Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse Médecine Paris, 1907, n°157.

Th.--Méd.--Paris, 1876. / Thèse de concours.

La malaria est une maladie endémique qui a affecté 212 millions de personnes en 2015, et fait plus de 429 000 morts. Parmi les espèces causant la malaria humaine, Plasmodium falciparum est celle qui est associée au plus haut taux de morbidité et de mortalité. L’invasion du globule rouge par le parasite de la malaria, P. falciparum, est une étape clé qui est médiée par la sécrétion coordonnée de différentes protéines contenues dans les organites du complexe apical : les rhoptries, les micronèmes et les granules denses. La biogenèse de ces organites et le transport des différentes protéines apicales sont des phénomènes encore mal compris et peu étudiés. Des travaux ont montré que des microdomaines présents dans la membrane de l’appareil de Golgi possèderaient une composition lipidique et protéique distincte et seraient impliqués dans la sélection différentielle des protéines destinées aux organites du complexe apical. Cependant, la façon dont ces microdomaines sont discriminés l’un de l’autre et les mécanismes régissant leur transport à partir de l’appareil de Golgi vers le complexe apical sont présentement inconnus. Nous avons donc entrepris d’identifier les différents acteurs moléculaires impliqués dans ce trafic différentiel des protéines apicales. Les travaux réalisés dans le cadre d’un premier projet ont permis de démontrer que la sortiline, un récepteur de cargo conservé chez les eucaryotes, joue un rôle essentiel dans le transport de protéines vers les différents organites apicaux. Nous avons également démontré que la sortiline interagit avec le complexe de protéines RAMA/RAP afin d’assurer leur transport spécifique vers les rhoptries. L’analyse du phénotype en situation de « knock-down » de la sortiline a révélé à la fois un rôle essentiel de la sortiline dans la biogenèse des organites du complexe apical, mais aussi dans le processus de cytokinèse lors de la division cellulaire. Ces résultats mettent en évidence un rôle central et essentiel de la protéine escorte sortiline dans le système de transport protéique chez le parasite de la malaria P. falciparum. Dans le cadre d’un second projet, nous avons caractérisé une potentielle protéine de rhoptries (PRP2) identifiée chez Plasmodium berghei et chez Toxoplasma gondii. Nous avons cependant démontré que chez P. falciparum, cette hypothétique protéine de rhoptries est plutôt localisée à l’appareil de Golgi et n’est pas impliquée dans les évènements d’invasion. De ce fait, nous avons renommé cette protéine « Golgi protein 1 » (GP1) . Nous avons également découvert que GP1 interagit avec une protéine transmembranaire non caractérisée (« Golgi protein 2 », GP2). Nos travaux ont donc mené à la découverte d’un nouveau complexe de protéines situé dans l’appareil de Golgi et important pour la survie du parasite.

Au Canada, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la deuxième cause de mortalité après le cancer, et l'une des principales causes d'hospitalisation. La prise en charge des individus souffrant de MCV repose sur l'évaluation et le traitement de plusieurs facteurs de risque cardiométabolique, lesquels comprennent le syndrome métabolique, l'activité physique et l'alimentation. L'adoption de saines habitudes de vie, incluant notamment une alimentation équilibrée, demeure la pierre angulaire de la prévention des MCV. En effet, une alimentation riche en fruits et légumes est inversement reliée à l'incidence de MCV. Les biomarqueurs d'exposition à la diète permettent par ailleurs d'étudier l'impact des facteurs alimentaires sur le développement des MCV. Les caroténoïdes plasmatiques, qui sont des biomarqueurs de la consommation de fruits et de légumes, sont associés à la santé cardiométabolique. L'alimentation influence en plus une multitude de facteurs omiques, modulant ainsi le risque de MCV. Les sciences omiques étudient l'ensemble complexe des molécules qui composent le corps. Parmi ces sciences, la génomique, l'épigénomique, la transcriptomique et la métabolomique s'intéressent respectivement à l'étude à grande échelle des gènes, de la méthylation de l'ADN, de l'expression génique et des métabolites. Étant donné qu'un seul type de données omiques ne permet généralement pas de saisir la complexité des processus biologiques, une approche intégrative combinant plusieurs données omiques s'avère idéale afin de déchiffrer la physiopathologie des traits complexes. La biologie des systèmes étudie les interactions complexes des différentes données omiques entre elles, et avec l'environnement ainsi que leur influence sur un trait d'intérêt, tel que la santé. Il existe plusieurs méthodes pour analyser et intégrer des données omiques. La génétique quantitative permet d'estimer les contributions des effets génétiques et environnementaux dans la variance de traits complexes. L'analyse de réseaux de corrélations pondérées permet de mettre en relation un grand nombre de données omiques interreliées avec un trait, comme par exemple un ensemble de facteurs de risque de maladies complexes. L'objectif général de cette thèse est d'étudier l'impact des déterminants omiques sur la relation entre l'alimentation et la santé cardiométabolique. Le premier objectif spécifique, utilisant une approche de la génétique quantitative, est de caractériser l'héritabilité des données omiques et des caroténoïdes plasmatiques ainsi que de vérifier si le lien avec des facteurs de risque cardiométabolique peut être expliqué par des facteurs génétiques et environnementaux. Le deuxième objectif spécifique, utilisant une approche de réseaux de corrélations pondérées, est d'évaluer le rôle des données omiques individuelles et combinées dans la relation entre les caroténoïdes plasmatiques et le profil lipidique. Ce projet de doctorat repose sur l'étude observationnelle GENERATION qui comprend 48 sujets en bonne santé répartis en 16 familles. Toutes les données omiques étudiées et les caroténoïdes plasmatiques ont démontré iii des ressemblances familiales dues, à des degrés divers, à l'effet de la génétique et de l'environnement partagé. La génétique et l'environnement sont également impliqués dans le lien entre la méthylation de l'ADN et l'expression génique ainsi qu'entre les métabolites, les caroténoïdes et les facteurs de risque cardiométabolique. L'utilisation de réseaux de corrélations pondérées a en outre permis de mieux comprendre le système moléculaire interactif qui relie les caroténoïdes, la méthylation de l'ADN, l'expression génique et le profil lipidique. En conclusion, ces travaux basés sur des données omiques individuelles et combinées analysées dans des approches de la génétique quantitative et de réseaux de corrélations pondérées ont mis en lumière la relation entre l'alimentation et la santé cardiométabolique. / After cancer, cardiovascular disease (CVD) is the second leading cause of death and one of the leading causes of hospitalization in Canada. CVD management is based on the assessment and treatment of several cardiometabolic risk factors, which include metabolic syndrome, physical activity, and diet. A healthy lifestyle, including a balanced diet, remains the key to prevent CVD. A diet rich in fruits and vegetables is inversely associated with CVD incidence. Biomarkers of exposure to diet are used to study the impact of dietary factors on the development of CVD. Plasma carotenoids, a biomarker of fruit and vegetable consumption, are associated with cardiometabolic health. Diet also influences a myriad of omics factors, thus modulating CVD risk. Omics sciences study the complex set of molecules that make up the body. Among these sciences, genomics, epigenomics, transcriptomics, and metabolomics consider the large-scale study of genes, DNA methylation, gene expression, and metabolites, respectively. Given that a single type of omics data usually does not capture the complexity of biological processes, an integrative approach combining multiple omics data proves ideal to elucidate the pathophysiology of diseases. Systems biology studies the complex interactions of different omics data among themselves and with the environment on a trait such as health. There are several methods for analyzing and integrating omics data. Quantitative genetics estimates the contributions of genetic and environmental effects to the variance of complex traits such as omics data. Weighted correlation network analysis allows the association of a large number of omics data with a trait such as risk factors for diseases. The general objective of this thesis is to study the impact of omics determinants in the link between diet and cardiometabolic health. The first specific objective, using a quantitative genetics approach, is to characterize the heritability of omics data and plasma carotenoids as well as to check if their link with cardiometabolic risk factors can be explained by genetic and environmental factors. The second specific objective, using a weighted correlation network approach, is to assess the role of individual and combined omics data in the relationship between plasma carotenoids and lipid profile. This project is based on the GENERATION observational study, which includes 48 healthy subjects from 16 families. All omics data studied showed familial resemblances due, to varying degrees, to genetic and common environmental effects. Genetics and environment are also involved in the link between DNA methylation and gene expression, as well as between metabolites, carotenoids, and cardiometabolic risk factors. Moreover, weighted correlation network analysis has provided insight into the interactive molecular system that links carotenoids, DNA methylation, gene expression, and lipid profile. In conclusion, the present study, using approaches from quantitative genetics and weighted correlation network analysis, brought to light the impact of some individual and combined omics data in the link between diet and cardiometabolic health

Les récentes évolutions technologiques des terminaux mobiles tels que les téléphones portables, assistants personnels ou GPS, ont été très importantes. Il est aujourd’hui possible d’af?cher en temps réel des scènes 3D complètes sur de tels appareils. Cependant, les spéci?cités ergonomiques et techniques des appareils mobiles risquent de rendre l’interaction avec l’environnement 3D dif?cile à réaliser ef?cacement. En particulier, les techniques d’interaction 3D développées pour les ordinateurs de bureau risquent de souffrir de l’absence de souris. Dans ce mémoire, nous nous intéresserons aux contraintes et aux spéci?cités des ter- minaux mobiles et étudierons leur in?uence pour des tâches d’interaction 3D. La première partie du mémoire constitue une introduction aux différents domaines abordés dans cette thèse. Nous y dé?nirons le terme de “terminal mobile” et aborderons les spéci?cités technologiques et ergonomique de ces appareils. Nous introduirons également les notions essentielles de géométrie et d’interaction 3D. Nous nous intéresserons dans un second temps à l’interaction 3D avec un contrôle direct, utilisé dans beaucoup d’applications 3D. Dans ce mode d’interaction, les actions de l’utilisateur produisent des modi?cations dans l’environnement 3D en temps réel. Après une analyse de l’existant, nous présenterons nos travaux avec une technique d’inspection de modèles 3D qui utilise des informations telles que la profondeur ou la présence de contours dans l’image a?n de calculer des mouvements de caméra adaptés au contexte. La suite de la deuxième partie sera consacrée à l’étude de l’apport de l’utilisation de deux doigts sur un écran tactile multi-points. La troisième et dernière partie de ce mémoire est consacrée à l’interaction 3D “plani?ée”. Ce mode d’interaction est plus adapté aux contraintes des terminaux mobiles et possède l’avantage d’offrir une interaction d’un plus haut niveau que ne l’offre le contrôle direct. Nous verrons dans cette partie la dé?nition exacte de ce mode d’interaction, ainsi que les différences, les forces et les faiblesses de cettemanière d’interagir avec un environnement 3D. Nous présenterons dans cette partie nos contributions, à savoir une technique de sélection de point 3D utilisable à l’aide des touches de l’appareil, ainsi qu’une technique de placement de caméra simple à utilisermais offrant un contrôle avancé, qui permet aux utilisateurs, novices ou experts, de spéci?er un point de vue à l’aide de quelques gestes simples seulement. / Mobile devices, such as phones, PDAs or GPS, are getting more and more powerful. They are now able to compute and to display 3D scenes in real time. However, mobile devices’ ergonomics and technical limitations may make 3D interaction hard to achieve ef?ciently. In particular, 3D interaction techniques developed for desktop computers may be affected by the lack of mouse. In this thesis, we will study mobile devices’ constraints and speci?cities, and their in?uences on 3D interaction tasks. The ?rst part of this thesis will be an introduction to the domains addressed in this thesis. We will de?ne the term “mobile device” and analyze their technical and ergonomic speci?cities. We will also de?ne some 3D geometry and 3D interaction basis. In the second part of the thesis, we will talk about 3D interaction with direct control, which is used in many 3D applications, where the user’s actions induce modi?cations into the 3D environment in real time. After presenting the related works, we will introduce a 3D inspection technique we have developed. This technique uses depth and contours information in order to compute camera movements adapted to the current context. The following of this second part will be dedicated to a study about bene?ts of using two ?ngers on a multitouch screen. The third part of this thesis is dedicated to “planned 3D interaction”. This kind of control is more adapted to the mobile devices’ constraints and offers a higher level of interaction than direct control. We will de?ne and analyze planned 3D interaction in this part. We will then present our contributions : a key based 3D navigation technique, and a 3D camera positioning technique based on some gestures which allows both expert and novice users to easily specify a point of view.

Parmi les différents types de canaux ioniques, les canaux potassium (K+) sont très largement exprimés au niveau des cellules eucaryotes. Ils se répartissent en plusieurs familles et sous-familles. Parmi celles-ci, les canaux K+ ATP-dépendants (KATP) représentent une classe tout à fait particulière. En effet, ils ont la particularité d’être sensibles à la concentration cytosolique d’ATP et permettent ainsi de coupler le potentiel membranaire de la cellule à son statut métabolique. Le canal KATP est un complexe hétéro-octamérique constitué de 2 sous-unités : une sous-unité Kir6.x (Kir6.1 ou Kir6.2) formant le pore du canal et appartenant à la famille des canaux potassiques de type « inward rectifier », et une sous-unité régulatrice SURx (SUR 1 ou SUR2A/B) faisant partie des protéines ABC (ATP-binding cassette). L’expression hétérologue des sous-unités Kir6.x et SURx suivant différentes combinaisons conduit à la formation de plusieurs types de canaux KATP possédant des propriétés électro-physiologiques et des sensibilités aux nucléotides et aux agents pharmacologiques distinctes. Les canaux KATP ont, à ce jour, été très peu étudiés dans la fonction de reproduction. Au cours de ce travail, nous avons notamment caractérisé la répartition tissulaire des différentes sous-unités Kir6.x et SURx constitutives des canaux KATP dans les différents segments de l’appareil reproducteur du rongeur mâle. Des marquages immuno-histochimiques ont permis de détecter les sous-unités Kir6.2 et SUR2 au niveau du testicule, de l’épididyme et du canal déférent. Au niveau du testicule, ces marquages sont localisés dans les cellules de Sertoli, ainsi que dans les spermatides et les spermatozoïdes présents au centre du tube séminifère. Les cellules de l’épithelium épididymaire sont également marquées ainsi que les spermatozoïdes présents dans la lumière. De plus, le marquage Kir6.2 et SUR2 est présent dans l’épithélium du canal déférent et se retrouve au niveau de l’épithélium de plusieurs glandes annexes (prostate, vésicule séminale, glande de coagulation). Aucun marquage n’est détecté pour les sous-unités Kir6.1 et SUR1. Une étude plus détaillée des marquages observés au niveau de l’épithélium épididymaire révèle une colocalisation des sous-unités Kir6.2 et SUR2 dans les cellules principales de l’épithélium épididymaire avec un marquage particulièrement intense au niveau de l’appareil de Golgi. La présence de ces deux sous-unités au sein de l’épididyme a été confirmée par immunoblots. La présence d’ARNm codant pour Kir6.2 et SUR2 a été détectée par RT-PCR à partir d’extraits d’ARN d’épididymes adultes et pré-pubères de souris. Nous avons également démontré, par immunofluorescence indirecte, une association Kir6.2 / SUR2 dans des échantillons d’épididymes humains, bovins, canins et félins. Les marquages ont été répétés sur des étalements de spermatozoïdes provenant de rongeurs mais aussi d’autres espèces (humains, canins et équins). Les sous-unités Kir6.2, SUR2 mais également Kir6.1 ont été observées. Leur présence a été confirmée par immunoblotting. L’ARNm codant pour ces différentes sous-unités, mais pas pour la sous-unité SUR1, a été détecté par RT-PCR. Nous avons tenté ensuite de mieux cerner le rôle physiologique potentiel des canaux KATP au niveau des spermatozoïdes de souris. Comme les canaux KATP participent indirectement au contrôle de l’activité des canaux calciques potentiel-dépendants et à l’influx de calcium, nous avons mesuré la concentration de calcium intracellulaire de spermatozoïdes isolés et incubés dans différentes conditions expérimentales. Nous avons pu démontrer que différents agents pharmacologiques connus pour inhiber l’activité des canaux KATP étaient susceptibles de provoquer une augmentation rapide et soutenue de la concentration cytosolique en Ca2+ libre de spermatozoïdes isolés et périfusés. L’absence de calcium extracellulaire abolit l’effet des inhibiteurs des canaux KATP, ce qui confirme le rôle de ces canaux ioniques dans le contrôle de l’influx de calcium au niveau des spermatozoïdes. Nous avons ensuite évalué l’implication des canaux KATP dans la réaction acrosomiale, processus physiologique calcium-dépendant indispensable à la fécondation de l’ovocyte. Pour ce faire, nous avons initialement validé une technique de détection et de quantification de la réaction acrosomiale pour le spermatozoïde de souris. Tous les agents pharmacologiques que nous avions précédemment testés et qui augmentaient la concentration cytosolique en Ca2+ libre, induisent également une réaction acrosomiale. Dans le but de mieux cerner le rôle que pourraient jouer les canaux KATP dans les phénomènes sécrétoires participant à la fonction de reproduction, nous nous sommes intéressés au placenta humain dont le processus hormonal sécrétoire (hCG et hPL) est un processus Ca2+-dépendant bien caractérisé. Nous avons mis en évidence, par immunohistochimie, la présence des sous-unités Kir6.2 et SUR2 dans le syncytiotrophoblaste de placentas humains à terme. La présence de ces deux sous-unités a été confirmée par immunoblots et RT-PCR. La sécrétion d’hCG et d’HPL a été étudiée en réponse à divers agents pharmacologiques modulant l’activité des canaux KATP. Dans un modèle expérimental d’explants placentaires incubés, l’addition d’inhibiteurs et/ou d’activateurs des canaux KATP n’affecte pas, de manière significative, la sécrétion d’hCG et d’hPL. En conclusion, nos travaux démontrent, pour la première fois, l’existence de différentes sous-unités formant les canaux KATP au niveau de plusieurs structures de l’appareil reproducteur. Dans le cas des spermatozoïdes, ces canaux semblent être fonctionnels et sont impliqués dans le contrôle de l’entrée de calcium.

Au Québec, 58% des travailleurs passent la majorité de leur temps de travail en posture debout. Selon des études épidémiologiques, une posture debout prolongée est associée à des problèmes de santé tels que des troubles de circulation sanguine veineuse, des problèmes d'athérosclérose, des complications lors de la grossesse, de la douleur aux membres inférieurs et au dos. La littérature rapporte que la posture debout occasionne des changements physiologiques tels que l'accumulation de sang dans les membres inférieurs ou de l'enflure. Cependant, ce n'est pas clair si ces changements sont associés à l'inconfort. La présente étude a comme but d'étudier les associations possibles entre l'inconfort au niveau des membres inférieurs et divers paramètres physiologiques, sous différentes conditions en laboratoire. Huit sujets ayant un emploi où la majorité du temps de travail est passé en posture debout et étant en parfaite santé ont participé à l'étude. Pour chaque sujet, des mesures de température cutanée, d'indice de saturation d'oxygène tissulaire (TOI), de fréquence cardiaque, de variabilité du rythme cardiaque, de pression artérielle, d'analyse du centre de pression et d'inconfort ont été prises durant trois conditions expérimentales d'une durée de 31 minutes chacune: A-posture statique sans possibilité de bouger les pieds; B-posture statique durant 9 minutes et piétinement durant une minute, répété 3 fois; C-posture statique durant 9 minutes et marche durant une minute, répété 3 fois. Les résultats obtenus démontrent que la posture statique provoque un inconfort au niveau des membres inférieurs et que les périodes de mobilité diminuent cet inconfort. Les mesures de température cutanée, du TOI et de la fréquence cardiaque ont été affectées par l'une ou l'autre des conditions expérimentales mais aucun lien entre ces mesures et l'inconfort n'a pu être établi. D'autres études sont nécessaires avec davantage de sujets et comportant une analyse de différents mécanismes pouvant être impliqués dans la présence d'inconfort. Les mesures de TOI, d'oedème sous-cutané, de pressions mécaniques sur les tissus, de composition biochimique du sang pourraient être de bonnes mesures à utiliser dans de futures études. De plus, il serait important de réaliser des études sur le sujet dans de vrais milieux de travail puisque c'est à ce niveau que la problématique prend tout son sens. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Posture debout, Inconfort, Membres inférieurs, Laboratoire, Indicateurs physiologiques.

Thèse d'exercice : Pharmacie : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. f. 99-106 [108 réf.].