L'insuline résistance (IR), caractérisée par une diminution cellulaire de la sensibilité à l'insuline dans les organes insulinosensible, est un élément central de l'obésité, du syndrome métabolique, du diabète sucré et conduit à une augmentation des maladies cardiovasculaires en particulier l'insuffisance cardiaque. Tous ces événements sont aujourd'hui de graves problèmes de santé publique. Mais actuellement, il n'existe pas d'outil simple pour mesurer la résistance à l'insuline. La technique de référence reste le clamp euglycémique hyperinsulinémique. Cependant, la complexité et la longueur de cette technique la rendent impropre à l'utilisation clinique de routine. De nombreuses méthodes ou l'index ont été proposées pour évaluer la résistance à l'insuline chez l'homme, mais aucune n'a montré suffisamment de pertinences pour être utilisée dans un usage clinique. L'équipe de unité INSERM U1039 a validé un nouveau traceur du transport du glucose radiomarqué avec de l'iode 123 et a élaboré un protocole d'imagerie rapide et simple avec une petite gamma-caméra animale, qui permet l'obtention d'un indexe de résistance à l'insuline pour chaque organe, se montrant encore plus discriminant pour le cœur. Le projet de ma thèse était de transférer à l'humain cette technique de mesure, parfaitement validé chez l'animal. La première partie de cette thèse évaluait la tolérance, la cinétique in vivo, la biodistribution et de la dosimétrie de ce nouveau traceur du transport du glucose, le [123I] - 6DIG. La sécurité du nouveau traceur et de la technique de mesure était adéquate. Il n'y a pas eu d'effets indésirables avec une excellente tolérance de l'ensemble du protocole. L'élimination du 6DIG est rapide, principalement dans les urines et complète dans les 72h. La dose efficace pour un scan complet avec injection de 92,5 × 2 MBq était de 3 à 4 mSv. La deuxième partie de cette thèse évaluait chez l'homme la faisabilité et la reproductibilité de la technique de mesure validée chez l'animal. La troisième partie montre les techniques utilisées pour permettre le transfert à l'homme de cette méthode. Le protocole d'étude a été appliqué sur 12 sujets (volontaires sains (n = 6) et 2 patients diabétiques de type (n = 6)). Avec une méthode adaptée à une mesure chez l'homme, nous avons déterminé un index d'IR permettant de discriminer une population résistante d'une population sensible à l'insuline. Nous rapportons ici la première utilisation clinique du 6DIG et décrivons une méthode d'imagerie originale pour évaluer le transport du glucose myocardique. Cette étude supervisée par l'INSERM, est le premier à utiliser un traceur SPECT pour étudier le transport du glucose. / Insulin resistance (IR), characterized by a depressed cellular sensitivity to insulin in insulin-sensitive organs, is a central feature to obesity, the metabolic syndrome, and diabetes mellitus and leads to increase cardiovascular diseases, particularly heart failure. All these events are today serious public health problems. But actually, there is no simple tool to measure insulin resistance. The gold standard technique remains the hyperinsulinemic euglycemic clamp. However, the complexity and length of this technique render it unsuitable for routine clinical use. Many methods or index have been proposed to assess insulin resistance in human, but none have shown enough relevance to be used in clinical use. The U1039 INSERM unit previously has validated a new tracer of glucose transport, radiolabelled with123 iodine and has developed a fast and simple imaging protocol with a small animal gamma camera, which allows the obtaining of an IR index for each organ, showing more discriminating for the heart. The project of my thesis was the human transfer of this measurement technique, perfectly validated in animal. The first part of this thesis evaluated to tolerance, in vivo kinetics, distribution and dosimetry of novel tracer of glucose transport, the [123I]-6DIG. The safeties of new tracer and measurement technique were adequate. There were no adverse effects with excellent tolerance of the whole protocol. 6DIG eliminating was fast, primarily in the urine and complete within 72h. The effective whole-body absorbed dose for a complete scan with injection of 92.5 × 2 MBq was between 3 to 4 mSv. The second part of this thesis evaluated in human feasibility and reproducibility of the measurement technique validated in animal. The third part showed techniques used to allow human transfer of this method. The study protocol was applied on 12 subjects (healthy volunteers (n=6) and type 2 diabetic patients (n=6)). With a method adapted to measure in humans, we determined an IR index to discriminate resistant population of a sensitive population to insulin. We report the first clinical use of 6DIG and describe an original method of imaging to assess myocardial glucose transport. This study supervised by INSERM, is the first to use a SPECT tracer to study the transport of glucose.

Les diabètes de type 1 et de type 2 sont caractérisés par une sécrétion insuffisante d’insuline et une diminution de la masse des cellules bêta. Pouvoir régénérer une masse de cellules bêta fonctionnelle est donc un enjeu thérapeutique dans le traitement du diabète. Dans cet optique, nous cherchons à identifier des facteurs et mécanismes permettant d’augmenter la masse de cellules bêta. Nous nous sommes intéressés aux mécanismes de plasticité des cellules bêta dans un contexte d’insulino résistance.Dans un modèle murin d’insulino-résistance provoquée par administration chronique de glucocorticoïdes, nous avons mis en évidence une adaptation de fonction des cellules bêta par hypersécrétion d’insuline. De manière intéressante une augmentation continue et progressive de la masse des cellules bêta par prolifération mais surtout par néogénèse de cellules bêta a pu être observée. Bien que la néogénèse de cellules bêta ait été décrite dans d’autres modèles murins comme un processus récapitulant le programme de différenciation fœtale c’est à dire dérivant de cellules canalaires marquées par l’expression de Sox9 et re-exprimant Ngn3, nos expériences de lignage endocrine ont révélé que les cellules bêta néoformées ne dérivent pas des cellules Sox9 ou Ngn3. L’invalidation du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) dans le pancréas n’altère pas l’adaptation pancréatique par néogénèse dans notre modèle d’hypercorticisme, suggérant un effet indirect des GC sur la néogénèse de cellules bêta. Cette hypothèse a pu être confirmée par la mise en évidence de la présence dans le sérum des souris CORT d’un facteur capable de stimuler la néogénèse des cellules bêta in vitro. Enfin après déplétion totale des cellules bêta, l’administration de GC permet une restauration partielle de la masse de cellules béta par néogénèse.Nos résultats apportent la preuve d’une néogénèse active et induite de cellules bêta dans le pancréas adulte de souris insulino-résistantes. Cette adaptation pancréatique résulte d’une communication inter organe adaptative et l’identification du facteur pro-néogénique représente une piste thérapeutique pour les pathologies liées aux déficiences du pancréas endocrine. / Type 1 and type 2 diabetes are characterized by an insufficient insulin secretion and a decrease of beta cell mass. Regenerate a functional beta cell mass is a therapeutic issue in the treatment of diabetes. In this context we search to identify factors and mechanisms for increasing beta cell mass. We investigated mechanisms of beta cell plasticity in a context of insulin resistance.In a mouse model of insulin resistance caused by chronic administration of glucocorticoids, we demonstrated an adaptation of beta cell function by an important increase of insulin secretion. Interestingly, a continuous and progressive increase in the mass of beta cells by proliferation but especially by neogenesis of beta cells was observed.Although beta cell neogenesis has been described in other mouse models as a process recapitulating the fetal differentiation program deriving from ductal cells labeled with Sox9 expression and re-expressing Ngn3, our endocrine lineage model revealed that neoformed beta cells do not derive from Sox9 or Ngn3 cells. Inactivation of the glucocorticoid (GR) receptor in the pancreas does not alter pancreatic adaptation by neogenesis in our model of hypercorticism, suggesting an indirect effect of GCs on beta cell neogenesis. This hypothesis could be confirmed by demonstrating the presence in the serum of CORT mice of a factor able to stimulate neogenesis of beta cells in vitro. Finally, after complete depletion of beta cells, GC administration allows a partial restoration of the beta cells mass by neogenesis.Our results provide evidence of an active and induced beta-cell neogenesis in the adult pancreas of insulin-resistant mice. This pancreatic adaptation results from an inter-organ adaptive communication and the identification of the pro-neogenic factor represents a therapeutic track for pathologies related to endocrine pancreas deficiencies.