Ce manuscrit expose différents développements méthodolgiques et leurs applications pour la synthèse de composés à visée anticancéreuse.Le premier chapitre décrit les travaux ciblant l’obtention d’analogues du TMC-95A, produit naturel inhibiteur du protéasome dont l’activité antitumorale a été démontrée. La formation de ces analogues passe par la synthèse d’intermédiaires tryptophanes hautement oxydés fonctionnalisés en position 7. Une première stratégie mettant en jeu une réaction d’insertion C-H nous a permis d’obtenir des oxindoles fluorés avec de bons rendements. Cependant, les difficultés rencontrées lors des étapes de déprotection et de réduction nous ont amenés à revoir notre approche synthétique. Une hétéroannulation de Larock a ensuite été envisagée pour la synthèse de tryptophanes fonctionnalisés, sans plus de succès. En revanche, nous avons été capables de mettre au point une réaction de fluoration oxydante régio- et chimiosélective du noyau indolique du tryptophane incorporé dans des tripeptides linéaires. Ainsi, des précurseurs avancés d’analogues du TMC-95A ont pu être obtenus.Dans un deuxième chapitre, nous nous sommes intéressés à la réactivité d’aziridines bicycliques dérivées de sulfamates, obtenues par aziridination intramoléculaire catalysée au cuivre en présence de réactifs de l’iode hypervalent. Nous avons ainsi pu montrer qu’il était possible d’en réaliser l’ouverture à l’aide de nucléophiles carbonés. Puis, les sulfamates cycliques à 7 chaînons obtenus peuvent également réagir avec des nucléophiles carbonés pour conduire à des amines polysubstituées. Enfin, des études préliminaires nous ont permis d’évaluer ces aziridines bicycliques comme précurseurs de dipoles-1,3 et ont conduit à la formation de composés à haute valeur ajoutée.Enfin, le dernier chapitre de ce manuscrit décrit les résultats obtenus pour la synthèse totale de produits naturels. Grâce à la méthodologie développée précédemment, nous avons pu synthétiser la spisulosine ES-285, produit naturel issu des palourdes comestibles de l’océan atlantique nord et dont l’activité antitumorale a été démontrée. La voie de synthèse mise au point permet de moduler la nature des nucléophiles introduits, permettant donc un accès rapide à de nouveaux composés, potentiellement plus actifs. Un analogue fluoré original de la spisulosine a ainsi pu être obtenu. Cette méthodologie a également été mise en œuvre pour la synthèse de molécules plus complexes, comme la monanchorine, un alcaloïde à guanidine polycyclique d’origine marine. Un précurseur avancé a ainsi pu être obtenu, mais il n’a malheureusement pas été possible de conclure la synthèse. / This manuscript exposes several synthetics methods and their applications for the preparation of new anti-cancer compounds.The first part describes our efforts toward the obtention of new analogs of TMC-95A, natural proteasome inhibitor, which antitumoral activity has already been shown. The formation of these compounds requires the synthesis of highly oxidized tryptophane substituted in position 7. An initial strategy involving a C-H insertion allowed us to obtain fluoro oxindoles in good yields. However, the encountered difficulties for the reduction and deprotection steps prompted us to rethink our strategy. A Larock heteroannulation has been considered for the synthesis of functionalized tryptophanes and was, unfortunately, unsuccessful. Nevertheless, we have been able to develop a regio- and chemoselctive oxidative fluoration of the trypthophane indolic core incorporated in tripeptides. Therefore, advanced precursors of TMC-95A analogs have been obtained.In the second part, the reactivity of bicyclic aziridines derived from sulfamates has been studied. These aziridines were obtained by copper catalyzed intramolecular aziridination in the presence of hypervalent iodine reagent. We were then able to demonstrate the possibility to perform nucleophilic ring opening of these bicyclic aziridines with carbon nucleophiles. The obtained 7 membered ring sulfamates were also submitted to nucleophilic ring opening with carbon nucleophiles to give acces to polysubstituted amines. Finally, preliminary studies allowed us to test these bicyclic aziridines as dipole-1,3 precursors and have led to the the formation of high value compounds.Finally, the last chapter describes the results we obtained for the total synthesis of natural products. Thanks to the methodology developed above, we were able to synthesize the spisulosine ES-285, natural product extracted from the north Atlantic clams and known to display antitumoral activity. The synthetic path allows us to change the nature of the nucleophile and gives rapidly access to new compounds, potentially more active. A new fluoro analog of the spisulosine has been obtained. This methodology has also been applied for the total synthesis more complex molecules, such as monachorin, a marine polycyclic guanidine alcaloïd. An advanced precursor has been synthesized, but we unfortunately weren’t able to finish the synthesis.

La tuberculose est une maladie causant encore aujourd'hui plus d'un million de mort chaque année. De nouvelles solutions vaccinales sont nécessaires pour enrayer cette épidémie. Les sulfoglycolipides, trouvés chez Mycobacterium tuberculosis, se sont révélés capables d'activer le système immunitaire et pourraient ainsi représenter une solution thérapeutique intéressante dans la création d'un nouveau vaccin. Dans ce cadre, nous avons souhaités élaborer de nouveaux analogues de sulfoglycolipides. Pour cela, nous avons employé une méthode de protection régiosélective par catalyse tandem au chlorure de fer(III) hexahydrate précédemment développée au laboratoire pour préparer les cœurs glycosidiques des différents mimes. La méthode d'alkylation asymétrique développée par Myers a également été utilisée pour la préparation des acides polydéoxypropionates portés par les différents analogues. / Tuberculosis is still responsible for more than one million deaths each year. New therapeutic solutions are needed to fight this disease. Sulfoglycolipids, found in Mycobacterium tuberculosis's cell wall, seem to be able to activate immune system and could represent an interesting therapeutic solution for the development of a new vaccine. In this context, we wished to elaborate new sulfoglycolipid analogues. For the synthesis of the glycoside moieties of these analogues, we have used a tandem regioselective protection catalyzed by iron(III) chloride, previously developed in our laboratory. Myers's asymmetric alkylation has also been used for the synthesis of polydéoxypropionate chains.

La thèse est divisée en trois chapitres indépendants. Chimie du β-lactames : Synthèse d'α-éthylène et d'α-alkylidène-β-lactames en utilisant la réaction de Kinugasa. Chimie de l'acylsilane : application d'une réaction aldolique intramoléculaire asymétrique sur un dérivé d'acylsilane nouvellement synthétisé. - Chimie médicinale: synthèse de nouvelles molécules à but anticancéreux.Dans le premier chapitre la réaction de Kinugasa a été appliquée pour la première fois à des alcynes vrais, portant en position propargylique un groupe partant permettait d'accéder directement et en une étape aux méthylène- et alkylidene β-lactames recherchés. Dans le second chapitre, la synthèse de molécules originales possédant à la fois une fonction acylsilane et un aldéhyde en position éloignée, et l'aldolisation intramoléculaire asymétrique a été explorée. Dans le dernier chapitre, notre objectif était de restaurer les propriétés apoptotiques au sein des cellules cancéreuses afin d'obtenir de nouveaux composés à activité antitumorale. A partir de données obtenues par modélisation moléculaire, nous avons fait le design de plusieurs séries d'analogues d'un inhibiteur connu(MIM-1) de la protéine anti-apoptotique Mcl-1. Huit composés ont été synthétisés et testés pour trois types de cellules cancéreuses (sein, ovaire et le mélanome). / The thesis is divided into three chapters:- β-lactams chemistry: synthesis of α-methylene and α-alkylidene-β-lactams using the Kinugasa reaction.- Acylsilane chemistry : applying asymmetric intramolecular aldol reaction on a newly synthesized acylsilane derivatives. - Medicinal chemistry: synthesis of new molecules with anticancer aimes. In the first chapter, Kinugasa reaction was applied for the first time with an alkyne bearing a nucleofuge in propargylic position that allowed us to discover a way of synthesis of exoalkylidene β-lactams. In the second chapter, a new acylislane derivatives bearing an aldehyde functional group in a remote position of the molecule were prepared, and asymmetric intramolecular aldolization reaction was performed. In the last chapter, our goal was to reinduce the pro-apoptotic properties in cancer cells in order to obtain new antitumor compounds. Starting from data obtained through molecular modeling studies, we designed and prepared several series of analogs for a known inhibitor (MIM-1) of the anti-apoptotic protein Mcl-1. Eight compounds have been synthetized and screened towards three types of cancer cells (breast, ovarian and melanoma).