Cette thèse décrit une méthodologie innovante d’extraction et d’hémisynthèse simultanée, dénommée SECheM (Simultaneous Extraction and Chemical Modification) sur une plante mauritanienne le Cienfuegosia digitata Cav. Cette méthodologie présente plusieurs avantages : (a) elle permet d’éviter les étapes critiques au niveau de la séparation et de la purification du gossypol, un polyphénol instable isolé de la plante ciblée (b) elle permet de stabiliser le gossypol thermiquement en le transformant en base de Schiff beaucoup plus stable. (c) elle présente un avantage en termes de réduction du nombre d’étapes et de temps. La même méthodologie a été utilisée pour accéder à des analogues bases de Schiff énantiomériquement pures du gossypol seulement en 2 étapes. Ces dernières transformées efficacement en complexes métalliques énantiomériquement purs se sont montrés être intéressants d’un point de vue catalytique. / This PhD work describes an innovative methodology for simultaneous extraction and semisynthesis, named SECheM (Simultaneous Extraction and Chemical Modification) on a Mauritanian plant: Cienfuegosia digitata Cav. This methodology offers many advantages: (a) It is a perfect solution to circumvent critical steps in the extraction, separation and purification processes of gossypol that is unstable polyphenol isolated from the targeted plant (b) It allows an in-situ preparation of more stable gossypol Schiff base derivatives (c) It shows an important reduction of step number and also the time needed for the process. The same SECheM methodology was used to access enantiomerically pure Schiff base derivatives of gossypol in only two steps. The latters were efficiently transformed into enantiomerically pure metallic complexes that appear to be very interesting in a catalytic reaction.

Au cours de ces travaux, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles transformations combinant des outils modernes de la synthèse organique que sont les MBFT's (Multiple Bond-Forming Transformations) et l'organocatalyse et impliquant la réactivité des nitroalcènes. Nous avons dans un premier temps élaboré une réaction consécutive hautement stéréosélective Michael – Hétérocyclisation [3+2] – Fragmentation. Au cours de ce processus, deux liaisons C–C, une liaison C–O et un cycle sont formés afin de former des cyclopentanoximes optiquement actifs portant jusqu'à trois centres stéréogènes pouvant être convertis en hydroxylamines ou en indoles. Nous avons ensuite exploité le potentiel pro-nucléophile des composés 1,2-dicarbonylés lors de l'élaboration des premières additions de Michael organocatalysées diastéréo- et énantiosélectives de 1,2-cétoesters et de 1,2-cétoamides sur des nitrooléfines. Les adduits obtenus constituent des plateformes synthétiques vers la construction de carbo- et d'hétérocycles à cinq et six chaînons possédant une large diversité fonctionnelle. Ces travaux ont conduit au développement d'une transformation domino impliquant divers composés 1,2-dicarbonylés et nitroalcènes halogénés afin d'accéder de manière rapide et efficace à des 2-carbonyl- et 2-phosphorylfuranes dont les voies de synthèse sont peu courantes dans la littérature. Les premiers résultats très encourageants quant à l'obtention de furanes atropoisomères ouvrent les portes à une version asymétrique de cette méthodologie. / This work focused on the development of novel transformations combining MBFT's and organocatalysis, the latest powerful tools of organic synthesis, and involving the reactivity of nitroalkenes. We first developed a highly stereoselective consecutive Michael – [3+2] Heterocyclisation – Fragmentation reaction where two C–C bonds, one C–O bond and a cycle are formed to make optically active cyclopentanoximes bearing up to three stereocenters. These products can be converted into hydroxylamines or indoles. We then exploited the nucleophilic potential of 1,2-dicarbonyl compounds in the design of the first organocatalyzed diastereo- and enantioselective Michael additions of 1,2-ketoamides and 1,2-ketoesters onto nitroalkenes. The corresponding adducts are valuable synthetic platforms towards the synthesis of five- and six-membered carbo- and heterocycles with wide functional variety. This work led to the development of a domino transformation involving 1,2-dicarbonyl compounds and halogenated nitroolefines to efficiently access 2-carbonyl- and 2-phosphorylfuranes whose reported synthetic pathways remain rare. The first encouraging trials carried out to make atropisomers enable a potential asymmetric version of this methodology.

Ces travaux de thèse ont porté sur le développement d’une méthodologie de conversion de chiralité centrale vers axiale pour la formation de 4-arylpyridines atropoisomères, et de son application en synthèse totale. En premier lieu, une méthodologie de synthèse organocatalysée a été optimisée pour la préparation de 1,4-dihydropyridines énantioenrichies et hautement encombrées. Le défi a été, ici, de réussir à trouver le bon compromis entre sélectivité et réactivité afin de générer suffisamment d’encombrement sur la position C4 de la 1,4-dihydropyridine énantioenrichie, et de pouvoir accéder, après conversion du centre stéréogène (C4) en axe de chiralité, à un atropoisomère 4-arylpyridine stable. Une optimisation des conditions opératoires pour l’oxydation de ces 1,4-dihydropyridines énantioenrichies en 4-arylpyridines correspondantes a ensuite été menée et a permis d’atteindre des conversions de chiralité modérées à totales. Sur la base de cette stratégie, la synthèse énantiosélective de la (+)-streptonigrine, produit naturel présentant un motif 4-arylpyridine, a été envisagée selon deux stratégies principales s’appuyant sur des processus organocatalysés. / This work focused on the development of central-to-axial chirality conversion methodology for the synthesis of 4-arylpyridine atropisomers, and its application in total synthesis. In the first place, synthetic methodology was optimised for the synthesis of enantioenriched and hindered 1,4-dihydropyridines. At this point, the challenge was to find the right compromise between selectivity and reactivity to get enantioenriched dihydropyridines with sufficient bulkiness around the C4 position, for formation of stable 4-arylpyridine atropisomers after conversion of the chiral center (C4) to a chiral axis. A detailed screen was performed to find the optimal oxidation conditions leading to moderate to full chirality conversion. Based on this strategy, the total synthesis of (+)-streptonigrin, a natural product containing a 4-arylpyridine framework, was planned following two main pathways using organocatalytic transformations as key steps.

Ce travail décrit de nouveaux composés thérapeutiques anticancéreux traçables par imagerie optique appelés théranostiques optiques.Après un premier chapitre bibliographique décrivant le contexte de l’imagerie et la thérapie des cancers, un deuxième chapitre présente une première série de théranostiques BODIPY-phosphine-or dont la synthèse a été optimisée (diminution du nombre d’étapes, baisse du temps de réaction, compatibilité avec une augmentation d’échelle). Leur conjugaison à des biomolécules (glucose, peptide) a été réalisée par une méthode simple et efficace par couplage entre l’atome d’or de la sonde et la fonction thiol de la biomolécule (modifiée ou non), conduisant à une liaison or-soufre. Elle permet une biovectorisation pour rendre les composés plus sélectifs des cellules tumorales vis à vis des cellules saines. Les études photophysiques et biologiques réalisées ont démontré tout le potentiel de ces théranostiques dans le cadre d’un suivi de composé in vitro et l’impact que pouvait avoir le vecteur choisi.Le troisième chapitre présente deux autres séries de théranostiques et précurseurs visant deux objectifs distincts pour rendre la sonde plus compatible avec une imagerie optique in vivo. La modification structurale de la plateforme BODIPY par introduction de groupements augmentant la conjugaison permet d’obtenir des BODIPYs absorbant et émettant dans la « fenêtre thérapeutique » (650 900 nm, proche infrarouge). Des études préliminaires in vivo ainsi que des tests en imagerie photoacoustique ont donné des résultats prometteurs. Une deuxième modification structurale par introduction de groupements encombrants sur chaque face du BODIPY vise à empêcher l’agrégation des BODIPYs en milieu biologique (phénomène connu pour affecter leurs propriétés optiques). Cette approche « Picket-Fence » des porphyrines transposée en série BODIPY a permis d’appliquer pour la première fois en série BODIPY le concept d’atropoisomérie et d’atropoisomères interconvertibles. / This work describes new anticancer agents that could be detected by optical imaging, namely optical theranostics.After a first chapter describing the context of cancer imaging and therapy, a second chapter describes a first series of BODIPY-phosphine-gold theranostics, the synthesis of which has been optimized (less steps, shortening the reaction time, scale up). Their conjugation with biomolecules (glucose, peptide) has been achieved by developing a simple and efficient method that leads to the coupling between the gold atom of the probe and the thiol of the biomolecule (modified or not), leading to a gold sulfur bound. Hence, it makes the biovectorization of the probes possible in order to get selectivity against tumor cells compared with healthy cells. Subsequent photophysical and biological studies demonstrated the potential of such theranostics, such as in vitro monitoring, and the impact of a chosen biomolecule (vector).A third chapter presents two additional series of theranostics and precursors with two distinct objectives aimed at making the probe more suitable for in vivo optical imaging. A first structural modification of the BODIPY platform was achieved upon introducing chemical groups allowing an extention of the π conjugation. It leads to BODIPYs that absorb and emit in the « therapeutic window » (650 900 nm, NIR). Preliminary in vivo studies and preliminary photoacoustic imaging studies with such compounds led to promising results. A second structural modification upon introducing bulky groups on each face of the probe was aimed at preventing stacking of BODIPYs platforms in biological media (a phenomenon known to affect their optical properties). Hence, a porphyrin « Picket Fence » approach was successfully transposed to BODIPY together with the concept of atropisomery and atropisomer interconversion.