L’hypertension artérielle essentielle (HTA) est une pathologie complexe, multifactorielle et à forte composante génétique. L’impact de la variabilité dans le nombre de copies sur l’HTA est encore peu connu. Nous envisagions que des variants dans le nombre de copies (CNVs) communs pourraient augmenter ou diminuer le risque pour l’HTA. Nous avons exploré cette hypothèse en réalisant des associations pangénomiques de CNVs avec l’HTA et avec l’HTA et le diabète de type 2 (DT2), chez 21 familles du Saguenay-Lac-St-Jean (SLSJ) caractérisées par un développement précoce de l’HTA et de la dyslipidémie. Pour la réplication, nous disposions, d’une part, de 3349 sujets diabétiques de la cohorte ADVANCE sélectionnés pour des complications vasculaires. D’autre part, de 187 sujets de la cohorte Tchèque Post-MONICA (CTPM), choisis selon la présence/absence d’albuminurie et/ou de syndrome métabolique. Finalement, 134 sujets de la cohorte CARTaGENE ont été analysés pour la validation fonctionnelle. Nous avons détecté deux nouveaux loci, régions de CNVs (CNVRs) à effets quantitatifs sur 17q21.31, associés à l’hypertension et au DT2 chez les sujets SLSJ et associés à l’hypertension chez les diabétiques ADVANCE. Un modèle statistique incluant les deux variants a permis de souligner le rôle essentiel du locus CNVR1 sur l’insulino-résistance, la précocité et la durée du diabète, ainsi que sur le risque cardiovasculaire. CNVR1 régule l’expression du pseudogène LOC644172 dont le dosage est associé à la prévalence de l’HTA, du DT2 et plus particulièrement au risque cardiovasculaire et à l’âge vasculaire (P<2×10-16). Nos résultats suggèrent que les porteurs de la duplication au locus CNVR1 développent précocement une anomalie de la fonction bêta pancréatique et de l’insulino-résistance, dues à un dosage élevé de LOC644172 qui perturberait, en retour, la régulation du gène paralogue fonctionnel, MAPK8IP1. Nous avons également avons identifié six CNVRs hautement hérités et associés à l'HTA chez les sujets SLSJ. Le score des effets combinés de ces CNVRs est apparu positivement et étroitement relié à la prévalence de l’HTA (P=2×10-10) et à l’âge de diagnostic de l’HTA. Dans la population SLSJ, le score des effets combinés présente une statistique C, pour l’HTA, de 0.71 et apparaît aussi performant que le score de risque Framingham pour la prédiction de l’HTA chez les moins de 25 ans. Un seul nouveau locus de CNVR sur 19q13.12, où la délétion est associée à un risque pour l’HTA, a été confirmé chez les Caucasiens CTPM. Ce CNVR englobe le gène FFAR3. Chez la souris, il a été démontré que l’action hypotensive du propionate est en partie médiée par Ffar3, à travers une interférence entre la flore intestinale et les systèmes cardiovasculaire et rénal. Les CNVRs identifiées dans cette étude, affectent des gènes ou sont localisées dans des QTLs reliés majoritairement aux réponses inflammatoires et immunitaires, au système rénal ainsi qu’aux lésions/réparations rénales ou à la spéciation. Cette étude suggère que l’étiologie de l’HTA ou de l’HTA associée au DT2 est affectée par des effets additifs ou interactifs de CNVRs. / Essential hypertension (HT) is a multifactorial complex disease with a strong genetic component. However, little is known about the effects of copy number variance on HT. We hypothesized common Copy Number Variants (CNVs) could increase or decrease the risk for HT. We performed GWAS of CNVs with HT and, with HT and Type 2 Diabetes (T2D), in 21 families of the Saguenay-Lac-St-Jean region of Quebec (FC) affected by early-onset hypertension and dyslipidemia. Replication was tested in a cohort of 3349 unrelated diabetic subjects of Caucasian origin from the ADVANCE trial. Replication was also tested in 187 individuals from the Czech Post-Monica (CPM) cross-sectional survey, ascertained by the presence/absence of albuminuria and/or metabolic syndrome. We performed locus-specific transcriptional analyses in 134 subjects from the CARTaGENE population cohort. We identified two CNV Regions (CNVRs), at 17q21.31, associated with HT and T2D in FC and associated with hypertension in ADVANCE diabetics. A statistical model of association including both CNVRs underlined the main effect size of CNVR1 on insulin resistance, T2D early onset and duration, and risk for cardiovascular diseases (CVD). CNVR1 appeared to influence LOC644172 expression, whose transcript abundance was associated with the prevalence of HT and T2D, and strongly with the risk of CVD and vascular age (P<2×10-16). Our results suggest carriers of copy-number gain at these 17q21.31 loci, principally at the CNVR1 locus, undergo premature β-cell functional deregulation and insulin resistance, due to increase dosage of the LOC644172 pseudogene, which might in turn affect the regulation of expression of its functional paralog, MAPK8IP1. We also report six different CNVR loci, highly heritable and contributing to the risk of hypertension, in French Canadians. The combined CNV risk score appeared robustly related to prevalence of hypertension (p=2×10-10) and age at diagnosis of hypertension. In FC, this combined CNV risk score model showed a C-statistic of 0.71 for HT and appeared as powerful as Framingham HT risk score in predicting hypertension in individuals aged less than 25. We validated the association of a new locus, 19q13.12 deletion-CNVR, with hypertension, in CPM. FFAR3 surrounds this 19q13.12 deletion-CNVR. It has been demonstrated that in mice, a portion of propionate hypotensive effect is mediated by Ffar3, and involves a cross-talk between the gut microbiota and the renal-cardiovascular system. The identified CNVRs appear to influence genes and QTLs mainly related to immune and inflammatory responses and renal damaged and repair. Some CNVRs are exclusive to primates. This study suggests that additive and interactive actions of multiple copy-number variants are involved in the etiology of hypertension or of hypertension associated with T2D.

L’hypertension artérielle essentielle (HTA) est une pathologie complexe, multifactorielle et à forte composante génétique. L’impact de la variabilité dans le nombre de copies sur l’HTA est encore peu connu. Nous envisagions que des variants dans le nombre de copies (CNVs) communs pourraient augmenter ou diminuer le risque pour l’HTA. Nous avons exploré cette hypothèse en réalisant des associations pangénomiques de CNVs avec l’HTA et avec l’HTA et le diabète de type 2 (DT2), chez 21 familles du Saguenay-Lac-St-Jean (SLSJ) caractérisées par un développement précoce de l’HTA et de la dyslipidémie. Pour la réplication, nous disposions, d’une part, de 3349 sujets diabétiques de la cohorte ADVANCE sélectionnés pour des complications vasculaires. D’autre part, de 187 sujets de la cohorte Tchèque Post-MONICA (CTPM), choisis selon la présence/absence d’albuminurie et/ou de syndrome métabolique. Finalement, 134 sujets de la cohorte CARTaGENE ont été analysés pour la validation fonctionnelle. Nous avons détecté deux nouveaux loci, régions de CNVs (CNVRs) à effets quantitatifs sur 17q21.31, associés à l’hypertension et au DT2 chez les sujets SLSJ et associés à l’hypertension chez les diabétiques ADVANCE. Un modèle statistique incluant les deux variants a permis de souligner le rôle essentiel du locus CNVR1 sur l’insulino-résistance, la précocité et la durée du diabète, ainsi que sur le risque cardiovasculaire. CNVR1 régule l’expression du pseudogène LOC644172 dont le dosage est associé à la prévalence de l’HTA, du DT2 et plus particulièrement au risque cardiovasculaire et à l’âge vasculaire (P<2×10-16). Nos résultats suggèrent que les porteurs de la duplication au locus CNVR1 développent précocement une anomalie de la fonction bêta pancréatique et de l’insulino-résistance, dues à un dosage élevé de LOC644172 qui perturberait, en retour, la régulation du gène paralogue fonctionnel, MAPK8IP1. Nous avons également avons identifié six CNVRs hautement hérités et associés à l'HTA chez les sujets SLSJ. Le score des effets combinés de ces CNVRs est apparu positivement et étroitement relié à la prévalence de l’HTA (P=2×10-10) et à l’âge de diagnostic de l’HTA. Dans la population SLSJ, le score des effets combinés présente une statistique C, pour l’HTA, de 0.71 et apparaît aussi performant que le score de risque Framingham pour la prédiction de l’HTA chez les moins de 25 ans. Un seul nouveau locus de CNVR sur 19q13.12, où la délétion est associée à un risque pour l’HTA, a été confirmé chez les Caucasiens CTPM. Ce CNVR englobe le gène FFAR3. Chez la souris, il a été démontré que l’action hypotensive du propionate est en partie médiée par Ffar3, à travers une interférence entre la flore intestinale et les systèmes cardiovasculaire et rénal. Les CNVRs identifiées dans cette étude, affectent des gènes ou sont localisées dans des QTLs reliés majoritairement aux réponses inflammatoires et immunitaires, au système rénal ainsi qu’aux lésions/réparations rénales ou à la spéciation. Cette étude suggère que l’étiologie de l’HTA ou de l’HTA associée au DT2 est affectée par des effets additifs ou interactifs de CNVRs. / Essential hypertension (HT) is a multifactorial complex disease with a strong genetic component. However, little is known about the effects of copy number variance on HT. We hypothesized common Copy Number Variants (CNVs) could increase or decrease the risk for HT. We performed GWAS of CNVs with HT and, with HT and Type 2 Diabetes (T2D), in 21 families of the Saguenay-Lac-St-Jean region of Quebec (FC) affected by early-onset hypertension and dyslipidemia. Replication was tested in a cohort of 3349 unrelated diabetic subjects of Caucasian origin from the ADVANCE trial. Replication was also tested in 187 individuals from the Czech Post-Monica (CPM) cross-sectional survey, ascertained by the presence/absence of albuminuria and/or metabolic syndrome. We performed locus-specific transcriptional analyses in 134 subjects from the CARTaGENE population cohort. We identified two CNV Regions (CNVRs), at 17q21.31, associated with HT and T2D in FC and associated with hypertension in ADVANCE diabetics. A statistical model of association including both CNVRs underlined the main effect size of CNVR1 on insulin resistance, T2D early onset and duration, and risk for cardiovascular diseases (CVD). CNVR1 appeared to influence LOC644172 expression, whose transcript abundance was associated with the prevalence of HT and T2D, and strongly with the risk of CVD and vascular age (P<2×10-16). Our results suggest carriers of copy-number gain at these 17q21.31 loci, principally at the CNVR1 locus, undergo premature β-cell functional deregulation and insulin resistance, due to increase dosage of the LOC644172 pseudogene, which might in turn affect the regulation of expression of its functional paralog, MAPK8IP1. We also report six different CNVR loci, highly heritable and contributing to the risk of hypertension, in French Canadians. The combined CNV risk score appeared robustly related to prevalence of hypertension (p=2×10-10) and age at diagnosis of hypertension. In FC, this combined CNV risk score model showed a C-statistic of 0.71 for HT and appeared as powerful as Framingham HT risk score in predicting hypertension in individuals aged less than 25. We validated the association of a new locus, 19q13.12 deletion-CNVR, with hypertension, in CPM. FFAR3 surrounds this 19q13.12 deletion-CNVR. It has been demonstrated that in mice, a portion of propionate hypotensive effect is mediated by Ffar3, and involves a cross-talk between the gut microbiota and the renal-cardiovascular system. The identified CNVRs appear to influence genes and QTLs mainly related to immune and inflammatory responses and renal damaged and repair. Some CNVRs are exclusive to primates. This study suggests that additive and interactive actions of multiple copy-number variants are involved in the etiology of hypertension or of hypertension associated with T2D.

La santé cardiovasculaire, la fonction immunitaire, l'hémostase et la réponse à d'autres maladies dépendent de l'abondance et des caractéristiques spécifiques des cellules sanguines. Au fil des années, un effort considérable a été fait pour trouver les variants génétiques, les gènes et les mécanismes de régulation impliqués dans la création de ces cellules. L'inactivation d'un allèle, appelée "perte de fonction" (LoF), est un type de variant codant que nous aimerions associer aux phénotypes sanguins. Comme ces mutations ne peuvent pas être artificiellement induites chez l'humain, pour des raisons éthiques évidentes, nous observons les occurences naturelles de ces pertes de fonction et espérons que la taille des cohortes sera suffisante pour trouver des associations statistiquement significatives. L'inactivation des deux allèles, appelée "knockout" (KO), peut avoir des conséquences plus fortes qu'une simple perte de fonction. Nous espérons également trouver des KO d'origine naturelle grâce à la taille des cohortes. La combinaison de deux variants LoF différents sur les deux allèles est appelée knockout hétérozygote composé. Nous nous intéressons également aux variants non codants qui affectent l'expression des gènes impliqués dans l'hématopoïèse. Certains de ces variants créent ou perturbent des sites de liaison des facteurs de transcription (TF), ces protéines qui se lient à des séquences d'ADN spécifiques et régulent l'expression des gènes. Les sites de liaison (TFBS) des facteurs de transcription se trouvent dans les promoteurs des gènes et dans les amplificateurs spécifiques au type cellulaire. Alors que certaines de ces mutations peuvent être bénignes ou même bénéfiques, la présence d'un LoF ou d'un KO peut être trop nuisible à la survie de l'individu. Les résultats de cette étude sont limités par le biais de survie. Comparée à une étude d'association pangénomique, cette étude se concentre sur un plus petit nombre de variants génétiques pour augmenter la puissance statistique et offrir une interprétation pour les résultats statistiquement significatifs. Le programme Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) recueille et garantit la qualité des 45 000 séquences du génome entier que nous avons utilisées dans cette étude, ainsi que les bilans sanguins correspondants. Grâce à ces données, nous avons pu trouver plusieurs associations connues et nouvelles entre des variants rares et des phénotypes sanguins. / Cardiovascular health, immune function, hemostasis and the response to other illnesses depend on the abundance and specific features of blood cells. Over the years, a considerable effort has been made to find which genetic variants, genes and regulatory mechanisms are involved in the creation of these cells. The inactivation of an allele, called a loss-of-function (LoF), is a type of coding variant we would like to associate with blood phenotypes. For obvious ethical reasons, these mutations cannot be artificially induced in human, so we fall back on natural occurrences and hope that large cohorts will provide enough samples to find statistically significant associations. The inactivation of both alleles, called a knockout (KO), may have stronger consequences than a simple loss-of-function. We also hope to find naturally occurring knockouts thanks to the size of a large cohort. The combination of two different LoF variants is called a compound heterozygote knockout. We are also interested in non-coding variants that affect the expression of genes that are involved in hematopoiesis. Some of these variants create or disrupt the binding sites of transcription factors (TF), the proteins that bind to specific DNA sequences and regulate gene expression. Transcription factors binding sites (TFBS) are found in gene promoters and cell type specific enhancers. While some of these mutations can be benign or even beneficial, the presence of a LoF or KO may be too detrimental for the individual to survive. The results of this study are limited by survival bias. Compared to a genome-wide association study, this study focuses on a smaller number of genetic variants to increase statistical power and give an interpretation to the statistically significant findings. The Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) program collects and ensures the quality of the 45,000 whole-genome sequences we used in this study, as well as the corresponding complete blood counts. Thanks to this raw data, we were able to find several known and novel associations between rare variants and blood phenotypes.