Bisher existiert keine nicht-invasive/ nicht-operative Therapie der Aortenklappenstenose. Als wichtiger Zeitpunkt für eine präventive Maßnahme, zur Verhinderung der Ausbildung einer hömodynamisch relevanten Aortenklappenstenose, kann das Stadium der Aortenklappensklerose angesehen werden. Dieses frühe Erkrankungsstadium verfügt über zahlreiche pathophysiologische Parallelen zur Atherosklerose, für die eine positive Rolle der Prävention durch körperliche Aktivität erwiesen ist. Ziel dieser Arbeit war die Durchführung der Sekundärprävention der kalzifizierenden Aortenklappenerkrankung durch körperliches Training. Um mögliche Effekte dieser Intervention zu eruieren, wurden LDLR-/--Mäuse mit bereits bestehenden pathologischen Aortenklappenveränderungen über einen Zeitraum von 16 Wochen körperlichem Training unterzogen. Durch morphologische, serumanalytische, immunhistochemische und Genexpressionsanalysen konnte abschließend eine Quantifizierung der Effekte körperlichen Trainings - in der Zielsetzung der Sekundärprävention - realisiert werden.

Regelmäßige körperliche Aktivität verlangsamt die Progression arteriosklerotischer Läsionen, reduziert oxidativen Stress und erhöht die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid. Von diesen Vorgängen erwartet man auch eine Verbesserung des Outcomes bei degenerativen Aortenklappenerkrankungen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Effekt von körperlicher Aktivität im Sinne einer Primärprävention auf die Ausbildung einer Aortenklappensklerose, die ein frühes Stadium in der Entwicklung einer Aortenklappenstenose darstellt, mit ihrem zu Grunde liegendem Pathomechanismus zu untersuchen. Hierfür wurde das Tiermodell der LDL-Rezeptor-knockout-Maus gewählt, da bereits in Studien die regelhafte Induktion von Aortenklappensklerosen und hämodynamisch relevante Stenosen durch cholesterinreiche Nahrung gezeigt werden konnte. Für die vorliegende Studie wurden 4 Wochen alte LDL-Rezeptor-knockout-Mäuse in 4 Gruppen randomisiert: Eine Kontroll-Gruppe mit normaler Diät und bewegungsarmen Lebensstil, eine Cholesterin-Gruppe mit cholesterinreicher Ernährung und bewegungsarmen Lebensstil, eine regelmäßige Trainingsgruppe mit cholesterinreicher Ernährung und regelmäßiger körperlicher Aktivität (60 min/d, 5 Tage/Woche) und eine gelegentlichen Trainingsgruppe, mit cholesterinreicher Ernähung und körperlicher Aktivität (60 min/d, 1 Tag/Woche) für jeweils 16 Wochen. In der 20. Woche wurden histologische Untersuchungen vorgenommen, die Verdickungen der Aortenklappen in der Cholesterin-Gruppe verglichen zur Kontroll-Gruppe zeigten. Regelmäßige, jedoch keine gelegentliche körperliche Aktivität reduziert signifikant diese Verdickung der Aortenklappe. Die immunhistochemischen Untersuchungen zeigten, dass eine Cholesterin-Diät die Endothelintegrität der Aortenklappe zerstört, wohingegen sie durch regelmäßige körperliche Aktivität geschützt wird. Weiterhin zeigte sich eine Erhöhung der Serum-Myeloperoxidase, der oxidierten Low Density Lipoproteine, der in situ Superoxide, als Marker für oxidativen Stress. Es konnten erhöhte Spiegel für Mac3, als Marker für Makrophagenakkumulation, α-smooth muscle actin, als Marker für Klappenfibrose und der proosteogene Marker Alkalische Phosphatase sowie eine erhöhte Mineralisation in der Cholesterin-Gruppe nachgewiesen werden. Wohingegen die genannten Marker in der Gruppe mit regelmäßiger körperlicher Aktivität erniedrigt nachgewiesen werden konnten. Die Ergebnisse der Polymerase-Kettenreaktion ergaben eine erhöhte Expression der messenger-RNA für α-smooth muscle actin, bone morphogentic protein-2, runt- related transcription factor-2 und Alkalische Phosphatase, als Marker für Klappenfibrose und Proosteogenese in der Cholesterin-Gruppe, dagegen waren sie durch regelmäßige körperliche Aktivität erniedrigt. Darüber hinaus erhöht regelmäßige körperliche Aktivität signifikant die Spiegel von zirkulierendem Fetuin-A, als Hemmstoff der Kalzifizierung verglichen zur Cholesterin-Gruppe. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass regelmäßige, jedoch keine gelegentliche körperliche Aktivität einer Aortenklappensklerose im Sinne einer Primärprävention durch eine Anzahl von Mechanismen, wie dem Schutz der Endothelintegrität, der Reduktion von Inflammation und oxidativem Stress sowie der Hemmung des osteogenen Signalweges, vorbeugt.

Regelmäßige körperliche Aktivität verlangsamt die Progression arteriosklerotischer Läsionen, reduziert oxidativen Stress und erhöht die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid. Von diesen Vorgängen erwartet man auch eine Verbesserung des Outcomes bei degenerativen Aortenklappenerkrankungen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Effekt von körperlicher Aktivität im Sinne einer Primärprävention auf die Ausbildung einer Aortenklappensklerose, die ein frühes Stadium in der Entwicklung einer Aortenklappenstenose darstellt, mit ihrem zu Grunde liegendem Pathomechanismus zu untersuchen. Hierfür wurde das Tiermodell der LDL-Rezeptor-knockout-Maus gewählt, da bereits in Studien die regelhafte Induktion von Aortenklappensklerosen und hämodynamisch relevante Stenosen durch cholesterinreiche Nahrung gezeigt werden konnte. Für die vorliegende Studie wurden 4 Wochen alte LDL-Rezeptor-knockout-Mäuse in 4 Gruppen randomisiert: Eine Kontroll-Gruppe mit normaler Diät und bewegungsarmen Lebensstil, eine Cholesterin-Gruppe mit cholesterinreicher Ernährung und bewegungsarmen Lebensstil, eine regelmäßige Trainingsgruppe mit cholesterinreicher Ernährung und regelmäßiger körperlicher Aktivität (60 min/d, 5 Tage/Woche) und eine gelegentlichen Trainingsgruppe, mit cholesterinreicher Ernähung und körperlicher Aktivität (60 min/d, 1 Tag/Woche) für jeweils 16 Wochen. In der 20. Woche wurden histologische Untersuchungen vorgenommen, die Verdickungen der Aortenklappen in der Cholesterin-Gruppe verglichen zur Kontroll-Gruppe zeigten. Regelmäßige, jedoch keine gelegentliche körperliche Aktivität reduziert signifikant diese Verdickung der Aortenklappe. Die immunhistochemischen Untersuchungen zeigten, dass eine Cholesterin-Diät die Endothelintegrität der Aortenklappe zerstört, wohingegen sie durch regelmäßige körperliche Aktivität geschützt wird. Weiterhin zeigte sich eine Erhöhung der Serum-Myeloperoxidase, der oxidierten Low Density Lipoproteine, der in situ Superoxide, als Marker für oxidativen Stress. Es konnten erhöhte Spiegel für Mac3, als Marker für Makrophagenakkumulation, α-smooth muscle actin, als Marker für Klappenfibrose und der proosteogene Marker Alkalische Phosphatase sowie eine erhöhte Mineralisation in der Cholesterin-Gruppe nachgewiesen werden. Wohingegen die genannten Marker in der Gruppe mit regelmäßiger körperlicher Aktivität erniedrigt nachgewiesen werden konnten. Die Ergebnisse der Polymerase-Kettenreaktion ergaben eine erhöhte Expression der messenger-RNA für α-smooth muscle actin, bone morphogentic protein-2, runt- related transcription factor-2 und Alkalische Phosphatase, als Marker für Klappenfibrose und Proosteogenese in der Cholesterin-Gruppe, dagegen waren sie durch regelmäßige körperliche Aktivität erniedrigt. Darüber hinaus erhöht regelmäßige körperliche Aktivität signifikant die Spiegel von zirkulierendem Fetuin-A, als Hemmstoff der Kalzifizierung verglichen zur Cholesterin-Gruppe. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass regelmäßige, jedoch keine gelegentliche körperliche Aktivität einer Aortenklappensklerose im Sinne einer Primärprävention durch eine Anzahl von Mechanismen, wie dem Schutz der Endothelintegrität, der Reduktion von Inflammation und oxidativem Stress sowie der Hemmung des osteogenen Signalweges, vorbeugt.

Bisher existiert keine nicht-invasive/ nicht-operative Therapie der Aortenklappenstenose. Als wichtiger Zeitpunkt für eine präventive Maßnahme, zur Verhinderung der Ausbildung einer hömodynamisch relevanten Aortenklappenstenose, kann das Stadium der Aortenklappensklerose angesehen werden. Dieses frühe Erkrankungsstadium verfügt über zahlreiche pathophysiologische Parallelen zur Atherosklerose, für die eine positive Rolle der Prävention durch körperliche Aktivität erwiesen ist. Ziel dieser Arbeit war die Durchführung der Sekundärprävention der kalzifizierenden Aortenklappenerkrankung durch körperliches Training. Um mögliche Effekte dieser Intervention zu eruieren, wurden LDLR-/--Mäuse mit bereits bestehenden pathologischen Aortenklappenveränderungen über einen Zeitraum von 16 Wochen körperlichem Training unterzogen. Durch morphologische, serumanalytische, immunhistochemische und Genexpressionsanalysen konnte abschließend eine Quantifizierung der Effekte körperlichen Trainings - in der Zielsetzung der Sekundärprävention - realisiert werden.