Le remodelage du ventricule gauche (VG) est l’un des déterminants de la survenue d’une insuffisance cardiaque (IC). Les biomarqueurs circulants du collagène sont des outils utiles pour évaluer le remodelage cardiaque, plus spécifiquement lié au remodelage la matrice extracellulaire (MEC). Ce phénomène n’a pas encore été étudié chez des patients avec un infarctus du myocarde (IDM) aigu compliqué par une IC de même que l’influence de la thérapie par resynchronisation cardiaque (TRC) dans l’IC. Le but de ce travail était d’évaluer le potentiel des biomarqueurs circulants du collagène comme outils d’analyse du remodelage, en liaison avec le pronostic cardiovasculaire • chez les patients de l’étude EPHESUS, essai randomisé contre placebo réalisé pour tester l’hypothèse selon laquelle le traitement par éplérénone, un anti-aldostérone qui bloque sélectivement le récepteur minéralocorticoïde, diminue la mortalité globale et la mortalité cardiovasculaire ou les hospitalisations pour événements cardiovasculaires chez les patients avec IDM aigu compliqué par une dysfonction VG et une IC, et traités par thérapie médicamenteuse standard incluant des IEC, et • chez des patients avec une IC modérée ou sévère due à une dysfonction du VG associée à un asynchronisme cardiaque, déjà traités par diurétiques et traitement pharmacologique optimal incluant des IEC et des ß-bloquants, sous l’influence de la resynchronisation cardiaque vs traitement médical usuel, inclus dans l’essai contrôlé CARE-HF. Matériel et méthodes : Nous avons analysé les données et prélèvements sériques des patients de la cohorte EPHESUS en début d’étude, 6 mois et 9 mois, pour doser les biomarqueurs de synthèse PIIINP et PINP ainsi que le biomarqueur de dégradation ICTP et l’inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases matricielles (MMP) TIMP-1. Nous avons dosé PIIINP, PINP, ICTP et MMP-1 sur les échantillons sériques disponibles en début d’étude, 3 mois et 18 mois de la cohorte CARE-HF. Résultats: Dans l’étude EPHESUS, les concentrations des biomarqueurs variaient de façon significative au cours du temps et l’éplérénone diminuait significativement les concentrations des biomarqueurs de synthèse du collagène pendant le suivi, impliquant que le turnover de la MEC est un processus actif chez les patients en IC chronique et que ce turnover peut être inhibé par un antagoniste de l’aldostérone. Les biomarqueurs de la MEC se sont montrés associés au BNP et à la hs-CRP confirmant l’intrication dans l’IDM de mécanismes de remodelage matriciel, de stretch myocytaire et d’inflammation. Enfin, l’association de concentrations élevées d’ICTP et de BNP était prédictive de la survenue d’évènements suggérant que le concept de remodelage et de progression de l’IC implique à la fois une dégradation augmentée du support matriciel et une augmentation de la tension pariétale du VG. Dans l’étude CARE-HF, les concentrations des biomarqueurs du turnover du collagène de la MEC cardiaque ne montraient pas de modification significative au cours des 18 mois de suivi et le traitement par resynchronisation cardiaque ne les influençait pas significativement. Seul les concentrations du marqueur neurohormonal NT-ProBNP diminuaient long terme dans le groupe TRC. Ces biomarqueurs sont liés de façon significative à différents déterminants de la sévérité de la maladie (fonction rénale, fraction d’éjection du VG, protéine réactive C). PIIINP est significativement associé à la survenue d’évènements et ce, de façon indépendante et donc complémentaire à l’information apportée par le NT-ProBNP. Ni le NT-ProBNP ni aucun des biomarqueurs du collagène ne se sont révélés pouvoir discriminer les patients les plus à même de bénéficier du TRC. Conclusion : Les biomarqueurs circulants collagéniques de la MEC subissent des modifications reflétant le remodelage matriciel en phase aiguë d’une IC à la suite d’un IDM. L’éplérénone exerce une partie de son bénéfice clinique chez ces patients en agissant sur le remodelage de la MEC, et ce processus est reflété grâce à ses biomarqueurs. En contexte aigu comme en chronique, les biomarqueurs du collagène sont prédictifs des évènements. Le degré de fibrose, tel qu’évalué par les biomarqueurs n’est pas lié au degré d’asynchronisme et n’est pas associé au succès thérapeutique de la TRC préconisée chez des patients IC avec un asynchronisme / Background—Left ventricular (LV) remodeling is one of the determinants of heart failure (HF).Circulating biomarkers of collagen turnover provide a useful tool for the assessment of cardiac extracellular matrix (ECM) remodeling. This process has not been investigated in patients with congestive HF and LV systolic dysfunction after acute myocardial infarction (AMI) neither the influence of cardiac resynchronisation therapy (CRT) on such biomarkers was. The aim of this work was to evaluate collagen circulating biomarkers as assessment tools of ECM remodeling, in relation with cardiovascular prognosis: • In patients from the Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). This trial evaluated the effects of the selective aldosterone receptor antagonist eplerenone versus placebo in decreasing all cause deaths rate, cardiovascular mortality or cardiovascular hospitalisations, in patients with HF after AMI complicated by LVSD and treated by standard pharmacologic therapy including angiotensin converting-enzyme inhibitors, beta-blockers and diuretics. and • In patients with moderate to severe HF with LV dysfunction and cardiac dyssynchrony, already receiving standard pharmacologic therapy including angiotensin converting-enzyme inhibitors, beta-blockers and diuretics. Patients were randomly assigned to treatment with pharmacological therapy alone or with the addition of CRT in the Cardiac Resynchronization in Heart Failure (CARE-HF) trial. Methods? Serum levels of collagen biomarkers: synthesis biomarkers PIIINP and PINP, degradation marker type I collagen telopeptide (ICTP) and metalloproteinase (MMP) inhibitors (TIMP-1), were measured in 476 patients from the EPHESUS study at baseline, 6 and 9 months. Serial measurements of serum levels of PIIINP, PINP, ICTP and MMP-1 were measured in 260 patients enrolled in the CARE-HF trial at baseline, 3 and 18 months. Results? In the EPHESUS study the combination of ICTP and brain natriuretic peptide (BNP) levels above median at baseline was associated with all-cause mortality and the composite end point of cardiovascular death or heart failure hospitalization. During follow-up, levels of PINP and PIIINP were found to be consistently lower in the eplerenone group and significantly lower after 6 months. In the CARE-HF study, baseline serum concentrations of PIIINP were strongly associated with long-term mortality independently from NT-ProBNP. Serum PIIINP concentrations were similar in patients assigned to CRT or control during follow-up. Neither NT-ProBNP nor any of the tested collagen biomarkers predicted the response to CRT. Conclusion : Changes in biomarkers of collagen synthesis and degradation suggest that extracellular matrix remodeling is an active process in patients in the acute phase of HF after AMI. Eplerenone suppresses post–acute myocardial infarction collagen turnover changes and acts through ECM remodeling. Collagen biomarkers are associated with cardiovascular outcomes in acute and chronic HF settings. Fibrosis degree, as assessed by collagen biomarker circulating levels is not associated with dyssynchrony degree and with beneficial effects of CRT, which is recommended in HF patients with dyssynchrony.

L'objectif de ce travail était de mieux appréhender les mécanismes impliqués dans la réponse à la resynchronisation biventriculaire en insistant sur la caractérisation écho-cardiographique du substrat éligible à un traitement par resynchronisation cardiaque (TRC). Afin de valider dans notre cohorte les critères de réponse au TRC, nous avons évalué l'impact pronostic au long cours de l'amélioration du strain longitudinal du ventricule gauche (VG), de la fraction d'éjection VG et des volumes VG 6 à 9 mois après un TRC. L'amélioration du volume télésystolique du VG (remodelage inverse) semble être le marqueur le plus pertinent du pronostic au long cours après TRC. De plus, l'insuffisance mitrale secondaire significative persistante malgré un TRC semble être un facteur pronostic important indépendant du remodelage VG. Nous avons démontré qu'il existe un certain degré de désynchronisation mécanique (fondé sur la mesure des délais entre paroi) dans les insuffisances cardiaques à fraction d'éjection préservée qui est semblable aux insuffisances cardiaques à fraction d'éjection basse à QRS fins et supérieur aux témoins hypertendus. Cependant, les paramètres de désynchronisation échographiques considérés comme les substrats de la réponse au TRC (fondés sur la contraction type bloc de branche gauche) ne sont que très rarement retrouvés chez ces patients. Ces paramètres sont fréquemment présents dans les insuffisances cardiaques à fraction d'éjection basse avec un QRS large et une indication de TRC. Le strain longitudinal du septum interventriculaire permet de caractériser 3 patterns de contraction septale eux même prédicteurs du remodelage inverse, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, de la mortalité cardiovasculaire et de la mortalité toute cause après un TRC. L'élargissement de la largeur du QRS après un TRC est quant à elle un prédicteur de l'absence de remodelage inverse, et d'un excès de mortalité cardiovasculaire et toute cause après un TRC. L'association d'un pattern de contraction septal peu prédicteur de réponse au TRC et d'un élargissement du QRS après le TRC permet d'identifier des patients avec une probabilité de réponse très faible au TRC / The objective of this work was to better understand the mechanisms involved in the response to biventricular resynchronization by focusing on the echocardiographic characterization of the substrate eligible for cardiac resynchronization treatment (CRT). In order to validate the CRT response criteria in our cohort, we evaluated the long-term prognostic impact of improvements in left ventricular (LV) longitudinal strain, LV ejection fraction and LV volumes 6 to 9 months after a CRT. The improvement of the LV endsystolic volume (reverse remodeling) appears to be the most relevant substrate for long-term prognostic after CRT. In addition, significant secondary mitral insufficiency despite a CRT appears to be a significant prognostic factor independent of LV remodeling. We have demonstrated that there is a degree of mechanical dyssynchrony (based on the measurement of delays between walls) in heart failure with a preserved ejection fraction that is similar to heart failure with low ejection fraction and thin QRS and superior to hypertensive controls. However, the ultrasound dyssynchrony parameters considered as the substrates of CRT response (based on left bundle branch block typical contraction) are seldom found in these patients. These parameters are frequently present in heart failure with low ejection fraction with a wide QRS and an indication for CRT. The longitudinal strain of the inter-ventricular septum allows to characterize 3 patterns of septal contraction that are predictors of reverse remodeling, hospitalizations for heart failure, cardiovascular mortality and all-cause mortality after CRT. The widening of the QRS after a CRT is a predictor of the absence of reverse remodeling, an excess of cardiovascular and all-cause mortality after CRT. The association of a septal contraction pattern with a low CRT response and a QRS enlargement after TRC can be used to identify patients with a very low probability of response to CRT

L'objectif de cette thèse est d'étudier la croissance et le développement du manguier (Mangifera indica L.) en lien avec un facteur exogène, la température, et plusieurs facteurs endogènes architecturaux de type structurel (topologie) et temporel. Les études sont menées à l'échelle de l'organe (l'axe végétatif, ses feuilles et l'axe florifère) et de la succession des axes (végétatifs ou florifères) sur plusieurs cycles de croissance. À la première échelle, l'étude met en évidence une relation allométrique négative entre la vitesse relative de croissance, positivement reliée à la température, et la durée de croissance de l'organe. Cette relation est commune entre les trois organes et les deux cultivars étudiés. Par ailleurs, des modèles de segmentation montrent que les stades phénologiques classiquement admis sont caractérisés par des vitesses absolues de croissance contrastées. Cette approche met en évidence des asynchronismes entre l'axe végétatif et ses feuilles. À la seconde échelle, l'effet des facteurs architecturaux sur le développement est analysé pour quatre cultivars. Nos résultats montrent de fortes interactions entre certains facteurs structurels (ex. position de l'axe, apicale vs. latérale) ou temporels (ex. date d'apparition), et des caractéristiques développementales qualitatives (ex. occurrence de la floraison), quantitatives (ex. nombre d'inflorescences) ou temporelles (ex. date de floraison). Ces résultats font ressortir une " mémoire de l'effet architectural " qui se propage d'un cycle de croissance aux suivants. Nos études multi-échelles permettent de quantifier les parts respectives des facteurs endogènes et exogènes contribuant aux variations phénotypiques (incluant la plasticité) du manguier.

Introduction : La resynchronisation cardiaque (CRT) améliore les patients insuffisants cardiaques, symptomatiques malgré un traitement médical optimal et présentant un élargissement du QRS>120ms. Cependant, un tiers des patients ne répondent pas à cette thérapie. L'objet de cette thèse est d'identifier les mécanismes déterminant la réponse à la CRT. Méthode: Dans un premier temps, nous avons apprécié la précision des méthodes de quantification de la contraction myocardique utilisées pour caractériser l'asynchronisme. Ensuite, nous avons évalué les facteurs liés à l'asynchronisme et à la réponse à la CRT (fibrose, nécrose myocardique, réserve contractile). De plus, nous avons développé et validé un nouvel indice permettant d'évaluer les conséquences « énergétiques » de l'asynchronisme sur la contraction myocardique. Résultats: Nous avons démontré que le strain longitudinal en speckle tracking était supérieur au Doppler tissulaire pour évaluer la déformation et l'asynchronisme myocardique et qu'il était mieux corrélé au pronostic des patients insuffisants cardiaques. Ensuite nous avons mis en évidence que le retard de contraction mécanique n'était pas lié simplement à un bloc de conduction électrique mais qu'il était observé pour l'ensemble des segments myocardiques nécrosés. De plus ces zones de fibrose et de nécrose évaluées en échographie de stress influencent la réponse à la CRT. Ces résultats suggèrent l'importance de considérer le retard de contraction et la contractilité résiduelle pour prédire la réponse à la CRT. A partir de cette hypothèse, nous avons validé un indice unique associant l'asynchronisme et la contractilité résiduelle pour évaluer la perte d'énergie contractile liée au retard de contraction. Conclusion : Les travaux réalisés ont permis de développer des outils pour mieux apprécier les conséquences de l'asynchronisme myocardique. / Background: Randomized studies demonstrated that Cardiac Resynchronization Therapy (CRT) improves symptoms and survival in heart failure patients with wide QRS duration that remains symptomatic despite optimal medical treatments. However, up to 40% of patients did not response to CRT. The purpose of this work was to investigate the underlying mechanisms of mechanical cardiac dyssynchrony to optimize the identification of responder to CRT. Methods: The first part of our study was to identify the accurate echocardiography method for quantifying of myocardial deformation and dyssynchrony (Tissue Doppler Imaging and Speckle tracking analysis). Next, we studied factors (myocardial scar and contractile reserve) interacting with myocardial dyssynchrony and response to CRT. Then, we developed and validated a mathematical model (strain delay index) to assess the wasted energy related to myocardial dyssynchrony. Results: First we demonstrated that longitudinal strain computed from spec kle tracking analysis was superior to tissue Doppler imaging in assessing myocardial dyssynchrony and function with a better correlation with outcome in heart failure patients. Next, we showed that mechanical dyssynchrony was not specific of electrical delay but was prevalent in scar segments. In addition, using dobutamine stress echocardiography, we demonstrated that contractile reserve in delayed segments greatly impacts on response to CRT. Then, we proposed and validated a mathematical model, the strain delay index for assessing the wasted energy related to mechanical dyssynchrony. Conclusion: The mathematical model proposed in the present study to assess the impact of dyssynchrony on myocardial contractility allows a better identification of responder to CRT.

Les maladies cardio-vasculaires demeurent une cause majeure de mortalité et morbidité dans les sociétés développées. La recherche de déterminants prédictifs d’évènements vasculaires représente toujours un enjeu d’actualité face aux coûts croissants des dépenses reliées aux soins médicaux et à l’élargissement des populations concernées, notamment face à l’occidentalisation des pays émergeants comme l’Inde, le Brésil et la Chine. La cardiologie nucléaire occupe depuis trente ans, une place essentielle dans l’arsenal des méthodes diagnostiques et pronostiques des cardiopathies. De plus, de nouvelles percées permettront de dépister d’une façon plus précoce et précise, la maladie athérosclérotique cardiaque et périphérique chez les populations atteintes ainsi qu’en prévention primaire. Nous présenterons dans cette thèse, deux approches nouvelles de la cardiologie nucléaire. La dysfonction endothéliale est considérée comme le signal pathologique le plus précoce de l’athérosclérose. Les facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels atteignent la fonction endothéliale et peuvent initier le processus d’athérosclérose même en l’absence de lésion endothéliale physique. La quantification de la fonction endothéliale coronarienne comporte donc un intérêt certain comme biomarqueur précoce de la maladie coronarienne. La pléthysmographie isotopique, méthodologie développée lors de ce cycle d’étude, permet de quantifier la fonction endothéliale périphérique, cette dernière étant corrélée à la fonction endothéliale coronarienne. Cette méthodologie est démontrée dans le premier manuscrit (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). L’utilisation d’un radiomarquage des érythrocytes permet la mesure du flot artériel au niveau du membre supérieur pendant la réalisation d’une hyperémie réactive locale. Cette nouvelle procédure a été validée en comparaison à la pléthysmographie par jauge de contrainte sur une cohorte de 26 patients. Elle a démontré une excellente reproductibilité (coefficient de corrélation intra-classe = 0.89). De plus, la mesure du flot artérielle pendant la réaction hyperémique corrélait avec les mesure réalisées par la méthode de référence (r=0.87). Le deuxième manuscrit expose les bases de la spectroscopie infrarouge comme méthodologie de mesure du flot artériel et quantification de la réaction hyperémique (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). Cette étude utilisa un protocole de triples mesures simultanées à l’aide de la pléthysmographie par jauge de contrainte, radio-isotopique et par spectroscopie infrarouge. La technique par spectroscopie fut démontrée précise et reproductible quant à la mesure des flots artériels au niveau de l’avant-bras. Cette nouvelle procédure a présenté des avantages indéniables quant à la diminution d’artéfact et à sa facilité d’utilisation. Le second volet de ma thèse porte sur l’analyse du synchronisme de contraction cardiaque. En effet, plus de 30% des patients recevant une thérapie de resynchronisation ne démontre pas d’amélioration clinique. De plus, ce taux de non-réponse est encore plus élevé lors de l’utilisation de critères morphologiques de réponse à la resynchronisation (réduction du volume télésystolique). Il existe donc un besoin urgent de développer une méthodologie de mesure fiable et précise de la dynamique cardiaque. Le troisième manuscrit expose les bases d’une nouvelle technique radio-isotopique permettant la quantification de la fraction d’éjection du ventricule gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). L’étude portant sur 202 patients a démontré une excellente corrélation (r=0.84) avec la méthode de référence (ventriculographie planaire). La comparaison avec le logiciel QBS (Cedar-Sinai) démontrait un écart type du biais inférieur (7.44% vs 9.36%). De plus, le biais dans la mesure ne démontrait pas de corrélation avec la magnitude du paramètre pour notre méthodologie, contrairement au logiciel alterne. Le quatrième manuscrit portait sur la quantification de l’asynchronisme intra-ventriculaire gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). Un nouveau paramètre tridimensionnel (CHI: contraction homogeneity index) (médiane 73.8% ; IQ 58.7% - 84.9%) permis d’intégrer les composantes d’amplitude et du synchronisme de la contraction ventriculaire. La validation de ce paramètre fut effectuée par comparaison avec la déviation standard de l’histogramme de phase (SDΦ) (médiane 28.2º ; IQ 17.5º - 46.8º) obtenu par la ventriculographie planaire lors d’une étude portant sur 235 patients. Ces quatre manuscrits, déjà publiés dans la littérature scientifique spécialisée, résument une fraction des travaux de recherche que nous avons effectués durant les trois dernières années. Ces travaux s’inscrivent dans deux axes majeurs de développement de la cardiologie du 21ième siècle. / Cardiovascular diseases remain a major cause of mortality and morbidity in developed countries. The search for predictive determinants of vascular events represents a relevant and timely goal, considering the increasing costs of medical care and the progress in developing countries such as India, Brazil and China. Nuclear cardiology has, for 30 years, played an essential role in the diagnosis and prognosis of various cardiac and vascular diseases. Moreover, new developments will allow earlier and more specific detection of cardiac and peripheral atherosclerosis disease in affected individuals and in primary prevention. In this thesis, we will focus on advances in two major themes of nuclear cardiology. Endothelial dysfunction is regarded as the earliest pathological markers of atherosclerosis. Traditional cardiovascular risks factors impair endothelial function and can initiate the atherosclerosis process, even in the absence of overt endothelial disruption. Quantification of coronary endothelial function is, therefore, of considerable interest as an early biomarker for coronary disease. The radionuclide plethysmography methodology developed during the course of my doctoral studies allows the quantification of peripheral endothelial function, which has been correlated with coronary endothelial function. This methodology is detailed in the first manuscript (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). The use of red blood cell radio-labeling permits arterial flow to be measured in the upper limb during local reactive hyperemia. This new procedure was validated against strain gauge plethysmography in a cohort of 26 patients with excellent reproducibility (intraclass coefficient of correlation = 0.89). Moreover, the arterial measurements of flow during the hyperemic reaction correlated well with the reference method (r=0.87). The second manuscript exposes the basis of infrared spectroscopy as a method for measuring arterial flow and quantifying the hyperemic reaction (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). The study protocol consisted of simultaneous measurements by strain gauge, radionuclide and infrared spectroscopy plethysmography. The spectroscopy technique was shown to be precise and reproducible for forearm measurement of arterial blood flow. This novel procedure came major advantages in reducing artifacts and in its ease of use. The second axis of my thesis relates to the analysis of cardiac contraction synchrony. Indeed, more than 30% of patients receiving resynchronization therapy do not show clinical improvement. Moreover, this non-response rate is even higher if we consider morphological criteria of resynchronization (end-systolic volume reduction). There is therefore, an urgent need to improve a methodology to reliably and precisely measure cardiac dynamics so as to identify and monitor potential responders. The third manuscript exposes the basis of a new radionuclide technique to quantify left ventricle ejection fraction (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). The study of 202 patients showed an excellent correlation (r=0.84) with the reference method (planar ventriculography). The comparison with QBS software (Cedar-Sinai), showed a lower standard deviation of bias (7.44% vs 9.36%). Moreover, unlike the alternative software, the bias did not correlate with the magnitude of the ejection fraction. The fourth manuscript relates to the quantification of the left intra-ventricular synchronism (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). A new three-dimensional parameter (CHI: contraction homogeneity index) (median 73.8%; IQ 58.7% - 84.9%) was defined to allow the integration of amplitude and synchrony components of ventricular contraction. Validation of this parameter was undertaken out by comparing the standard deviation of the histogram of phase (SDΦ) (median 28.2º; IQ 17.5º- 46.8º) obtained by planar ventriculography in a study of 235 patients. These four manuscripts, already published in the specialized scientific literature, summarize a fraction of the research tasks that we have carried out during the three last years, representing two major axes of nuclear cardiology advancement in the 21st century.

L'objectif de cette thèse est d'étudier la croissance et le développement du manguier (Mangifera indica L.) en lien avec un facteur exogène, la température, et plusieurs facteurs endogènes architecturaux de type structurel (topologie) et temporel. Les études sont menées à l'échelle de l'organe (l'axe végétatif, ses feuilles et l'axe florifère) et de la succession des axes (végétatifs ou florifères) sur plusieurs cycles de croissance. À la première échelle, l'étude met en évidence une relation allométrique négative entre la vitesse relative de croissance, positivement reliée à la température, et la durée de croissance de l'organe. Cette relation est commune entre les trois organes et les deux cultivars étudiés. Par ailleurs, des modèles de segmentation montrent que les stades phénologiques classiquement admis sont caractérisés par des vitesses absolues de croissance contrastées. Cette approche met en évidence des asynchronismes entre l'axe végétatif et ses feuilles. À la seconde échelle, l'effet des facteurs architecturaux sur le développement est analysé pour quatre cultivars. Nos résultats montrent de fortes interactions entre certains facteurs structurels (ex. position de l'axe, apicale vs. latérale) ou temporels (ex. date d'apparition), et des caractéristiques développementales qualitatives (ex. occurrence de la floraison), quantitatives (ex. nombre d'inflorescences) ou temporelles (ex. date de floraison). Ces résultats font ressortir une « mémoire de l'effet architectural » qui se propage d'un cycle de croissance aux suivants. Nos études multi-échelles permettent de quantifier les parts respectives des facteurs endogènes et exogènes contribuant aux variations phénotypiques (incluant la plasticité) du manguier. / The aim of this work is to study mango (Mangifera indica L.) growth and development in relation to an exogenous factor, temperature, and to endogenous factors, whether structural (topology) or temporal. The study is carried out at two scales: the organ (vegetative axis, its leaves, and reproductive axis) and the succession of axes (vegetative or reproductive). At the first scale, there was a common negative allometric relationship between the relative growth rate, positively related to temperature, and the duration of growth of the organ. This relationship is common between the three organs and the two studied cultivars. Otherwise, segmentation models reveal that the phenological stages classically studied are characterized by contrasted values of absolute growth rate. This approach shows asynchronisms between the axis and its leaves. At the second scale, the effect of endogenous factors on mango development is investigated for four cultivars. Our results reveal strong interplays between some structural (e.g. axis position, apical vs. lateral) or temporal (e.g. date of burst) factors, and qualitative (e.g. occurrence of flowering), quantitative (e.g. number of inflorescences) or temporal (e.g. date of flowering) developmental traits. These results highlight a “memory of the architectural effect” which spreads from one growing cycle to the followings. Our multiscale study enables to quantify the respective contributions of endogenous and exogenous factors to the phenotypic variations (including plasticity) of mango.

Le traitement d'image se divise usuellement en opérations de bas, moyen et haut niveau. Les opérateurs régionaux de moyen niveau sont un maillon essentiel de la chaîne de traitement de l'image. Dans une étude préliminaire, nous montrons leur importance dans le cadre d'une approche énergétique du traitement d'image et nous déterminons une forme générale sous laquelle ces opérateurs peuvent être implantés afin de pouvoir être utilisés de manière efficace. Après avoir montré la nécessité de l'asynchronisme pour implanter ces opérateurs régionaux, nous étudions les structures existant dans la littérature. Le coût matériel élevé de l'asynchronisme et de ces structures étant trop important pour une implantation dense dans des rétines artificielles, nous tenons à limiter au minimum possible les ressources utiles aux calculs régionaux asynchrones. Cela nous conduit à une nouvelle structure de calcul régional, les micropipelines associatifs, implantant partiellement le modèle des réseaux associatifs, en particulier la somme régionale. Cette structure est basée sur un élément de circuit asynchrone, le micropipeline convergent ayant un coût d'implantation matériel faible. Il utilise un mode alternatif de transmission asynchrone que nous appelons la transmission par jetons. Afin de réduire encore le coût des opérateurs régionaux définis précédemment, nous optimisons ensuite le réseau de connexion asynchrone. Dans la partie algorithmique, nous montrons que la possibilité d'utiliser des opérateurs régionaux de manière efficace conduit à élargir le cadre du traitement d'image. Nous illustrons cette extension dans le cadre de la segmentation d'images. Après une étude des méthodes de segmentation existantes, une méthode basée sur des mesures statistiques régionales permettant d'améliorer la segmentation à base de ligne de partage des eaux sera proposée. Enfin, nous introduisons une nouvelle méthode de segmentation, la segmentation sociétale basée sur une analogie avec la segmentation d'un territoire en villes et villages, utilisant de manière intensive les mesures régionales.

L'objectif de cette thèse est de concevoir un calcul d'objets permettant d'écrire des applications parallèles et distribuées, en particulier dans un cadre à grande échelle, tout en assurant de bonnes propriétés. Le calcul proposé s'intitule ASP : Asynchronous Sequential Processes. Les principales caractéristiques de ce calcul sont : des communications asynchrones, la présence de futurs et une exécution séquentielle dans chacun des processus. Ce calcul exhibe de fortes propriétés de confluence et de déterminisme. Cette thèse a donc aussi pour objectif de prouver de telles propriétés dans un cadre aussi général que possible. ASP est basé sur une répartition des objets en différentes activités disjointes. Une activité est un ensemble d'objets gérés par un unique processus. Les objets actifs sont des objets accessibles par des références globales/distantes. Ils communiquent à travers des appels de méthodes asynchrones avec un mécanisme de futurs. Un futur est une référence globale désignant un résultat qui n'est pas encore calculé. Cette thèse modélise ces différents aspects, leurs principales propriétés et les conséquences de ces mécanismes sur la notion de comportement déterministe des programmes. Le résultat principal consiste en une propriété de confluence et son application à l'identification d'un ensemble de programmes se comportant de façon déterministe. Du point de vue pratique, ASP peut aussi être considéré comme une modélisation de la librairie ProActive. Cette librairie fournit des outils pour développer des applications parallèles et distribuées en Java.

La complexité temporelle, logique et sémantique des systèmes multimédias et hypermédias rend nécessaire l'utilisation de techniques formelles permettant de spécifier ces systèmes et de vérifier, en préalable à leur conception, leurs propriétés logiques et temporelles. Cette thèse introduit une nouvelle technique de modélisation de systèmes multimédias et hypermédias basée sur le formalisme des réseaux de Pétri étendus par le temps. Ce modèle appelé Réseaux de Petri à Flux Temporels (RdPFT) permet de spécifier l'indéterminisme temporel intrinsèque aux systèmes distribués multimédias en associant un intervalle temporel aux arcs sortant des places d'un réseau de Petri. Les RdPFT introduisent de plus une sémantique formelle de la synchronisation en environnement faiblement synchrone. Cette sémantique formelle, définie à l'aide de 9 types de règles de tir pouvant être sélectivement associées aux transitions d'un RdPFT, permet de maîtriser l'indéterminisme de synchronisation introduit par la variabilité temporelle des traitements. Ainsi, les RdPFT permettent de modéliser de façon complète, précise et aisée les contraintes de synchronisation des systèmes multimédias. Cette thèse considère également la classe des RdPFT construits à l'aide des opérateurs de l'algèbre temporelle de Allen. Cette classe, appelée Réseaux de Petri Structurés à Flux Temporels (RdPSFT), permet une vérification aisée des propriétés temporelles d'un système multimédia et offre de plus des bases formelles pour la représentation abstraite des structures logiques et temporelles d'un système multimédia. Finalement cette thèse introduit une extension des RdPFT, appelée Réseaux de Petri Hiérarchisés à Flux Temporels (RdPHFT). Cette extension, bénéficiant de tous les acquis théoriques des RdPFT, permet de modéliser à l'aide d'un formalisme unificateur les composants d'un système hypermédia et introduit une sémantique formelle de la notion de synchronisatio n hypermédia. De plus les RdPHFT offrent un support méthodologique permettant une spécification modulaire et hiérarchisée des systèmes hypermédias, et plus généralement des systèmes "à contraintes temporelles"

Les maladies cardio-vasculaires demeurent une cause majeure de mortalité et morbidité dans les sociétés développées. La recherche de déterminants prédictifs d’évènements vasculaires représente toujours un enjeu d’actualité face aux coûts croissants des dépenses reliées aux soins médicaux et à l’élargissement des populations concernées, notamment face à l’occidentalisation des pays émergeants comme l’Inde, le Brésil et la Chine. La cardiologie nucléaire occupe depuis trente ans, une place essentielle dans l’arsenal des méthodes diagnostiques et pronostiques des cardiopathies. De plus, de nouvelles percées permettront de dépister d’une façon plus précoce et précise, la maladie athérosclérotique cardiaque et périphérique chez les populations atteintes ainsi qu’en prévention primaire. Nous présenterons dans cette thèse, deux approches nouvelles de la cardiologie nucléaire. La dysfonction endothéliale est considérée comme le signal pathologique le plus précoce de l’athérosclérose. Les facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels atteignent la fonction endothéliale et peuvent initier le processus d’athérosclérose même en l’absence de lésion endothéliale physique. La quantification de la fonction endothéliale coronarienne comporte donc un intérêt certain comme biomarqueur précoce de la maladie coronarienne. La pléthysmographie isotopique, méthodologie développée lors de ce cycle d’étude, permet de quantifier la fonction endothéliale périphérique, cette dernière étant corrélée à la fonction endothéliale coronarienne. Cette méthodologie est démontrée dans le premier manuscrit (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). L’utilisation d’un radiomarquage des érythrocytes permet la mesure du flot artériel au niveau du membre supérieur pendant la réalisation d’une hyperémie réactive locale. Cette nouvelle procédure a été validée en comparaison à la pléthysmographie par jauge de contrainte sur une cohorte de 26 patients. Elle a démontré une excellente reproductibilité (coefficient de corrélation intra-classe = 0.89). De plus, la mesure du flot artérielle pendant la réaction hyperémique corrélait avec les mesure réalisées par la méthode de référence (r=0.87). Le deuxième manuscrit expose les bases de la spectroscopie infrarouge comme méthodologie de mesure du flot artériel et quantification de la réaction hyperémique (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). Cette étude utilisa un protocole de triples mesures simultanées à l’aide de la pléthysmographie par jauge de contrainte, radio-isotopique et par spectroscopie infrarouge. La technique par spectroscopie fut démontrée précise et reproductible quant à la mesure des flots artériels au niveau de l’avant-bras. Cette nouvelle procédure a présenté des avantages indéniables quant à la diminution d’artéfact et à sa facilité d’utilisation. Le second volet de ma thèse porte sur l’analyse du synchronisme de contraction cardiaque. En effet, plus de 30% des patients recevant une thérapie de resynchronisation ne démontre pas d’amélioration clinique. De plus, ce taux de non-réponse est encore plus élevé lors de l’utilisation de critères morphologiques de réponse à la resynchronisation (réduction du volume télésystolique). Il existe donc un besoin urgent de développer une méthodologie de mesure fiable et précise de la dynamique cardiaque. Le troisième manuscrit expose les bases d’une nouvelle technique radio-isotopique permettant la quantification de la fraction d’éjection du ventricule gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). L’étude portant sur 202 patients a démontré une excellente corrélation (r=0.84) avec la méthode de référence (ventriculographie planaire). La comparaison avec le logiciel QBS (Cedar-Sinai) démontrait un écart type du biais inférieur (7.44% vs 9.36%). De plus, le biais dans la mesure ne démontrait pas de corrélation avec la magnitude du paramètre pour notre méthodologie, contrairement au logiciel alterne. Le quatrième manuscrit portait sur la quantification de l’asynchronisme intra-ventriculaire gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). Un nouveau paramètre tridimensionnel (CHI: contraction homogeneity index) (médiane 73.8% ; IQ 58.7% - 84.9%) permis d’intégrer les composantes d’amplitude et du synchronisme de la contraction ventriculaire. La validation de ce paramètre fut effectuée par comparaison avec la déviation standard de l’histogramme de phase (SDΦ) (médiane 28.2º ; IQ 17.5º - 46.8º) obtenu par la ventriculographie planaire lors d’une étude portant sur 235 patients. Ces quatre manuscrits, déjà publiés dans la littérature scientifique spécialisée, résument une fraction des travaux de recherche que nous avons effectués durant les trois dernières années. Ces travaux s’inscrivent dans deux axes majeurs de développement de la cardiologie du 21ième siècle. / Cardiovascular diseases remain a major cause of mortality and morbidity in developed countries. The search for predictive determinants of vascular events represents a relevant and timely goal, considering the increasing costs of medical care and the progress in developing countries such as India, Brazil and China. Nuclear cardiology has, for 30 years, played an essential role in the diagnosis and prognosis of various cardiac and vascular diseases. Moreover, new developments will allow earlier and more specific detection of cardiac and peripheral atherosclerosis disease in affected individuals and in primary prevention. In this thesis, we will focus on advances in two major themes of nuclear cardiology. Endothelial dysfunction is regarded as the earliest pathological markers of atherosclerosis. Traditional cardiovascular risks factors impair endothelial function and can initiate the atherosclerosis process, even in the absence of overt endothelial disruption. Quantification of coronary endothelial function is, therefore, of considerable interest as an early biomarker for coronary disease. The radionuclide plethysmography methodology developed during the course of my doctoral studies allows the quantification of peripheral endothelial function, which has been correlated with coronary endothelial function. This methodology is detailed in the first manuscript (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). The use of red blood cell radio-labeling permits arterial flow to be measured in the upper limb during local reactive hyperemia. This new procedure was validated against strain gauge plethysmography in a cohort of 26 patients with excellent reproducibility (intraclass coefficient of correlation = 0.89). Moreover, the arterial measurements of flow during the hyperemic reaction correlated well with the reference method (r=0.87). The second manuscript exposes the basis of infrared spectroscopy as a method for measuring arterial flow and quantifying the hyperemic reaction (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). The study protocol consisted of simultaneous measurements by strain gauge, radionuclide and infrared spectroscopy plethysmography. The spectroscopy technique was shown to be precise and reproducible for forearm measurement of arterial blood flow. This novel procedure came major advantages in reducing artifacts and in its ease of use. The second axis of my thesis relates to the analysis of cardiac contraction synchrony. Indeed, more than 30% of patients receiving resynchronization therapy do not show clinical improvement. Moreover, this non-response rate is even higher if we consider morphological criteria of resynchronization (end-systolic volume reduction). There is therefore, an urgent need to improve a methodology to reliably and precisely measure cardiac dynamics so as to identify and monitor potential responders. The third manuscript exposes the basis of a new radionuclide technique to quantify left ventricle ejection fraction (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). The study of 202 patients showed an excellent correlation (r=0.84) with the reference method (planar ventriculography). The comparison with QBS software (Cedar-Sinai), showed a lower standard deviation of bias (7.44% vs 9.36%). Moreover, unlike the alternative software, the bias did not correlate with the magnitude of the ejection fraction. The fourth manuscript relates to the quantification of the left intra-ventricular synchronism (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). A new three-dimensional parameter (CHI: contraction homogeneity index) (median 73.8%; IQ 58.7% - 84.9%) was defined to allow the integration of amplitude and synchrony components of ventricular contraction. Validation of this parameter was undertaken out by comparing the standard deviation of the histogram of phase (SDΦ) (median 28.2º; IQ 17.5º- 46.8º) obtained by planar ventriculography in a study of 235 patients. These four manuscripts, already published in the specialized scientific literature, summarize a fraction of the research tasks that we have carried out during the three last years, representing two major axes of nuclear cardiology advancement in the 21st century.