La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est particulièrement associée aux cytopénies auto-immunes (AIC). L’expression de ZAP-70 dans la LLC est un facteur pronostique,due à une forte signalisation par le BCR. Nous décrivons une nouvelle population B normale (LyBn) qui exprime ZAP-70. Ces LyBn ZAP-70+ ne semble pas appartenir à une sous-population LyB particulière, et elles n’ont pas un phénotype activé. L’expression de ZAP-70 dans les LyB naïves suggère que ce phénomène est précoce. Il y a une bonne corrélation dans le niveau de ZAP-70 entre les LyBn et les LyB de LLC. Les LyBn ZAP-70+ ont été retrouvé dans tous les cas de AIC associée à la LLC.L’analyse des anticorps monoclonaux prévenant de LyB ZAP-70+ et des souris ZAP-70KI, réalisés pendant ce travail, définiront les conséquences de la surexpression de ZAP-70 dans les LyB dans la pathogénèse de l’auto-immunité et de la lymphoprolifération. / Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is particularly associated with autoimmune cytopenia (AIC). The expression of ZAP-70 in CLL cells is a prognostic factor, through increased BCR signaling. We described a novel normal B cell population (LyBn) that expresses ZAP-70. ZAP-70+ LyBn do not seem to belong to a certain subset of B cells, nor seem to have an activated phenotype. The presence of ZAP-70 in the naïve B cell subset suggests that this is an early process, which probably occurs before malignant transformation. There is a good correlation in the level of ZAP-70 expression, between normal B cells and CLL B cells. We found a significant percentage of ZAP-70+ LyBn in all AIC-associated CLLs. Analysis of monoclonal antibodies and of conditional ZAP-70KI mouse model synthesized in this work will clarify the consequences of aberrant ZAP-70 expression in B cells on autoimmunity and lymphoproliferation.

L’association entre déficits immunitaires primitifs (DIPs) et manifestations auto-immunes peut sembler paradoxale lorsque l’on aborde les DIPs comme des défauts d’immunité opposés à l’autoimmunité vue comme excès d’immunité adaptative à l’encontre du soi. Néanmoins, loin de se résumer à un simple défaut d’une ou plusieurs composantes du système immunitaire qui prédispose aux infections par divers agents pathogènes, les DIPs sont fréquemment associés à une autoimmunité; parfois révélatrice. Ainsi, les données épidémiologiques issues de registres ou de larges séries de patients atteints de DIPs s’accordent sur une prévalence globale de 25 à 30% de complications auto-immunes (au premier rang desquelles figurent les cytopénies auto-immunes). Différentes hypothèses sont avancées pour rendre compte de l’auto-immunité dans les DIPs. On peut citer : 1°) une perturbation profonde de l’homéostasie lymphocytaire, en particulier dans les déficits immunitaires combinés sévères (CID) avec lymphopénies T et B ; 2°) des défauts intrinsèques des lymphocytes B permettant une rupture de tolérance précoce des LB auto réactifs ; 3°) un comportement aberrant des LT (défaut de maturation, excès d’activation) ; 4°) une absence de lymphocytes T ou de B régulateurs ; 5°) une production inappropriée de certaines cytokines proinflammatoires comme dans les interféronopathies. Ces hypothèses concernent surtout les DIPs pédiatriques sévères. Mon travail de thèse explore la rupture de tolérance immunitaire adaptative au cours des DIPs de l’adulte par différentes approches. Nous nous sommes en particulier attachés au plus fréquent, le DICV (Déficit Immunitaire Commun Variable), déficit immunitaire humoral pas toujours bien défini sur le plan génétique et physiopathologique qui constitue un défi thérapeutique lorsqu’il est compliqué d’une auto-immunité nécessitant un traitement immunosuppresseur. / The association between primary immune deficiency (PID) and autoimmunity may seem paradoxical when PID is considered only as an immune response defect against pathogens and autoimmunity only as an excess of immunity. Nevertheless, far from being simple immune defects increasing the risk of infections, DIPs are frequently associated with autoimmunity. Even more, autoimmunes manifestations can sometimes reveal a PID. Thus, epidemiological data from registers or large series of patients with PIDs agree on an overall prevalence of 25 to 30% of autoimmune complications (with auto-immune cytopenias as first causes). Several hypotheses have been proposed with different underlying mechanisms to explain the tolerance breakdown in PIDs. We can cite : 1°) a severe disturbance of lymphocyte homeostasis, for example in severe combined immunodeficiencies ; 2°) an impaired B-cell developpement with earlystage defects of tolerance ; 3°) a dysregulation of T cells (developpement or activation impairments) ; 4°) a dysfunction of T-reg (or B-reg) ; 5°) an excess of production of proinflammatory cytokines. These hypotheses are especially true for early-onset PIDs (in infancy). In this work (PhD), we explore the mechanisms of tolerance breakdown involved in adults PIDs. We use several approaches to describe the pathways leading to autoimmunity, focusing on the most common PID in adult : CVID (common variable immunodeficiency). This syndrome is not well defined on the genetic and physiopathological level. It is still a therapeutic challenge when complicated by autoimmunity (requiring immunosuppressive therapy).