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L'autotaxine (ATX) est une protéine sécrétée par différents tissus y compris le foie, le tissu adipeux et l'os. L'ATX possède une activité lysophopholipase D responsable du clivage de la lysophosphatidyl-choline (LPC) en acide lysophosphatidique (LPA), facteur de croissance affectant la prolifération cellulaire, la différenciation et la migration. Il a été démontré que les effets biologiques du LPA pourraient être la conséquence de la production locale d'ATX dans un tissu ou une cellule donnée. Nous avons récemment démontré que le LPA contrôle l'ostéoclastogenèse et l'activité de résorption ostéoclastique. De plus, nous avons démontré que l'expression de Enpp2 (gène de l'ATX) augmente au cours de l'ostéoclastogenèse. Le but de notre étude était d'évaluer l'implication de l'ATX produite par les ostéoclastes au cours de l'ostéoclastogenèse et dans le contrôle de la masse osseuse, en particulier en conditions inflammatoires.La production et le rôle de l'ATX au cours de l'ostéoclastogenèse ont été analysés sur les ostéoclastes murins et humains. De plus, l'ATX a été spécifiquement ciblée dans les ostéoclastes avec l'utilisation des souris Enpp2fl/fl Ctsk-Cre et par le traitement pharmacologique des souris par un anti-ATX. La perte osseuse en conditions inflammatoires a été évaluée dans le modèle d'inflammation induite par le lipopolysaccharide (LPS) et dans les modèles de souris arthritiques par transfert de sérum K/BxN et avec la lignée transgénique surexprimant le TNF humain hTNF. La production de l'ATX par les ostéoclastes est cruciale pour l'activité de résorption osseuse ostéoclastique in vitro. Les souris Enpp2fl/fl Ctsk-Cre ne présentent pas de phénotype osseux en conditions physiologiques mais sont protégées de la perte osseuse systémique et des érosions osseuses observées en conditions arthritiques. De plus, l'ihibition pharmacologique de l'ATX protège les souris de la perte osseuse systémique et des érosions focales observées dans le modèle hTNF+/- .L'inhibition pharmacologique et génétique de l'ATX améliore la perte osseuse locale et systémique inflammatoire en inhibant la résorption osseuse. L'ATX semble être une cible thérapeutique prometteuse dans la prévention de la perte osseuse associée à l'inflammation / Autotaxin (ATX) is a secreted protein produced by various tissues including the liver, adipose tissue and bone. ATX exhibits a lysophospholipase D activity responsible for cleavage of lysophosphatidyl-choline (LPC) in lysophosphatidic acid (LPA) that in turn acts as a growth factor, affecting cell proliferation, differentiation, and migration. It has been shown that biological effects of LPA could be the direct consequence of local production of ATX in a given tissue or cell type. We showed that LPA controls osteoclastogenesis and osteoclast bone resorption activity. In addition, we observed that Enpp2 (ATX gene) was upregulated during osteoclastogenesis. The aim of the study was to evaluate if ATX produced by osteoclasts could play a role in osteoclastogenesis and bone mass control, especially in inflammatory conditions.The role of ATX on osteoclastogenesis and osteoclast activity were analysed by murine and human assays. ATX was targeted by conditional inactivation of Ennp2 (ATX gene) in osteoclasts (Enpp2fl/fl Ctsk-Cre) and by treatment with anti-ATX. Arthritic and erosive diseases were studied in arthritis models using human tumor necrosis factor transgenic (hTNF+/-) mice and K/BxN serum-treated mice. Systemic bone loss was analysed in the Lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammation model. Joint inflammation and osteoclasts were assessed by histology and bone mass and bone erosion by micro-CT.ATX production by osteoclasts was observed and was revealed as a crucial factor controlling osteoclast activity. Inhibition of ATX led to reduced bone resorption in vitro. Then, we generated Enpp2fl/fl Ctsk-Cre+/- mice allowing ATX depletion specifically in mature osteoclasts. These mice showed no specific bone phenotype under physiological conditions but displayed significant protection against systemic bone loss and almost an absence of bone erosion formation after challenge with LPS and K/BxN serum transfer. Pharmacological inhibition of ATX significantly mitigated focal and systemic TNF-induced bone loss. Pharmacological and genetic inactivation of ATX ameliorates systemic and focal inflammatory bone loss by inhibiting bone resorption. ATX emerges as a new promising therapeutic target for the prevention of inflammatory associated bone loss

L'autotaxine (ATX) est une glycoprotéine sécrétée qui grâce à son activité lysophospholipase D est à l'origine d'un lipide biologiquement actif, l'acide lysophosphatidique (LPA), dans la circulation sanguine. L'expression de l'ATX par les cellules tumorales contrôle la dissémination métastatique spontanée des cellules de cancer du sein et la formation des métastases osseuses. Au cours de cette thèse, nous avons observé que le ciblage thérapeutique précoce de l'ATX dans un modèle animal préclinique bloque de façon remarquable la dissémination métastatique des cellules de cancer du sein. Cependant les mécanismes moléculaires à l'origine de l'action du LPA sur les cellules tumorales sont mal caractérisés. Nous avons ici montré, via des expériences in vitro et in vivo, que l'ATX circulante d'origine non tumorale libérée par les plaquettes sanguines sous l'action des cellules tumorales, contrôle les évènements précoces de la dissémination métastatique. Cependant, le LPA est un lipide extrêmement sensible à l'action des phosphatases, présentes en grande quantité dans les milieux extracellulaires : l'activité du LPA serait dépendante de sa production locale, au voisinage de ses récepteurs présents à la surface des cellules. Ces travaux ont ainsi mis en évidence que le pouvoir pro-métastatique de l'ATX dépend à la fois de son interaction avec l'intégrine Alpha V/Beta3exprimée par les cellules tumorales, mais également d'un protéoglycane, Syndecan-4 présent en surface cellulaire. En conclusion, le ciblage de l’ATX via son activité ou via ses interactions présente un haut potentiel thérapeutique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à fort risque métastatique / Bone metastases are a frequent complication of cancer, occurring in up to 70 percent of patients with advanced breast or prostate cancer. Despite the improvement of current therapies, the survival of bone metastasis patients is only 24 months. This study aims to find new mechanisms involved in bone metastasis formation. Autotaxin (ATX/NPP2) is a secreted glycoprotein that generates lysophosphatidic acid (LPA) through its lysophospholipase D activity. Our lab previously demonstrated that ATX is overexpressed in multiple types of cancers and together with LPA generated during platelet activation promotes skeletal metastasis of breast cancer. However, the pathophysiological sequelae of regulated interactions between circulating LPA, ATX and platelets remain undefined in cancer. In this work we show that ATX is stored in a- granules of resting human platelets and released upon tumor cell-induced platelet aggregation, leading to the production of LPA. Our in vitro and in vivo experiments using human breast cancers cells that do not express ATX demonstrate that non-tumoral ATX controls the early stage of bone colonization by tumor cells. However, LPA is extremely sensitive to phosphatases, which are highly expressed in extracellular environment and at cell membranes. The molecular mechanisms involved in the local production of LPA at the bone metastatic site are still not well characterized. The present results establish that binding of ATX to alphaV/Beta3 integrin and/or the proteoglycan syndecan-4 allow LPA delivery to its receptors present at the surface of tumor cells. These results may have important implications in the development of new therapies for patients with bone metastases

High grade aggressive lymphomas have high mortality. By their nature, more than 40% of patients die from these diseases even with the improved treatment strategies currently available for oncology patients. The characteristic feature is that they are functionally heterogeneous and therefore have different biological and molecular signatures which make it difficult for all groups to respond to same line of treatment. Based on the above, I set out to look at the impact of viral and cellular gene products on these groups of diseases: In chapter 3 I developed monoclonal antibodies against HERV‐K10. I subsequently investigated their expressions in aggressive lymphomas including Diffuse Large B‐cell lymphoma, Hodgkin’s lymphoma and Primary CNS lymphomas. I showed HERV‐K10 is expressed in cell lines of aggressive lymphomas, but not in paraffin‐embedded tissues. In chapter 4 I showed that the expression of ATM using immune‐histochemistry techniques in aggressive lymphomas does offer a guide to prognosis and treatment. Nearly 30% of Diffuse Large B‐cell lymphomas express ATM, 55% of Hodgkin’s lymphomas and more than 80% of Primary CNS lymphomas. I also showed there is a correlation of ATM expression and EBV‐driven aggressive lymphomas and that this has a poor prognostic significance. Chapter 5 analysed the results obtained by generating, validating and evaluating data base of DLBCL and PCNSL from a retrospective cohort over a 17‐year period. The results confirmed that prognostic indicators including ATM, S1PR2, Autotaxin and EBV using immuno‐histochemistry techniques help with categorising aggressive lymphomas into different prognostic groups and does influence future management. In summary, my results showed there is a critical place for immuno‐histochemistry techniques in convincingly helping understand the expressions of viral and cellular gene products in aggressive lymphomas and in contributing positively to their management.