Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur. / Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les syncinésies globales chez le sujet cérébro-lésé d'origine vasculaire sont des déficiences motrices qui touchent l'hémicorps atteint. Ces déficiences sont caractérisées par des mouvements involontaires du ou des membres parétiques lors d'efforts volontaires. Elles se manifestent chez un grand nombre de patients hémiparétiques et peuvent gêner l'exécution et la coordination des mouvements volontaires. Facilement identifiables et reconnaissables, les syncinésies globales ont fait l'objet de nombreuses descriptions cliniques dans la littérature. Malgré la valeur indéniable de ces observations, de nombreuses interrogations demeurent, notamment par rapport aux approches thérapeutiques utilisées face aux syncinésies globales ainsi que les relations de ces approches avec les mécanismes neurophysiologiques sous-jaçents aux syncinésies globales. Ces interrogations originent pour la plupart de l'absence de données quantitatives sur les syncinésies globales. En effet, l'état actuel des connaissances sur les syncinésies globales, autant dans les milieux cliniques qu'en recherche, repose sur des observations et intuitions cliniques qui n'ont pas, pour la plupart, été corroborées expérimentalement. Les objectifs de cette thèse sont donc de corroborer à l'aide d'une approche méthodologique novatrice, basée sur la dynamométrie et l'électromyographie, les observations cliniques présentées dans la littérature et d'apporter un éclairage nouveau sur les caractéristiques propres aux syncinésies globales et leur présence chez le sujet hémiparétique. Les résultats obtenus dans le cadre de cette thèse confirment l'applicabilité de l'approche méthodologique proposée et de son potentiel. Ils démontrent que: 1) les syncinésies globales touchent principalement les sujets hémiparétiques présentant des déficiences motrices sévères et que leurs amplitudes varient avec les niveaux de spasticité et de parésies observées chez ceux-ci, 2) les caractéristiques et conditions de l'effort volontaire effectué par le sujet hémiparétique ont une influence sur le développement des syncinésies globales, 3) les patrons et amplitudes des activités dynamométriques et électromyographiques associées aux syncinésies globales sont stéréotypés et stables lors de mesures répétées effectuées chez des sujets hémiparétiques chroniques. Ces résultats et leur implication pour la planification et l'exécution d'études subséquentes sur les syncinésies globales contribueront ultimement, nous l'espérons, à faire avancer la réflexion sur le rôle et l'impact des syncinésies globales chez le sujet hémiparétique et faciliteront l'analyse des mécanismes neurophysiologiques sous-jacents à celles-ci.

Avec plus de 350 000 produits chimiques utilisés et de nouveaux arrivant sur le marché chaque année, des outils rapides et à coûts réduits sont nécessaires pour l'étude de ces produits. L’évaluation des risques pour ces produits est généralement faite à partir d’études animales, mais celles-ci présentent plusieurs limitations. Par exemple, évaluer le potentiel cancérogène d’une substance prendre jusqu'à trois ans et coûter six millions de dollars. En outre, il a été démontré que les modèles animaux n'ont qu'un faible pouvoir prédictif par rapport aux effets chez l’humain. Pour surmonter ces obstacles, on assiste actuellement à un mouvement mondial en faveur du développement et de l'acceptation de nouvelles approches méthodologiques (NAM) pour la priorisation des produits chimiques et l'évaluation des risques. Notre objectif était d’élaborer et d'évaluer une nouvelle approche d’extrapolation in vitro à in vivo (IVIVE) pour établir des niveaux d'exposition acceptables chez l'homme en combinant des des études in vitro et des outils de modélisation toxicologique. À cette fin, nous avons développé et évalué un outil informatique utilisé dans l'approche IVIVE et mené des études de cas sur deux produits chimiques pour lesquels étaient disponibles des données in vitro, des modèles d'exposition, et des études épidémiologiques associant l’exposition à des effets néfastes chez l’humain. Dans le premier article, nous avons développé et évalué un modèle de bilan de masse dynamique (IV-MBM DP v1.0) pour estimer les concentrations intracellulaires au cours d'expériences in vitro avec administration répétée, incluant une description du transport facilité. Pour évaluer la précision du modèle, nous avons paramétré et appliqué le modèle à des scénarios de dose unique et de doses répétées, et évalué les concentrations estimées aux données empiriques. En outre, nous avons simulé des scénarios de dosage répété pour des produits chimiques organiques représentant une diversité de caractéristiques physico-chimiques, et nous avons comparé leur dispersion dans le système au fil du temps. Dans l'ensemble, pour les scénarios de dosage unique et répété, la concordance entre les données simulées et expérimentales a illustré le pouvoir prédictif du modèle. i Dans les deuxième et troisième articles, nous nous sommes concentrés sur l'utilisation et l'évaluation de notre nouvelle approche IVIVE en faisant deux études de cas impliquant l'exposition placentaire et lactationnelle à des polluants organiques persistants. La première étape de notre méthodologie a été la sélection d'un point de départ à partir d'une étude in vitro utilisant des cellules humaines. Ensuite, nous avons appliqué la modélisation benchmark dose pour obtenir la concentration associée à un changement relatif de 5% de la réponse par rapport au contrôle. Nous avons ensuite appliqué la modélisation de de bilan de masse pour déterminer la concentration cellulaire pour un point de départ conduisant à un changement de réponse de 5%. Un modèle toxicocinétique pour le transfert placentaire et par l’allaitement a ensuite été utilisé pour calculer la dose équivalente administrée et la concentration plasmatique associée, et des facteurs d'incertitude (variabilité interindividuelle (10) et sous-chronique à chronique (10)) ont été appliqués pour calculer les apports quotidiens tolérables et les équivalents de biosurveillance. Les équivalents de biosurveillance ont été comparés aux concentrations dans le sang de la mère et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Nos études de cas portaient sur la neurotoxicité développementale du 2,2',4,4'-tétrabromodiphényléther (BDE-47) et sur l'obésogénicité du dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p'-DDE). Pour les deux études, les apports quotidiens tolérables calculés en tenant compte des facteurs d’incertitude étaient plus faibles que les valeurs toxicologiques de référence déterminées sur la base d’études animales. En outre, les deux études de cas ont produit des équivalents de biosurveillance se situant dans la gamme des concentrations maternelles et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Dans l'ensemble, l'évaluation de notre modèle de bilan de masse, ainsi que les valeurs conservatrices générées par l'approche IVIVE dans nos études de cas, renforcent la confiance dans les NAM, ce qui est essentiel pour leur adoption future par les organismes de réglementation. / With over 350,000 chemicals in use and more entering the market every year, cost-effective and time-efficient tools are necessary for the investigation of these products. Whole animal models are traditionally used and accepted by regulatory agencies; however, animal models carry multiple limitations. Specifically, animal models may take up to three years and six million dollars to investigate the carcinogenicity of a compound. Additionally, animal models have been shown to have poor predictive power for human safety. To overcome these obstacles, a global movement toward the development and acceptance of new alternative methods (NAMs) for chemical prioritization and risk assessment is taking place. Our objective was to develop and evaluate a novel in vitro to in vivo (IVIVE) approach to establish acceptable exposure levels in humans by combining novel in vitro and biological/computational modeling technologies for chemical safety assessment. To this end, we tested and evaluated a computational tool utilized in the IVIVE approach, and conducted proof-of-concept studies on two case chemicals with publicly available in vitro data, exposure models, and epidemiological studies demonstrating adverse health effects. In the first paper, we aimed to develop and evaluate a dynamic partitioning mass-balance model (IV-MBM DP v1.0) to estimate intracellular concentrations during in vitro experiments of repeat dosing, and incorporate facilitated transport into the model. To evaluate the model accuracy, we parametrized and applied the model to single dose and repeat dosing scenarios and assessed the output against empirical data. In addition, we simulated repeat dosing scenarios for organic chemicals with different properties and compared their dispersion within the system over time. Overall, for single and repeat dosing scenarios, concordance between simulated and experimental data illustrated the predictive power of the model. In the second and third papers, we focused on the use and evaluation of our novel IVIVE approach through case studies involving placental and lactational exposure to persistent organic pollutants. The first step of our methodology was the selection of a point of departure from an in vitro study utilizing human cells. Next, we applied benchmark dose modeling to obtain the nominal iv concentration at a 5% relative change in response from control. We subsequently applied mass- balance modeling to determine the cellular concentration for the POD leading to a 5% change in response. A toxicokinetic model for placental transfer and lactation was then used to calculate the administered equivalent dose and associated maternal and cord plasma concentration, and uncertainty factors (interindividual variability (10) and subchronic to chronic (10)) were applied to calculate tolerable daily intakes and biomonitoring equivalents. Biomonitoring equivalents were compared to concentrations in maternal and cord blood measured in epidemiological studies. Our case studies were on 2,2',4,4'-tetrabromodiphenyl ether (BDE-47) developmental neurotoxicity and dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) obesogenicity. For both studies, calculated tolerable daily intakes accounting for uncertainty factors were more conservative than the reference doses determined through the use of whole animal models. Moreover, both case studies produced biomonitoring equivalents within the range of maternal and cord levels measured in epidemiological studies. Overall, assessment of our IV-MBM DP v1.0 mass-balance model, as well as the demonstrated protective quality of the IVIVE approach in our case studies, enhances confidence in NAMs, which is essential for their future adoption by regulatory agencies.