dans la clairance de ces résidus de la circulation chez l’humain. Dans un second volet, nous avons examiné le métabolisme de l’apoprotéine (apo) B-48 dans le diabète de type 2 (DM2). Nous avons observé que les patients atteints de DM2 présentaient des niveaux élevés d’apoB-48 en circulation, dus à une production intestinale élevée et à un catabolisme ralenti. Nous avons par la suite examiné l’effet d’un traitement au fénofibrate ou à l’atorvastatine sur la cinétique de l’apoB-100 et de l’apoB-48 et sur l’inflammation, le stress oxydatif et l’adhésion monocytaire dans le DM2. L’atorvastatine et le fénofibrate ont été également efficaces pour réduire les triglycérides plasmatiques. L’atorvastatine a principalement augmenté le catabolisme des VLDL et des IDL en augmentant le catabolisme via les récepteurs cellulaires, alors que le fénofibrate a principalement augmenté le catabolisme des VLDL, des IDL et des chylomicrons en augmentant la lipolyse. L’atorvastatine a réduit les niveaux d’apoB-48 en diminuant la production intestinale. L’atorvastatine a été efficace pour réduire l’inflammation, le stress oxydatif et l’adhésion monocytaire dans le DM2, alors que le fénofibrate n’a été efficace que pour réduire un seul marqueur d’adhésion monocytaire. Par contre, le fénofibrate a été associé à une augmentation de cholestérol-LDL et de la phospholipase A2-IIA. / We observed in a group of 259 patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (FH) and 208 normolipidemic controls that the type of mutation causing FH was associated with changes in the LDL peak particle diameter. Patients carrying a negative-receptor mutation displayed a more deteriorated profile than patients carrying a defective-receptor mutation and than controls. In the same group, we observed that FH was associated to smaller HDL particles, which are more rapidly cleared from circulation and can no longer correctly participate to the reverse cholesterol transport pathway. Finally, we observed that FH is associated to increased fasting levels of chylomicron remnants, which participate to atherosclerosis development, in the same way as LDL do. Moreover, these results underline the role of the LDL receptor in these remnants catabolism. In the second part of the work presented, we examined the metabolism of apoprotein (apo) B-48 in type 2 diabetes mellitus (DM2). We observed that patients with DM2 had increased apoB-48 levels, due to marked increased intestinal production and decreased catabolism. We also observed the effects of a treatment with fenofibrate or atorvastatine on apoB-48 and apoB-100 kinetics and on inflammation, oxidative stress and monocytes adhesion in DM2. Atorvastatin and fenofibrate were equally effective to lower plasma triglyceride levels. Atorvastatin increased VLDL and IDL catabolism by increasing receptor-mediated catabolism while fenofibrate increased VLDL, IDL and chylomicrons catabolism by increasing lipolysis. Atorvastatin decreased apoB-48 levels by decreasing production. Atorvastatin was potent to reduce inflammation, oxidative stress and monocyte adhesion while fenofibrate was potent to reduce only one monocytes adhesion marker. However, fenofibrate increased LDL-C and phospholipase A2-IIA levels.

Les individus présentant de la résistance à l'insuline et une faible condition cardiorespiratoire sont souvent caractérisés par une circonférence de taille et des tensions à l'effort élevées. L'objectif de l'étude est d'évaluer l'implication de l'obésité abdominale à la relation entre la résistance à l'insuline, une faible condition cardiorespiratoire et l'augmentation de la tension artérielle à l'effort. Parmi les déterminants cardiométaboliques étudiés, les résultats de cette étude transversale montrent que les individus présentant une circonférence de taille élevée sont caractérisés par une élévation de leur tension artérielle systolique à l'effort, indépendamment des niveaux d'insuline et de la condition cardiorespiratoire. La mesure de la circonférence de taille pourrait être un outil clinique complémentaire à la mesure de la tension artérielle, afin d'identifier les individus présentant des troubles hémodynamiques, incluant l'hypertension à l'effort.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2018 / L’hypercholestérolémie familiale (HF), causée par une mutation dans le gène du récepteur LDL (RLDL), constitue une des dyslipoprotéinémies primaires les plus fréquentes dans le monde et au Québec. La principale manifestation de cette maladie consiste en des concentrations accrues de cholestérol-LDL (C-LDL). Du côté des dyslipoprotéinémies secondaires, la dyslipoprotéinémie associée à la résistance à l’insuline (RI), caractérisée, entre autres, par une hyperlipidémie postprandiale, est l’une des plus fréquentes. Ces deux anomalies lipidiques induisent le développement de l’athérosclérose et de maladies cardiovasculaires. L’objectif général des travaux présentés dans cette thèse était d’étudier les mécanismes physiopathologiques influençant la sévérité phénotypique des dyslipoprotéinémies associées à l’HF et à la RI ainsi que les effets d’approches cliniques diverses dans la prise en charge de ces maladies lipidiques. Au niveau de la dyslipoprotéinémie associée à l’HF, l’association entre les concentrations plasmatiques de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) et la sévérité phénotypique de cette dyslipoprotéinémie, telle que mesurée par les concentrations de C-LDL, Lp(a) et d’apolipoprotéine (apo) B (totale et B-48), a d’abord été étudiée. Chez des patients avec une HF hétérozygote, des associations positives entre les concentrations plasmatiques de PCSK9, de CLDL, de Lp(a) et d’apo B totale, mais pas d’apo B-48, ont été observées, et ce, indépendamment du génotype du R-LDL. Par la suite, les mécanismes cardioprotecteurs et les déterminants de l’efficacité de l’aphérèse des lipoprotéines (AL) ont été étudiés dans le traitement de l’HF homozygote. L’AL consiste à délipider le plasma à l’aide d’un système extracorporel. Il a été documenté que l’AL n’a qu’un impact limité sur l’expression sanguine des gènes impliqués dans la santé cardiovasculaire. L’impact différentiel de deux systèmes d’AL sur les concentrations plasmatiques de lipoprotéines contenant l’apo B et autres molécules associées à la santé cardiovasculaire (p.ex. protéines inflammatoires et d’adhésion cellulaire) a aussi été décrit. Enfin, les associations entre les concentrations de triglycérides plasmatiques pré-AL, le génotype du R-LDL et l’efficacité de cette thérapie ont été documentées pour la première fois. Ces nouvelles évidences supportent des traitements d’AL plus intensifs chez les patients avec HF homozygote porteurs de mutations nulles dans le R-LDL et/ou présentant une hypertriglycéridémie. Au niveau de la dyslipoprotéinémie associée à la RI, l’objectif était d’abord de caractériser les altérations dans le métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (LRTs) d’origine intestinale associées à cette condition. Il a été démontré que les concentrations plasmatiques d’insuline et de glucose sont différemment associées à l’expression intestinale des gènes clés impliqués dans la synthèse de ces lipoprotéines ainsi qu’au taux de sécrétion de ces mêmes lipoprotéines. Les concentrations de protéine C-réactive et de PCSK9 ont aussi été associées au taux de sécrétion de LRTs avec apo B-48 chez des hommes RI. Ces données suggèrent que le métabolisme des LRTs intestinales est altéré par la progression de la RI et/ou le développement de l’insuffisance insulinémique, l’inflammation et la PCSK9. L’impact de l’inhibition de l’absorption intestinale du cholestérol avec l’ezetimibe a ensuite été étudié afin de mieux comprendre les mécanismes hypocholestérolémiants de ce médicament en présence de RI. Il a été démontré que l’ezetimibe augmente l’expression du gène R-LDL, supportant le concept où l’augmentation de la clairance des LDLs induite par l’ezetimibe ne se produit pas qu’au foie, mais aussi à l’intestin. L’impact de deux approches nutritionnelles cliniques différentes sur le métabolisme postprandial des lipoprotéines a finalement été étudié. D’abord, il a été démontré que la substitution des acides gras saturés par des acides gras polyinsaturés oméga-6 ne modifie pas la cinétique postprandiale des LRTs apo B-48, bien qu’elle diminue la concentration plasmatique de LDLs hépatiques chez des hommes avec une RI. Enfin, il a été démontré que la matrice fromagère module l’impact du gras laitier sur la lipémie postprandiale. Une matrice fromagère ferme induit une réponse lipidique postprandiale plus lente qu’une matrice fromagère crémeuse, et ce, indépendamment de la quantité de gras consommé. À l’aide d’une approche translationnelle, de la physiopathologie à l’approche clinique, ce projet de doctorat a permis de développer de nouvelles connaissances sur les dyslipoprotéinémies associées à l’HF et à la RI. Ces travaux permettront de mieux comprendre l’effet de différentes approches médicamenteuses et nutritionnelles dans la prise en charge de ces anomalies lipidiques. / Familial hypercholesterolemia (FH), caused by mutation in the LDL-receptor (LDLR) gene, is amongst the most frequent primary dyslipoproteinemias worldwide. Extreme plasma concentrations of LDLcholesterol (LDL-C) is the main clinical feature of this disorder. The dyslipoproteinemia associated with insulin resistance (IR) is amongst the most frequent secondary dyslipidemias and is mainly characterized by postprandial hyperlipidemia. These two dyslipoproteinemias play major role in the pathogenesis of atherosclerosis and cardiovascular diseases. The general objective of this thesis was to study physiopathological mecanisms modulating phenotypic severity of dyslipoproteinemias associated with FH and IR as well as the impact of different clinical approaches in the management of these lipid disorders. With regard to the dyslipoproteinemia associated with FH, the association between plasma levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the phenotypic severity of this dyslipoproteinemia, as evidenced by plasma levels of LDL-C, Lp(a), apo B (total and B-48), was evaluated. In patients with heterozygous FH, positive associations among plasma levels of PCSK9, LDL-C, Lp(a) and total apo B, but not apo B-48, were observed, independent of LDLR genotype. Next, cardioprotective mechanisms and determinants of the efficacy of lipoprotein apheresis (LA) were studied. LA is the gold-standard therapy for homozygous FH as it allows to delipidate plasma using extracorporeal system. Our work demonstrated that LA has only a limited impact on the whole blood expression of genes involved in lipid metabolism and cardiovascular health. We also described the differential impact of two different LA systems on plasma levels of apo B-containing lipoproteins and other molecules involved in cardiovascular health (e.g. inflammatory and adhesion markers). Finally, associations between pre-LA plasma TG levels, the LDLR genotype and LA efficacy was investigated for the first time in homozygous FH (HoFH) patients. These analyses suggest that receptor-negative and/or hypertriglyceridemic HoFH patients may benefit from more frequent LA to reduce their exposure to apoB-containing lipoproteins in comparison with receptor-defective HoFH patients. Regarding the dyslipoproteinemia associated with IR, our first objective was to characterize alterations in intestinal TG-rich lipoprotein (TRL) metabolism associated with this condition. We demonstrated that plasma levels of insulin and glucose are differentially associated with the intestinal expression of key genes involved in TRL synthesis and with the production rate of these lipoproteins. Plasma concentrations of C-reactive protein and PCSK9 were also found to be associated with the apoB-48-containing TRL production rate in IR men. These data suggest that intestinal TRL metabolism is altered by the progression of IR and/or the onset of insulin insufficiency, inflammation and PCSK9. The impact of inhibiting the intestinal cholesterol absorption with ezetimibe was subsequently investigated in order to gain further insight into lipid-lowering mechanisms of this drug in IR state. We demonstrated that ezetimibe increases the intestinal expression of the LDLR gene, supporting the concept that increased clearance of LDLs with ezetimibe occurs not only in the liver, but also in the intestine. The impact of two different dietary interventions on postprandial lipoprotein metabolism was finally studied. We first demonstrated that the substitution of omega-6 polyunsaturated fatty acids for saturated fatty acids has no impact on TRL apo-48 kinetics, but decreases the production rate and the pool size of LDLs apoB-100. We also demonstrated that the cheese matrix modulates the impact of dairy fat on postprandial lipemia. Indeed, firm cheese matrix attenuates postprandial lipid response in comparison with soft cheese matrix, independent of cheese milk-fat content. Using a translational approach, from physiopathology to clinical approach, this thesis allowed to develop new knowledge on dyslipoproteinemias associated with FH and IR. These data will allow us to have a more comprehensive understanding of the impact of different clinical approaches, from diet to drugs, in the management of these lipid disorders.

L’obésité est une pathologie complexe d’origine multifactorielle qui constitue un facteur de risque indépendant de maladies métaboliques dont le diabète de type 2. L’inflammation chronique qui accompagne l’obésité semble d’ailleurs contribuer au développement de la résistance à l’insuline. Ainsi, il a été montré que l’induction de iNOS, enzyme importante lors des réponses immunitaires, dans les tissus et cellules cibles de l’insuline était impliquée dans la pathogenèse de la résistance à l’insuline associée à l’obésité. Les résultats présentés dans cet ouvrage permettent d’approfondir les connaissances concernant l’implication de cette enzyme dans les troubles métaboliques ainsi que d’identifier des cibles cellulaires potentielles pouvant servir à contrecarrer les effets délétères associés à celle-ci. Dans la première étude, nous avons observé que le resvératrol pouvait inhiber l’induction de iNOS et la production de NO dans le muscle et le tissu adipeux des souris traitées avec l’endotoxine LPS. Ces effets ont été reproduits dans des modèles in vitro. Nous avons pu également déterminer que l’inhibition de iNOS par le resvératrol impliquait l’activation de la voie de l’AMPK plutôt que celle de SIRT1 dans les cellules musculaires. Dans la deuxième étude, nous avons généré des souris MYOnos2-KO, HEPnos2-KO et ADPnos2-KO, modèles dans lesquels l’expression de iNOS est invalidée spécifiquement dans les myocytes striés, les hépatocytes et les adipocytes respectivement. Nous avons pu remarquer que l’invalidation de iNOS dans les myocytes, les hépatocytes et les adipocytes ne semble pas suffire à contrer les effets délétères d’une diète obésogène sur la sensibilité à l’insuline ou la tolérance au glucose. Par contre, l’invalidation de iNOS dans les adipocytes semble améliorer le métabolisme lipidique. Finalement, dans notre troisième étude, nous avons pu démontrer que iNOS pouvait être induite dans des cellules adipeuses d’origine humaine et que l’expression de cette enzyme, dans le tissu adipeux, corrélait négativement avec les niveaux d’adiponectine plasmatique chez les sujets de la cohorte étudiée. L’ensemble de nos études nous permet de proposer des cibles plus spécifiques visant l’inhibition de iNOS ainsi que de contribuer à la compréhension du rôle potentiel de cette protéine dans le développement des troubles métaboliques chez l’homme. / Obesity is a complex pathology, with a multifactorial origin, as well as an independent risk factor for metabolic diseases such as type 2 diabetes. It has been suggested that obesity-associated chronic inflammation contributes to the development of insulin resistance. It has been shown that iNOS, an important enzyme involved in immune responses, has been implicated in the pathogenesis of obesity-associated insulin resistance. Results presented here contribute to better understand the implication of this enzyme in metabolic disorders and thus identify potential cellular targets that might counteract deleterious effects associated with its induction. In the first study, resveratrol was shown to inhibit iNOS induction as well as NO production in muscle and adipose tissue of LPS-treated mice. These effects were recapitulated in vitro. We have also demonstrated that iNOS inhibition by resveratrol involves AMPK but not SIRT1 activation in muscle cells. In the second study, we generated MYO-nos2-KO, HEPnos2-KO and ADPnos2-KO mice, where iNOS expression was specifically invalidated in myocytes, hepatocytes and adipocytes respectively. We have observed that iNOS deletion in myocytes, hepatocytes and adipocytes was not sufficient to counteract obesogenic-diet deleterious effects on insulin sensitivity and glucose tolerance. However, iNOS specific deletion in adipocytes seems to improve lipid metabolism. In our third chapter, we have shown that iNOS could be induced in adipose cells of human origin and that its expression in adipose tissue, was negatively correlated with plasma adiponectin levels of the subjects of the study. Overall, our results allow us to propose more specific targets where iNOS inhibition might be beneficial. Likewise, the results presented here contribute to the understanding of the potential role of this protein in the development of human metabolic disorders.

La résistance à l'insuline est un désordre métabolique précoce dans le développement de l'obésité et du diabète de type 2. Plusieurs évidences suggèrent que la surproduction de monoxyde d'azote (NO) via l'induction de la synthase du monoxyde d'azote inductible (iNOS) dans les principaux organes cibles de l'insuline conduit à un état de résistance à l'insuline. De plus, des études récentes ont montré que l'invalidation génétique de iNOS chez des souris obèses prévient l'apparition de la résistance à l'insuline au niveau systémique et périphérique. Plusieurs agents thérapeutiques sont présentement disponibles en clinique pour traiter la résistance à l'insuline reliée à l'obésité et au diabète de type 2, mais aucun d'entre eux ne cible spécifiquement la voie de iNOS et du NO. Dans notre première étude, nous avons trouvé que l'inhibition pharmacologique et sélective de iNOS avec le 1400W améliore l'action de l'insuline après seulement 4 jours de traitement chez des souris db/db génétiquement obèses et diabétiques. L'effet bénéfique du 1400W était associé avec la diminution de l'hyperglycémie à jeun et du stress nitrosatif déterminé par la diminution du niveau de 3-nitrotyrosine dans le muscle. Cependant, l'effet sensibilisateur du 1400W sur l'action de l'insuline était transitoire puisque aucun effet n'a pu être observé après 10 jours de traitement. Lors de notre deuxième étude, nous avons montré que l'invalidation génétique de iNOS chez des souris obèses augmente les effets métaboliques de la rosiglitazone, un agoniste des PPARy utilisé en clinique dans le traitement de la résistance à l'insuline reliée à l'obésité et au diabète de type 2. Nous avons entre autres observé une efficacité supérieure de la rosiglitazone à améliorer la tolérance au glucose et à améliorer le défaut d'activation de la voie Akt par l'insuline dans le foie chez les souris iNOS-/- obèses. Ces effets étaient associés avec une augmentation du niveau plasmatique des gros complexes de l'adiponectine (HMW) ainsi que l'activation de la voie de l'AMPK dans les principaux tissus cibles de l'insuline. Finalement, dans notre troisième étude, nous avons démontré que le resvératrol, un composé naturel contenu dans le raisin, diminue l'induction de iNOS et du NO induite par les cytokines dans les cellules musculaires et les adipocytes en culture. Chez la souris, l'expression de iNOS induite par l'endotoxine LPS a été inhibée par le resvératrol dans le muscle et le tissu adipeux, ce qui était associé avec une diminution de l'accumulation des dérivés du NO dans ces tissus. Cependant, aucun effet du resvératrol sur l'expression de iNOS et la production de NO n'a pu être observé dans le foie des souris LPS. Ensemble, les résultats de nos études suggèrent que l'inhibition pharmacologique de iNOS représente une nouvelle stratégie prometteuse à développer dans la gestion du traitement de la résistance à l'insuline reliée à l'obésité et au diabète de type 2.

L'arrivée des souris transgéniques a ouvert une ère nouvelle pour la physiologie intégrative permettant d'étudier la fonction d'un gène au sein d'un organisme vivant. Ces techniques ont permis la découverte du rôle de l'os sur le métabolisme énergétique et la fertilité. Contrôle neurologique de la masse osseuse. La leptine agit dans le tronc cérébral en freinant les neurones sérotoninergiques qui projettent sur l'hypothalamus pour contrôler la masse osseuse (VMH) et l'appétit (noyau arqué). La sérotonine cérébrale freine le tonus sympathique et stimule la masse osseuse. Régulation osseuse du métabolisme énergétique. L'ostéocalcine est une hormone protéique sécrétée par l'ostéoblaste, qui stimule la production d'insuline par le pancréas et diminue l'insulinorésistance périphérique. Nous rapportons la démonstration directe chez l'homme de l'action de l'ostéocalcine sur la glycémie. Ici l'ostéome ostéoïde est un adénome bénin sécrétant de l'ostéocalcine. Dans une large étude, l'ostéocalcine est négativement corrélée à la glycémie, au syndrome métabolique et à l'existence de calcifications aortiques abdominales. Steroides sexuels et os. Le traitement adjuvant du cancer du sein par anti-aromatase induit une perte osseuse sévère. Par ailleurs, nous avons identifié un patient avec une oligospermie, un syndrome métabolique et une mutation F464Y du récepteur de l'ostéocalcine GPRC6A. Nous présentons un nouvel axe " pancréas-os-testicule " qui régule la fertilité.

Le syndrome métabolique est une association de plusieurs troubles métaboliques tels que l'obésité, la résistance à l'insuline, l'hypertension artérielle, des taux élevés de triglycérides, de cholestérol et de glucose sanguins. Ces anomalies métaboliques sont de réels facteurs de risques de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires.L'apparition d'une résistance à l'insuline semble être l'un des éléments clés des pathologies métaboliques. Elle précède le développement du diabète de type 2 et est présente chez de nombreuses personnes obèses. Sa prévalence est difficile à apprécier et elle est probablement sous-estimée, d'une part car elle se situe en amont des signes cliniques qui conduisent le patient chez le médecin, et d'autre part car il n'existe pas de technique de mesure simple et robuste de l'IR utilisable en routine clinique. Le dépistage précoce de l'insulinorésistance et l’étude des mécanismes qui la sous-tendent sont donc essentiels en termes de santé publique.Le syndrome métabolique se caractérise également par des phénomènes hépatiques, les stéato-hépatopathies non alcooliques (ou NAFLD pour Non Alcoholic Fatty Liver Disease). Les NAFLD sont étroitement liées à l’obésité et à l’insulinorésistance, dont la prévalence n’a cessé d’augmenter ces dernières décennies, et représentent ainsi la première cause des maladies chroniques du foie. On admet qu’aujourd’hui, 25% de la population mondiale serait touchée par les NAFLD. Il est probable que cette prévalence soit sous-estimée compte tenu du manque d’outils diagnostiques, particulièrement pour les premiers stades asymptomatiques de la maladie.L'insulinorésistance et les stéatohépatopathies apparaissent donc comme deux composantes importantes du syndrome métabolique, présentant chacune une phase silencieuse. Ces travaux de thèse ont pour objectif le développement de techniques diagnostiques précoces, en imagerie nucléaire, à la fois pour une utilisation clinique mais aussi pour l'évaluation de nouvelles thérapeutiques en recherche préclinique. / Metabolic syndrome is an association of several metabolic dysregulations such as obesity, insulin resistance, high blood pressure, elevated blood triglycerides, cholesterol and glucose. These metabolic disorders are risk factors for type 2 diabetes and cardiovascular diseases.Insulin resistance (IR) is one of the key mechanisms in metabolic diseases development. IR forerun type 2 diabetes development and can be found in obese people. The IR prevalence is difficult to appreciate because of its lack of symptoms and the absence of simple and reliable tool to measure it. Early detection of IR is a real issue in terms of public health and could prevent many complications.Metabolic syndrome is also characterized by hepatic manifestations named Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases (NAFLD). NAFLD are closely linked with obesity and insulin resistance. Sharing the same aetiologies, NAFLD has becoming the world first cause of chronic liver diseases. Nowadays it is estimated that almost 25% of the global population have NAFLD. This number could be underestimated because of a lack in diagnostic tools, especially for the early stages of the disease, which are totally asymptomatic.Insulin resistance and non-alcoholic liver diseases are both key components of the metabolic syndrome with a silent phase. The aim of this work is to develop early diagnostic techniques for these pathologies with nuclear imaging. These techniques could be useful both in daily clinical use and for the evaluation of new therapeutics in preclinical research.

L'insuline résistance (IR), caractérisée par une diminution cellulaire de la sensibilité à l'insuline dans les organes insulinosensible, est un élément central de l'obésité, du syndrome métabolique, du diabète sucré et conduit à une augmentation des maladies cardiovasculaires en particulier l'insuffisance cardiaque. Tous ces événements sont aujourd'hui de graves problèmes de santé publique. Mais actuellement, il n'existe pas d'outil simple pour mesurer la résistance à l'insuline. La technique de référence reste le clamp euglycémique hyperinsulinémique. Cependant, la complexité et la longueur de cette technique la rendent impropre à l'utilisation clinique de routine. De nombreuses méthodes ou l'index ont été proposées pour évaluer la résistance à l'insuline chez l'homme, mais aucune n'a montré suffisamment de pertinences pour être utilisée dans un usage clinique. L'équipe de unité INSERM U1039 a validé un nouveau traceur du transport du glucose radiomarqué avec de l'iode 123 et a élaboré un protocole d'imagerie rapide et simple avec une petite gamma-caméra animale, qui permet l'obtention d'un indexe de résistance à l'insuline pour chaque organe, se montrant encore plus discriminant pour le cœur. Le projet de ma thèse était de transférer à l'humain cette technique de mesure, parfaitement validé chez l'animal. La première partie de cette thèse évaluait la tolérance, la cinétique in vivo, la biodistribution et de la dosimétrie de ce nouveau traceur du transport du glucose, le [123I] - 6DIG. La sécurité du nouveau traceur et de la technique de mesure était adéquate. Il n'y a pas eu d'effets indésirables avec une excellente tolérance de l'ensemble du protocole. L'élimination du 6DIG est rapide, principalement dans les urines et complète dans les 72h. La dose efficace pour un scan complet avec injection de 92,5 × 2 MBq était de 3 à 4 mSv. La deuxième partie de cette thèse évaluait chez l'homme la faisabilité et la reproductibilité de la technique de mesure validée chez l'animal. La troisième partie montre les techniques utilisées pour permettre le transfert à l'homme de cette méthode. Le protocole d'étude a été appliqué sur 12 sujets (volontaires sains (n = 6) et 2 patients diabétiques de type (n = 6)). Avec une méthode adaptée à une mesure chez l'homme, nous avons déterminé un index d'IR permettant de discriminer une population résistante d'une population sensible à l'insuline. Nous rapportons ici la première utilisation clinique du 6DIG et décrivons une méthode d'imagerie originale pour évaluer le transport du glucose myocardique. Cette étude supervisée par l'INSERM, est le premier à utiliser un traceur SPECT pour étudier le transport du glucose. / Insulin resistance (IR), characterized by a depressed cellular sensitivity to insulin in insulin-sensitive organs, is a central feature to obesity, the metabolic syndrome, and diabetes mellitus and leads to increase cardiovascular diseases, particularly heart failure. All these events are today serious public health problems. But actually, there is no simple tool to measure insulin resistance. The gold standard technique remains the hyperinsulinemic euglycemic clamp. However, the complexity and length of this technique render it unsuitable for routine clinical use. Many methods or index have been proposed to assess insulin resistance in human, but none have shown enough relevance to be used in clinical use. The U1039 INSERM unit previously has validated a new tracer of glucose transport, radiolabelled with123 iodine and has developed a fast and simple imaging protocol with a small animal gamma camera, which allows the obtaining of an IR index for each organ, showing more discriminating for the heart. The project of my thesis was the human transfer of this measurement technique, perfectly validated in animal. The first part of this thesis evaluated to tolerance, in vivo kinetics, distribution and dosimetry of novel tracer of glucose transport, the [123I]-6DIG. The safeties of new tracer and measurement technique were adequate. There were no adverse effects with excellent tolerance of the whole protocol. 6DIG eliminating was fast, primarily in the urine and complete within 72h. The effective whole-body absorbed dose for a complete scan with injection of 92.5 × 2 MBq was between 3 to 4 mSv. The second part of this thesis evaluated in human feasibility and reproducibility of the measurement technique validated in animal. The third part showed techniques used to allow human transfer of this method. The study protocol was applied on 12 subjects (healthy volunteers (n=6) and type 2 diabetic patients (n=6)). With a method adapted to measure in humans, we determined an IR index to discriminate resistant population of a sensitive population to insulin. We report the first clinical use of 6DIG and describe an original method of imaging to assess myocardial glucose transport. This study supervised by INSERM, is the first to use a SPECT tracer to study the transport of glucose.