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In der vorliegenden Arbeit wurde aneurysmatisches Aortengewebe von Patienten mit bikuspider oder trikuspider Aortenklappe untersucht. Im Laufe des Lebens ist die bikuspide Aortenklappe als häufigste angeborene Anomalie des Herzens mit zahlreichen, potentiell lebensbedrohlichen Komplikationen verbunden. Betroffene Patienten zeigen eine frühere Entwicklung und rapidere Progression von Dilatationen und – im schlimmsten Fall – Dissektionen der Aorta ascendens. Die Ätiologie dessen konnte bis dato nicht ausreichend geklärt werden. Hintergrund der Studie war eine Untersuchung von Branchetti et al., wobei eine Erhöhung von RAGE im Plasma bei Patienten mit bikuspider Klappe nachgewiesen werden konnte. Daraus wurde die Hypothese entwickelt, dass eine Expressionserhöhung von RAGE und dessen Liganden AGE im Aortengewebe selbst ursächlich mit der Aortendilatation verbunden sein könnte. In Proben von 93 Patienten wurde mittels Western Blot, ELISA und Immunhistochemie die Expression von RAGE und AGE untersucht. Hierbei zeigte sich eine signifikante Expressionserhöhung beider Proteine im Aortenaneurysma bei bikuspider Klappe im Vergleich zu Patienten mit trikuspider Aortenklappe. Auch die exemplarisch angefertigten Immunhistologien stützen diese Ergebnisse. Mögliche Folgen können Steifigkeitserhöhung der Aortenwand, Aktivierung von Matrixmetalloproteinasen sowie Erhöhung des oxidativen Stresses sein. Neben der Expression im aneurysmatischen Aortengewebe wurden auch Plasmaproben hinsichtlich AGE und RAGE analysiert, wobei sich keine Erhöhung feststellen ließ. Die Ergebnisse der Studie, die eine RAGE – Erhöhung im Plasma detektierten und ihn somit als potentiellen Biomarker für eine bikuspide Klappe diskutierten, ließen sich bei der vorliegenden Untersuchung einer kleineren Stichprobe nicht bestätigen. Ebenso stellt sich die Etablierung eines Biomarkers als anspruchsvolle Aufgabe dar. Eine Eignung von RAGE als Biomarker zur Identifikation von Patienten mit bikuspider Klappe ist kritisch zu betrachten.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 1.1. Die bikuspide Aortenklappe (BAV) 1.1.1. Prävalenz 1.1.2. Klassifikation 1.1.3. Ätiologie 1.1.4. Assoziierte Pathologien 1.1.5. Hypothesen der Dilatationsentstehung 1.1.6. Diagnostik 1.1.7. Therapie 1.2. RAGE und AGE 1.2.1. Advanced Glycation End Products (AGE) 1.2.2. Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) 1.2.3. Interaktion von AGE und RAGE 1.2.4. Bezug zum thorakalen Aortenaneurysma 2. Zielstellung 3. Material 3.1. Allgemeine Geräte 3.2. Allgemeine Materialien 3.3. Allgemeine Chemikalien 3.4. Proteinextraktion 3.5. Proteinkonzentrationsbestimmung 3.6. SDS – Gelelektrophorese 3.7. Antikörper (AK) 3.8. Western Blot Analyse 3.9. Enzyme – linked Immunosorbent Assay (ELISA) 3.10. Immunhistochemie (IHC) 3.11. Software 4. Methoden 4.1. Patientenpopulation und Probengewinnung 4.2. Isolation der Proteine aus Aortengewebe 4.3. Konzentrationsbestimmung nach BCA – Methode 4.4 Elektrophoretische Auftrennung der Proteine 4.5. Detektion von AGE und RAGE mittels Western Blot Analyse 4.6. Nachweis von AGE und RAGE mittels ELISA 4.7. Immunhistochemische Färbung von AGE und RAGE 4.8. Statistische Auswertung 5. Ergebnisse 5.1. Patientenpopulation 5.2. Expression von AGE in humanen aneurysmatischen Gewebeproben der Aorta ascendens 5.2.1. Analyse der AGE – Expression mittels Western Blot 5.2.2. Analyse der AGE – Expression mittels ELISA 5.2.3. Darstellung der Lokalisation von AGE in der Aortenwand mittels Immunhistochemie 5.3. Expression von RAGE im Aortengewebe 5.3.1. Analyse der Expression von RAGE mittels Western Blot 5.3.2. Analyse der RAGE – Expression mittels ELISA 5.3.3. Darstellung der Lokalisation von RAGE in der Aortenwand mittels Immunhistochemie 5.4. Bestimmung der Plasmaspiegel von AGE und RAGE in ausgewählten Plasmaproben 6. Diskussion 6.1. Expressionserhöhung von AGE in der Aortenwand von Patienten mit BAV 6.1.1. Mögliche Ursachen der Expressionserhöhung 6.1.2. Zusammenhang von AGE und Gefäßsteifigkeit 6.2. Expressionserhöhung von RAGE im Aortengewebe von Patienten mit BAV 6.2.1. Ätiologie der Expressionserhöhung unter Einbeziehung der Liganden 6.2.2. Folgen der RAGE – Erhöhung und ihr Einfluss auf die Gefäßwand 6.3. RAGE in seiner Rolle als Biomarker Schlussfolgerung Limitationen 7. Zusammenfassung 8. Literaturverzeichnis 9. Abbildungsverzeichnis 10. Tabellenverzeichnis Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Danksagung

Das abdominale Aortenaneurysma definiert eine permanente Dilatation der Bauchaorta auf einen Durchmesser von > 30 mm. Mit einer Prävalenz von ca. 5,5% bei den > 65-jährigen Männern zählt es zwar nicht zu den häufigsten kardiovaskulären Krankheitsbildern, die hohe Letalität im Falle einer Ruptur zwingt uns jedoch nach Therapieoptionen im Sinne einer Primärprävention zu suchen. Die vorliegende Arbeit untersucht erstmals, ob sich eine gesteigerte körperliche Aktivität als eine Option der Primärprävention anbietet. Zunächst konnten wir im Mausmodell zeigen, dass eine 4-wöchige Angiotensin II- Infusion zur Ausbildung eines AAA im Mausmodell führt, was mit einer gesteigerten Mortalität der Tiere vergesellschaftet war. Auf morphologischer Ebene zeigte sich wie erwartet eine deutliche Gefäßdilatation im Vergleich mit der NaCl-infundierten Kontrollgruppe, was auf molekularer Ebene mit einer Erhöhung der Gefäßwanddestabilisierenden Faktoren (ROS, MMPs, Mastzellen) assoziert war. Ein gleichzeitiges tägliches Training der Tiere während der Angiotensin II- Infusion auf einem Laufband reduzierte die Mortalität und zeigte auf morphologischer Ebene eine signifikant geringere Ausprägung des Aortendurchmessers. Molekular induzierte die Trainingsintervention eine Erhöhung gefäßprotektiver Radikal Scavenger-Enzyme. Insgesamt zeigt diese Arbeit, dass die Durchführung regelmäßiger körperlicher Aktivität einen primärpräventiven Einfluss auf die Ausbildung eines AAA hat.:1. Einleitung 1.1 abdominales Aortenaneurysma 1.1.1 Prävalenz, Inzidenz, Letalität 1.1.2 Risikofaktoren 1.1.3 Pathogenese 1.1.4 Tiermodelle 1.2 körperliche Aktivität und ihr Einfluss auf die Gefäßfunktion 1.2.1 Gefäßfunktion 1.2.2 molekulare Mechanismen 2. Fragestellung 3. Material und Methoden 3.1 Studiendesign 3.2 Mausmodell 3.3 Haltung der Versuchstiere 3.4 Trainingsprotokoll 3.5 Pumpenimplantation 3.5.1 Aufbau und Funktionsweise der Pumpe 3.5.2 Implantation der Pumpe 3.6 Asservierung des Gewebes nach Versuchsende 3.6.1 Formalinfixierung 3.7 morphologische Auswertung 3.8 Expressionsanalyse mittels quantitativer PCR 3.8.1 RNA-Isolation/ RNA-Quantifizierung 3.8.2 cDNA-Synthese 3.8.3 Realtime-PCR 3.9 MMP-Aktivitätsmessung mittels Zymographie 3.9.1 Grundlagen der Zymographie 3.9.2 Probenvorbereitung und Zymographie 3.10 Nachweis von reaktiven Sauerstoffspezies mittels DHE-Staining 3.11 Mastzelldetektion mittels Toluidin-Blau-Färbung 4. Resultate 4.1 Überlebenszeit der Mäuse 4.2 Quantifizierung des Aortenaneurysmas 4.3 Quantifizierung der MMP-Aktivität im Aneurysma 4.4 Expression der NAD(P)H-Oxidase 4.5 Nachweis von reaktiven Sauerstoffspezies mittels DHE-Färbung 4.6 Expression von Radikal Scavenger-Enzymen 4.7 Quantifizierung von Mastzellen 4.8 Serum-Lipide 5. Diskussion 5.1 Induktion eines AAA im Mausmodell durch Angiotensin II- Infusion 5.2 Der Effekt körperlicher Aktivität auf die Ausbildung eines AAA 5.3 Entstehung eines AAA durch Ang II- Infusionen 5.3.1 NADP(H)-Oxidase und reaktive Sauerstoffspezies 5.3.1.1 Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase durch Ang II 5.3.1.2 NAD(P)H-Oxidase und ihr Auswirkung auf ROS 5.3.2 Matrix-Metalloproteinasen als zentraler Punkt der AAA-Entstehung 5.3.3 Mastzellen und ihre Wirkung auf die AAA-Ausbildung 5.3.4 Veränderungen der Gefäßwand und Ausbildung eines AAA 5.3.5 Radikal Scavenger-Enzyme 5.4 Angriffspunkte körperlicher Aktivität und dessen Einfluss auf die Ausbildung eines AAA 5.4.1 Einfluss körperlicher Aktivität auf die ROS 5.4.2 Einfluss körperlicher Aktivität auf die MMP 5.4.3 Einfluss körperlicher Aktivität auf die Mastzellen 5.4.4 Einfluss körperlicher Aktivität auf die AAA-Ausbildung und die Überlebenszeit der Tiere 6. Zusammenfassung

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Background: Scoring models are widely established in the intensive care unit (ICU). However, the importance in patients with ruptured abdominal aortic aneurysm (RAAA) remains unclear. Our aim was to analyze scoring systems as predictors of survival in patients undergoing open surgical repair (OSR) for RAAA. Methods: This is a retrospective study in critically ill patients in a surgical ICU at a university hospital. Sixty-eight patients with RAAA were treated between February 2005 and June 2013. Serial measurements of Sequential Organ Failure Assessment score (SOFA), Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) and Simplified Therapeutic Intervention Scoring System-28 (TISS-28) were evaluated with respect to in-hospital mortality. Eleven patients had to be excluded from this study because 6 underwent endovascular repair and 5 died before they could be admitted to the ICU. Results: All patients underwent OSR. The initial, highest, and mean of SOFA and SAPS II scores correlated significant with in-hospital mortality. In contrast, TISS-28 was inferior and showed a smaller area under the receiver operating curve. The cut-off point for SOFA showed the best performance in terms of sensitivity and specificity. An initial SOFA score below 9 predicted an in-hospital mortality of 16.2% (95% CI, 4.3–28.1) and a score above 9 predicted an in-hospital mortality of 73.7% (95% CI, 53.8–93.5, p < 0.01). Trend analysis showed the largest effect on SAPS II. When the score increased or was unchanged within the first 48 h (score >45), the in-hospital mortality rate was 85.7% (95% CI, 67.4–100, p < 0.01) versus 31.6% (95% CI, 10.7–52.5, p = 0.01) when it decreased. On multiple regression analysis, only the mean of the SOFA score showed a significant predictive capacity with regards to mortality (odds ratio 1.77; 95% CI, 1.19–2.64; p < 0.01). Conclusion: SOFA and SAPS II scores were able to predict in-hospital mortality in RAAA within 48 h after OSR. According to cut-off points, an increase or decrease in SOFA and SAPS II scores improved sensitivity and specificity.

Background: Scoring models are widely established in the intensive care unit (ICU). However, the importance in patients with ruptured abdominal aortic aneurysm (RAAA) remains unclear. Our aim was to analyze scoring systems as predictors of survival in patients undergoing open surgical repair (OSR) for RAAA. Methods: This is a retrospective study in critically ill patients in a surgical ICU at a university hospital. Sixty-eight patients with RAAA were treated between February 2005 and June 2013. Serial measurements of Sequential Organ Failure Assessment score (SOFA), Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) and Simplified Therapeutic Intervention Scoring System-28 (TISS-28) were evaluated with respect to in-hospital mortality. Eleven patients had to be excluded from this study because 6 underwent endovascular repair and 5 died before they could be admitted to the ICU. Results: All patients underwent OSR. The initial, highest, and mean of SOFA and SAPS II scores correlated significant with in-hospital mortality. In contrast, TISS-28 was inferior and showed a smaller area under the receiver operating curve. The cut-off point for SOFA showed the best performance in terms of sensitivity and specificity. An initial SOFA score below 9 predicted an in-hospital mortality of 16.2% (95% CI, 4.3–28.1) and a score above 9 predicted an in-hospital mortality of 73.7% (95% CI, 53.8–93.5, p < 0.01). Trend analysis showed the largest effect on SAPS II. When the score increased or was unchanged within the first 48 h (score >45), the in-hospital mortality rate was 85.7% (95% CI, 67.4–100, p < 0.01) versus 31.6% (95% CI, 10.7–52.5, p = 0.01) when it decreased. On multiple regression analysis, only the mean of the SOFA score showed a significant predictive capacity with regards to mortality (odds ratio 1.77; 95% CI, 1.19–2.64; p < 0.01). Conclusion: SOFA and SAPS II scores were able to predict in-hospital mortality in RAAA within 48 h after OSR. According to cut-off points, an increase or decrease in SOFA and SAPS II scores improved sensitivity and specificity.

Das Aortenaneurysma ist eine häufige Erkrankung, welche mit der gravierenden Kompli-kation einer Aortenruptur einhergehen kann. In den letzten 20 Jahren konnten beachtliche kurative Fortschritte erzielt werden, welche u.a. auf die Ergänzung der rein operativen Therapie um endovaskuläre und Hybridverfahren zurückzuführen sind. Dennoch ist die Aneurysmaruptur mit einer außerordentlich hohen Mortalität assoziiert. Die Genese des Aortenaneurysmas ist multifaktoriell bedingt, sodass das Wachstumsverhalten der Aorta als Surrogat des realen Rupturrisikos schwer vorherzusagen ist. Im klinischen Alltag findet überwiegend der maximale Diameter als Größen- und Verlaufsparameter Anwendung, obwohl dadurch den heterogenen Veränderungen der Aorta möglicherweise nicht ausrei-chend Rechnung getragen wird. Ziel der Studie war es, anhand einer CT-gestützten Verlaufsquantifizierung von Aorten-veränderungen Prädiktoren für das Wachstum der Aorta abzuleiten und Wachstumsraten auf Basis unterschiedlicher morphologischer Ausgangsgrößen zu vergleichen. Zwischen den definierten Aortensegmenten konnten signifikante Unterschiede der erho-benen morphologischen Parameter wie beispielsweise der Größe, der Verteilung von Ge-fäßwand und –lumen, der Verkalkung und der Krümmung aufgezeigt werden. Diese Heterogenität ließ sich auch beim Vergleich von thorakalen/abdominalen, aneurysmati-schen/nicht aneurysmatischen und wachsenden/nicht wachsenden Segmenten bestätigen. So waren beispielweise wachsende Aortensegmente initial größer als nicht wachsende (Volumen 82 cm³ vs. 53 cm³, p < 0,00; Diameter 36 mm vs. 30 mm, p< 0,00), unterschie-den sich hingegen aber nicht hinsichtlich der Wandverkalkung (Calcium-Score 894 vs. 842, p = 0,77). Im Verlauf wiesen die wachsenden Segmente unter anderem eine stärkere Zunahme der maximalen Wandstärke (+15 % vs. +4 %, p > 0,00) und eine stärkere Elongationstendenz (Segmentlänge +3,6 % vs. -0,5 %, p < 0,00) auf. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass im Verlauf eine Wachstumsdynamik beinahe aller erhobenen Größen bestand. Ein durchschnittliches Wachstum des Aortensegmentvolumens um 5,7 % pro Jahr gezeigt konnte werden. Unter den potentiellen Einflussfaktorenkonnten konnten als relevante Prädiktoren die ma-ximale Wandstärke, die Diameter-Längen-Ratio, die Exzentrizität der Außenzirkumferenz sowie die Risikofaktoren Rauchen und die Einnahme von Kortikoiden identifiziert wer-den. Der Vergleich morphologisch unterschiedlich basierter Wachstumsraten zeigte eine erhebliche Diskrepanz insbesondere zwischen dem Routineparameter maximaler Diameter und dem sensitiveren Volumen. Schlussfolgerung: CT-morphologisch bestimmbare Parameter wie die Wandstärke, das Proportionsmaß Diameter-Längen-Ratio und die Exzentrizität des Gefäßquerschnittes sind Prädiktoren überdurchschnittlichen Aortenwachstums. Die umfassenden routinemäßige Evaluation der Aorta mit Erhebung mehrerer morphologischer Parameter – insbesondere des Volumens – ist notwendig, um das heterogene und multifaktoriell bedingte Wachstum der Aorta suffizient zu erfassen.:Inhalt Inhalt I Bibliographische Beschreibung V Referat V Abbildungsverzeichnis VI Tabellenverzeichnis VII 1. Einführung 1 1.1. Zur Historie des Aneurysmas 1 1.1.1. Erste Erwähnungen und Altertum 1 1.1.2. Mittelalter und Renaissance– von außen nach innen 2 1.1.3. Neuzeit – Evolution pathogenetischer Erkenntnisse und suffizienter Therapien 3 1.2. Begriffsbestimmung 5 1.2.1. Aneurysma verum 5 1.2.2. Aneurysma dissecans 6 1.2.3. Aneurysma spurium 6 1.3. Ätiologie und Einflussfaktoren der Aneurysmaentstehung 6 1.3.1. Pathophysiologische Aspekte der Aneurysmagenese 7 1.3.2. Genetische Syndrome als Ursache von Aortenaneurysmen 9 1.3.3. Gefäßassoziierte Pathologien als Ursache für Aortenaneurysmen 11 1.3.4. Risikofaktoren für die Entstehung aortaler Aneurysmen 13 1.3.5. Medikamentöse Wechselwirkungen 15 1.4. Epidemiologie des Aortenaneurysmas 17 1.4.1. Angaben zur Prävalenz und Inzidenz 17 1.4.2. Rupturraten von thorakalen und abdominellen Aneurysmen 18 1.4.3. Angaben zu Wachstumsraten (GRy) aortaler Aneurysmen 19 1.5. Diagnostik und Bildgebung der Aorta 21 1.5.1. Nichtapparative Diagnostik 21 1.5.2. Konventionelles Röntgen und Angiografie 21 1.5.3. Ultraschall 21 1.5.4. Schnittbildgebung – Computer- und Magnetresonanztomografie (CT/MRT) 22 1.6. Therapeutische Optionen 23 1.6.1. Thorakale und thorakoabdominelle Aortenaneurysmen 23 1.6.2. Bauchaortenaneurysmen 23 2. Ziel der Studie 25 3. Materialien und Methoden 26 3.1. Studienkollektiv – Ein- und Ausschlusskriterien 26 3.2. Bildgebung 26 3.3. Bildverarbeitung und Messverfahren 27 3.3.1. Vorbereitung 27 3.3.2. Volumenberechnung 30 3.3.3. Messung von Diameter und Querschnittsfläche 30 3.3.4. Berechnung der Innen- und Außenfläche 31 3.3.5. Messung der minimalen und maximalen Wandstärke 32 3.3.6. Bestimmung der Segmentlänge 32 3.3.7. Winkelungs- und Krümmungsmessung 33 3.3.8. Exzentrizität des Gefäßquerschnittes 33 3.3.9. Vermessung der Gefäßwandverkalkung 34 3.4. Klinisch-anamnestische Faktoren 36 3.5. Berechnung der Wachstumsraten 36 3.6. Definition des Wachstumskriteriums 37 3.7. Gruppierung der Aortensegmente zur Auswertung 37 3.8. Statistische Auswertung 38 3.8.1. Mittelwertdifferenzen 38 3.8.2. Korrelation 38 3.8.3. Multiple Regressionsanalyse 38 3.8.4. Messmethodenvergleich 39 4. Ergebnisse 40 4.1. Charakteristika der Studienpopulation 40 4.1.1. Patientcharakteristika 40 4.1.2. Verteilung der klinischen Risikofaktoren 41 4.2. Quantifizierung der Aortenveränderungen anhand CT-morphologischer Parameter – initial und im Verlauf 43 4.2.1. Volumen 43 4.2.2. Diameter und Querschnittsfläche 47 4.2.3. Innen- und Außenfläche 48 4.2.4. Wandstärke 49 4.2.5. Länge, Proportion und Krümmung 52 4.2.6. Exzentrizität der Gefäßquerschnitte 55 4.2.7. Wandverkalkung 57 4.3. Einflussfaktoren des Aortenwachstums 62 4.3.1. Korrelationsanalyse der potentiellen Einflussfaktoren mit dem Wachstumskriterium 62 4.3.2. Prädiktoren des Aortenwachstums - Multiple Regressionsanalyse 67 4.4. Diskrepanzen zwischen unterschiedlich basierten Wachstumsraten 70 5. Diskussion 73 5.1. Wachstumsverhalten und Aortenmorphologie 73 5.1.1. Das Volumen als sensitiver Verlaufsparameter des Aortenwachstums 73 5.1.2. Etablierte Größen: Diameter und Querschnittsfläche 75 5.1.3. Alternative dreidimensionale Parameter: Innen- und Außenfläche 76 5.1.4. Die aortale Wandstärke als Surrogatparameter für intraluminalen Thrombus und atheromatöse Wandveränderungen 77 5.1.5. Die segementale Länge, Proportion und Krümmung als Korrelat longitudinalen Wachstums 78 5.1.6. Die Exzentrizität der Gefäßquerschnitte 79 5.1.7. Die aortale Wandverkalkung 80 5.2. Prädiktoren und Einflussfaktoren des Aortenwachstums 80 5.2.1. Initiale Größe 81 5.2.2. Gefäßwandveränderungen 82 5.2.3. Das Verhältnis von Proportion, Krümmung und Elongation der Aorten-segmente 84 5.2.4. Die Morphologie des Gefäßquerschnittes 86 5.2.5. Die Rolle der aortalen Wandverkalkung für das Aortenwachstum 87 5.2.6. Die Relevanz klinischer Risikofaktoren 87 5.3. Diskrepanzen der unterschiedlich basierten Wachstumsraten 89 5.4. Limitationen der Studie 91 5.5. Schlussfolgerung 92 6. Zusammenfassung der Arbeit 93 7. Literaturverzeichnis 95 8. Erklärung zur Dissertation 118 9. Curriculum Vitae 119 Persönliche Daten 119 Ausbildung 119 Praktische Erfahrungen und beruflicher Werdegang 119 10. Danksagung 121 / Purpose This study aims to identify clinical and CT-morphologic predictors of growth of the native aorta and aortic aneurysms. Material and methods Seventy-three patients (66 ±8.0 years) who underwent two subsequent computed tomography angiographies of the thoracic/thoracoabdominal/abdominal aorta for clinical reasons from 2002 - 2008 were retrospectively included. The mean interval between the CT scans was 1.8 ±0.8 years. The aortic anatomy was divided into 9 segments from sinotubular junction to iliac bifurcation. CT scans were obtained with 16- and 64-slice scanners, all series were analyzed on a commercially available workstation. Beside the collection of information about the past medical history, several morphologic parameters were measured for each segment such as aortic volume, maximum diameter, cross sectional area, surface area, calcification, tortuosity, wall thickness or cross sectional eccentricity. Annual growth rates were calculated for each parameter. Aortic total volume was considered as the standard of reference. Therefore, aortic growth was defined as a growth rate of total volume > 5 %. Multiple regression analysis was conducted to reveal predictors of aortic growth. Results For all segments, average volumes were 65.0 ± 59.0/44.7 ± 39.6/20.3 ± 27.9 cm³ (total/lumen/wall). The annual aortic growth rate of total volume was 5.7 % for all segments. All parameters that represent the initial size of the aortic segments (total and lumen volume, maximum diameter, cross sectional area, surface area) were approved as predictors of aortic growth. Further predictors were wall volume, maximum and minimum wall thickness, diameter length ratio, segmental length and tortuosity index. Among the clinical parameters, smoking, corticosteroid medication and peripheral artery disease were confirmed as aortic growth predictors. Conclusions In clinical routine, most therapeutic decisions a made based on the diameter measurement alone, which might be inappropriate. A comprehensive evaluation of aortic morphology is warranted in the presence of increased aortic size, wall thickness, cross sectional eccentricity, smoking and corticosteroid therapy.:Inhalt Inhalt I Bibliographische Beschreibung V Referat V Abbildungsverzeichnis VI Tabellenverzeichnis VII 1. Einführung 1 1.1. Zur Historie des Aneurysmas 1 1.1.1. Erste Erwähnungen und Altertum 1 1.1.2. Mittelalter und Renaissance– von außen nach innen 2 1.1.3. Neuzeit – Evolution pathogenetischer Erkenntnisse und suffizienter Therapien 3 1.2. Begriffsbestimmung 5 1.2.1. Aneurysma verum 5 1.2.2. Aneurysma dissecans 6 1.2.3. Aneurysma spurium 6 1.3. Ätiologie und Einflussfaktoren der Aneurysmaentstehung 6 1.3.1. Pathophysiologische Aspekte der Aneurysmagenese 7 1.3.2. Genetische Syndrome als Ursache von Aortenaneurysmen 9 1.3.3. Gefäßassoziierte Pathologien als Ursache für Aortenaneurysmen 11 1.3.4. Risikofaktoren für die Entstehung aortaler Aneurysmen 13 1.3.5. Medikamentöse Wechselwirkungen 15 1.4. Epidemiologie des Aortenaneurysmas 17 1.4.1. Angaben zur Prävalenz und Inzidenz 17 1.4.2. Rupturraten von thorakalen und abdominellen Aneurysmen 18 1.4.3. Angaben zu Wachstumsraten (GRy) aortaler Aneurysmen 19 1.5. Diagnostik und Bildgebung der Aorta 21 1.5.1. Nichtapparative Diagnostik 21 1.5.2. Konventionelles Röntgen und Angiografie 21 1.5.3. Ultraschall 21 1.5.4. Schnittbildgebung – Computer- und Magnetresonanztomografie (CT/MRT) 22 1.6. Therapeutische Optionen 23 1.6.1. Thorakale und thorakoabdominelle Aortenaneurysmen 23 1.6.2. Bauchaortenaneurysmen 23 2. Ziel der Studie 25 3. Materialien und Methoden 26 3.1. Studienkollektiv – Ein- und Ausschlusskriterien 26 3.2. Bildgebung 26 3.3. Bildverarbeitung und Messverfahren 27 3.3.1. Vorbereitung 27 3.3.2. Volumenberechnung 30 3.3.3. Messung von Diameter und Querschnittsfläche 30 3.3.4. Berechnung der Innen- und Außenfläche 31 3.3.5. Messung der minimalen und maximalen Wandstärke 32 3.3.6. Bestimmung der Segmentlänge 32 3.3.7. Winkelungs- und Krümmungsmessung 33 3.3.8. Exzentrizität des Gefäßquerschnittes 33 3.3.9. Vermessung der Gefäßwandverkalkung 34 3.4. Klinisch-anamnestische Faktoren 36 3.5. Berechnung der Wachstumsraten 36 3.6. Definition des Wachstumskriteriums 37 3.7. Gruppierung der Aortensegmente zur Auswertung 37 3.8. Statistische Auswertung 38 3.8.1. Mittelwertdifferenzen 38 3.8.2. Korrelation 38 3.8.3. Multiple Regressionsanalyse 38 3.8.4. Messmethodenvergleich 39 4. Ergebnisse 40 4.1. Charakteristika der Studienpopulation 40 4.1.1. Patientcharakteristika 40 4.1.2. Verteilung der klinischen Risikofaktoren 41 4.2. Quantifizierung der Aortenveränderungen anhand CT-morphologischer Parameter – initial und im Verlauf 43 4.2.1. Volumen 43 4.2.2. Diameter und Querschnittsfläche 47 4.2.3. Innen- und Außenfläche 48 4.2.4. Wandstärke 49 4.2.5. Länge, Proportion und Krümmung 52 4.2.6. Exzentrizität der Gefäßquerschnitte 55 4.2.7. Wandverkalkung 57 4.3. Einflussfaktoren des Aortenwachstums 62 4.3.1. Korrelationsanalyse der potentiellen Einflussfaktoren mit dem Wachstumskriterium 62 4.3.2. Prädiktoren des Aortenwachstums - Multiple Regressionsanalyse 67 4.4. Diskrepanzen zwischen unterschiedlich basierten Wachstumsraten 70 5. Diskussion 73 5.1. Wachstumsverhalten und Aortenmorphologie 73 5.1.1. Das Volumen als sensitiver Verlaufsparameter des Aortenwachstums 73 5.1.2. Etablierte Größen: Diameter und Querschnittsfläche 75 5.1.3. Alternative dreidimensionale Parameter: Innen- und Außenfläche 76 5.1.4. Die aortale Wandstärke als Surrogatparameter für intraluminalen Thrombus und atheromatöse Wandveränderungen 77 5.1.5. Die segementale Länge, Proportion und Krümmung als Korrelat longitudinalen Wachstums 78 5.1.6. Die Exzentrizität der Gefäßquerschnitte 79 5.1.7. Die aortale Wandverkalkung 80 5.2. Prädiktoren und Einflussfaktoren des Aortenwachstums 80 5.2.1. Initiale Größe 81 5.2.2. Gefäßwandveränderungen 82 5.2.3. Das Verhältnis von Proportion, Krümmung und Elongation der Aorten-segmente 84 5.2.4. Die Morphologie des Gefäßquerschnittes 86 5.2.5. Die Rolle der aortalen Wandverkalkung für das Aortenwachstum 87 5.2.6. Die Relevanz klinischer Risikofaktoren 87 5.3. Diskrepanzen der unterschiedlich basierten Wachstumsraten 89 5.4. Limitationen der Studie 91 5.5. Schlussfolgerung 92 6. Zusammenfassung der Arbeit 93 7. Literaturverzeichnis 95 8. Erklärung zur Dissertation 118 9. Curriculum Vitae 119 Persönliche Daten 119 Ausbildung 119 Praktische Erfahrungen und beruflicher Werdegang 119 10. Danksagung 121

Objective: To quantify and compare histopathological differences regarding atherosclerosis and granular media calcinosis (GMC) of ascending aortic aneurysms (AAA), which are associated with aortic stenosis (AS) or aortic regurgitation (AR). Additionally, a subanalysis of patients with bicuspid or tricuspid aortic valve (BAV or TAV), which were contained within the AS and AR group, was conducted. Patients and Methods: From 01/2012 till 12/2015 84 ascending aortic tissue samples were obtained and divided into their convex and concave half during aortic surgery. Aortic surgery was indicated due to AAA in association to AS (AS-AAA group: n = 43) or AR (AR-AAA group: n = 41). Both groups contained 19 patients with TAV. Convex and concave halves of all samples were stained with three different histologic dyes: hematoxylin-eosin (HE) was used as general stain for atherosclerosis, von-Kossa (vKossa) stain and alizarin-red (Ared) stain were used as calcinosis specific dyes. HE stained samples were analyzed using a semi-quantitative score, while calcinosis quantification was carried out by a binary, pixel guided contrast analysis via computer software. Results: In the AR-AAA group, atherosclerosis was two and a half times more often detectable in the concave halves of the tissue samples as in the AS-AAA group (AR-AAA concave: 15 (36%) vs. AS-AAA concave: 6 (13%), p ≤ 0,01). Regarding GMC, tissue samples from AS-AAAs showed a 4,2-4,5% higher mean GMC deposit than their AR-AAA counterparts (p ≤ 0,001). Furthermore, BAV patients within the AS-AAA group showed a 2,1-2,4% higher mean deposit of GMC than their TAV peers (p ≤ 0,002). These finding of higher GMC deposition was consistent for BAV patients contained in the AAA-AR group. Conclusion: AR-AAA are, in comparison with AS-AAA, more prone to develop atherosclerosis. Atherosclerosis will most likely present at the concave curvature of the ascending aorta. AS-AAAs present significant higher mean GMC deposits than AR-AAAs. Combined with a bicuspid morphology of the aortic valve, GMC deposition in AAAs is elevated in comparison to AAAs with TAV morphology. Therefore AS-AAAs with BAV have the highest tendency to develop heavy GMC deposition, compromising the biomechanical structure of the aortic wall.