Bien que l’inhibition soit souvent considérée comme un concept uniforme, les habiletés d’inhibition se divisent en plusieurs types : l’inhibition spatiale et l’inhibition de réponse. L’inhibition spatiale réfère à l’atténuation de l’interférence de localisations contenant des stimuli saillants et non pertinents. Par exemple, l’inhibition spatiale guide la recherche visuelle de sorte à limiter la visite répétée de localisations déjà explorées. À l’opposé, l’inhibition de réponse est un processus de type moteur et permet l’adaptation du comportement à un contexte changeant lorsqu’un mouvement doit être altéré ou arrêté. Bien qu’il soit admis que les habiletés d’inhibition se subdivisent en plusieurs types, tel que l’inhibition spatiale et l’inhibition de réponse, les différents mécanismes les sous-tendant demeurent mal compris et sous explorés. L’objectif principal de la présente thèse était d’explorer les mécanismes communs et différents de l’inhibition spatiale et l’inhibition de réponse. Particulièrement, les mécanismes de suppression et de facilitation lors de la sélection de la cible furent décrits pour l’inhibition spatiale. De même, la perturbation des habiletés de l’inhibition spatiale et la préservation relative des habiletés d’inhibition de réponse à la suite à de lésions du cortex pariétal postérieur dorsal furent exemplifiées. Finalement, les apports spécifiques du cortex pariétal postérieur dorsal pour l’inhibition spatiale et l’inhibition de réponse furent définis. / While inhibition is often considered a uniform concept, inhibition abilities can be divided in many types: spatial inhibition and response inhibition. Spatial inhibition refers to the attenuation of the interference from locations containing salient and non-pertinent stimuli. For example, spatial inhibition guides visual search to limit the repeated visit of already explored locations. In contrast, response inhibition is motor-based and allows the adaptability of behaviour in a changing context when a movement must be prevented or altered. Although it is widely accepted that inhibition abilities can be divided in many types, such as spatial or response inhibition, the different mechanisms underlying them remain poorly understood and under-explored. The main aim of the present thesis was to explore the common and different mechanisms of spatial and response inhibition. Precisely, the mechanisms of suppression and enhancement during target selection were described during spatial inhibition. The alteration of spatial inhibition processes and the relative preservation of response inhibition abilities in patients with dorsal posterior parietal cortex lesions were also underlined. Finally, the specific contributions of the dorsal posterior parietal cortex for spatial and response inhibition were defined.

Der erste Teil dieser Arbeit beschreibt die Durchführung eines quantitativen Ansatzes zur Detektion von Protein-Protein-Interaktionen (PPI) mit einem Schwerpunkt für Proteine, die in vier häufigen neurodegenerativen Krankheiten eine Rolle spielen: die Alzheimer-, Parkinson- und Huntington-Krankheit, sowie die spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1). Die Interaktionsstudie kombiniert die stabile Isotopen-Markierung von Aminosäuren in der Zellkultur mit der Affinitätsaufreinigung von Proteinen und hochauflösender Massenspektrometrie. Dieser Ansatz zielt darauf ab, systematisch die Interaktionspartner von gesunden und krankheitsassoziierten Proteinvarianten zu identifizieren und zu quantifizieren. Darüber hinaus wurde das quantitative Interaktionsverfahren genutzt, um zu prüfen ob PPI durch krankheitsassoziierte Mutationen beeinträchtigt werden. Neben der Validierung möglicher Nebeneffekte, sowie dem Vergleich mit Informationen über PPI aus der Literatur, wurde ein Teil der identifizierten Interaktoren durch zusätzliche Koimmunopräzipitations-Experimente in zwei verschiedenen Zelllinien bestätigt. Mit Hilfe von Drosophila SCA1-Krankheitsmodellen und in Kombination mit RNAi-basierter Stummschaltung identifizierter Interaktoren wurde festgestellt, dass ein großer Teil der Kandidaten Neurodegeneration in vivo beeinflusst. Zusätzlich wurden die Alzheimer-spezifischen PPI-Daten auf genomweite Assoziationsstudien übertragen. Bemerkenswerterweise waren Polymorphismen in einzelnen Nukleotiden in den Genen zugehöriger Interaktoren wahrscheinlicher mit solchen Genen assoziiert, die eine Prädisposition für die Alzheimer-Krankheit haben, als mit zufällig ausgewählten Genen. Schlussendlich konnten Folgeexperimente für zwei ausgewählte Interaktionspartner den Nachweis für eine bislang unbekannte Rolle der N-Glykosylierung und einen neuen Zusammenhang zwischen dem RNA-bindenden Protein LRPPRC und mitochondrialer Dysfunktion in der Alzheimer-Krankheit vorlegen. / The first part of the present thesis describes the establishment of a quantitative protein-protein interaction (PPI) screen with a focus on proteins involved in four common neurodegenerative diseases (NDDs): Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD), Huntington’s disease (HD) and spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1). The interaction screen combines stable-isotope labeling by amino acids in cell culture (SILAC) with protein affinity purification and high-resolution mass spectrometry. This approach aims to systematically identify and quantify interaction partners of normal and known disease-associated variants of proteins involved in NDDs. Moreover, the quantitative interaction screen was employed to study how PPIs are affected by disease-associated mutations. Along with validation of possible off-target effects and comparison of the data with literature-reported PPIs, a subset of identified interactors was validated by additional co-immunoprecipitation experiments in two different cell lines. Utilizing Drosophila models for SCA1 in combination with RNAi-mediated silencing of identified interactors, a large fraction of candidates was observed to also affect neurodegeneration in vivo. In addition, AD-specific PPI data was mapped to patient cohort data obtained from genome-wide associations studies. Notably, single-nucleotide polymorphisms in the genes of interactors of the disease-associated protein variants were more likely associated with susceptibility to AD than randomly selected genes. Finally, functional follow-ups for two selected interaction partners provided evidence for a yet unreported role of N-linked glycosylation in AD, and a novel link to mitochondrial dysfunction in AD by means of the RNA-binding protein LRPPRC.