Bien que le lien entre l'hypertension et les troubles psychiatriques soit établit [i.e. établi] depuis longtemps, ce n'est que dernièrement que le cortisol est étudié comme étant l'évidence biologique que ces deux affections ont une même composante pathogénique. Ce projet a pour objectif de documenter l'influence de la morbidité psychiatrique sur l'association entre le taux de cortisol salivaire et l'hypertension chez les personnes âgées. Méthodes et analyses : Les données utilisées proviennent de l'Enquête sur la santé des aînés (ESA), qui consiste en une entrevue à deux temps de mesure à un an d'intervalle (T1 et T2). Les données de l'enquête ESA ont été jumelées aux données administratives de la Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ). L'hypertension fut retracée grâce aux traitements enregistrés dans la RAMQ et les troubles psychiatriques furent mesurés en référence aux critères du DSM-IV dans le cadre de l'étude ESA. Le cortisol a été obtenu par le prélèvement d'un échantillon salivaire lors de chaque entrevue. Pour tester l'effet modérateur des troubles psychiatriques sur l'hypertension, nous avons introduit un terme d'interaction dans un modèle de courbe de croissance latente, puis nous avons réalisé une comparaison de deux groupes différenciés par la présence ou non de troubles psychiatriques. Résultats : Le taux de cortisol initial est plus élevé dans le groupe avec un trouble psychiatrique. Par ailleurs, la présence d'un trouble psychiatrique n'a pas d'effet sur l'association entre l'hypertension et le taux de cortisol au temps 1 tandis qu'il a un effet sur cette association sur un intervalle d'un an. Conclusion : Nos résultats suggèrent que la présence d'un trouble psychiatrique a un effet significatif sur l'association entre l'hypertension et une augmentation de la sécrétion de cortisol chez les personnes âgées. Cependant d'autres études longitudinales incluant plusieurs mesures de cortisol demeurent nécessaires pour mieux comprendre la variabilité de la sécrétion de cette hormone dans le temps.

Les comportements motivés dont l‟addiction aux drogues d‟abus, mettent en jeu le système dopaminergique mésolimbique. Aussi connu sous le nom de système de la récompense, celui-ci comprend les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale qui projettent, entre autres, vers le noyau accumbens. Tout comme les neurones de l‟hypothalamus, les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale répondent aux hormones telles que la leptine, l‟insuline et la ghréline pour modifier la prise alimentaire, la motivation ou encore le tonus dopaminergique. Ceci indique que le système dopaminergique mésolimbique est sensible aux signaux hormonaux circulants et suggère que les neurones de l‟aire tegmentale ventrale pourraient percevoir les signaux métaboliques comme le glucose ou les acides gras. De plus, plusieurs études chez les humains et les rongeurs démontrent que l‟obésité et les diètes riches en gras affectent négativement la fonction dopaminergique mésolimbique. Étant donné les lacunes qui demeurent quant aux mécanismes impliqués dans la dysfonction du système dopaminergique mésolimbique induite par la nourriture riche en gras, nous avons cherché à évaluer les effets de l‟acide oléique et de l‟acide palmitique, deux des acides gras les plus abondants dans l‟organisme et l‟alimentation contemporaine, sur le système de la récompense. Ces deux acides gras, l‟un saturé (acide palmitique) et l‟autre mono-insaturé (acide oléique), se distinguent par leurs effets différentiels sur la prise alimentaire, la signalisation hormonale ou encore leur métabolisme intracellulaire mais aussi sur la santé cardiovasculaire et mentale. Nous avons dans un premier temps évalué la capacité du système dopaminergique mésolimbique à détecter les acides gras. Nous avons comparé les effets de l‟injection d‟acide oléique ou d‟acide palmitique dans l‟aire tegmentale ventrale sur la prise alimentaire, la motivation et l‟activité électrique des neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale. Nos résultats montrent que l‟acide oléique, mais pas l‟acide palmitique, diminue la prise alimentaire et le comportement motivé. L‟acide oléique inhibe également l‟activité électrique des neurones à dopamine, ces effets semblent dépendre de son entrée dans la cellule. De plus, nous montrons que les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale expriment plusieurs 3 gènes de protéines importantes pour le transport et le métabolisme des acides gras et qu‟ils sont capables de d‟incorporer les acides gras. Nous avons dans un second temps évalué les effets de l‟acide oléique et de l‟acide palmitique dérivés de l‟alimentation. Nous avons soumis des rats à l‟une de ces trois diètes : une riche en gras enrichie en acide oléique, une riche en gras enrichie en acide palmitique ou une contrôle faible en gras. Après huit semaines, et en l‟absence d‟obésité ou d‟altérations métaboliques majeures, la diète enrichie en acide palmitique, mais pas la diète isocalorique enrichie en acide oléique, induit une hyposensibilité aux effets récompensants et locomoteurs de l‟amphétamine, associée, entre autres, à la diminution de la signalisation du récepteur à la dopamine D1R et de l‟expression du transporteur de la dopamine. Nous avons finalement exploré l‟impact de ces diètes sur l‟activité de l‟axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien. Les résultats montrent que la diète enrichie en acide palmitique altère aussi la fonction de l‟axe et l‟expression de plusieurs gènes cibles des corticostéroïdes, sans toutefois modifier le comportement anxieux. Ce travail de doctorat vient compléter les connaissances sur les dysfonctions du système dopaminergique mésolimbique induites par la nourriture riche en gras. Il met en lumière les effets différentiels des classes d‟acides gras et les mécanismes par lesquels ils modulent les comportements motivés et alimentaires. De façon chronique, avant l‟apparition d‟obésité et d‟altérations métaboliques, les acides gras saturés, et non les acides gras mono-insaturés, issus de l‟alimentation perturbent le fonctionnement de l‟axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien et réduisent la fonction dopaminergique. Ceci pourrait contribuer à perpétuer la recherche et la prise de ce type d‟acides gras afin de compenser ce déficit. / The mesolimbic dopamine system, also known as the reward system, is well recognized for its role in motivated reward-related behaviours such as drug addiction. It consists of dopamine neurons originating in the ventral tegmental area that project, among others, to the nucleus accumbens. Similar to neurons in the hypothalamus, dopamine neurons in the ventral tegmental area can detect circulating hormones such as leptin, insulin and ghrelin to adjust food intake, motivation and dopamine tone. This suggests that they could also perceive nutritional signals like glucose and fatty acids. Moreover, several lines of evidence exist showing that palatable food enriched in fat and obesity reduce mesolimbic dopamine function. Given the many unknowns regarding the mechanisms of obesity-induced dopamine dysfunction, and given that fatty acids differentially influence cardiovascular and mental health according to their class, we sought to determine the effects of the monounsaturated fatty acid oleic acid and the saturated fatty acid palmitic acid, two of the most abundant fatty acids in the body and foods, on mesolimbic dopamine function. Notably palmitic acid and oleic acid differ in their intracellular metabolic fate as well as in their effects on food intake and leptin and insulin signaling at the level of the hypothalamus. We first evaluated the fatty acid sensing properties of the mesolimbic dopamine system. We looked at the effects of the injection of oleic acid or palmitic acid in the ventral tegmental area on food intake, motivation and dopamine neurons activity. Our results demonstrate that oleic acid, but not palmitic acid, reduces basal and motivated feeding behavior and neuronal activity. Those effects seem to be dependent on its entry into the cell. Moreover, using a neurons culture system we show that dopamine neurons can uptake fatty acids. We then examined the effect of food-derived oleic and palmitic acid on mesolimbic dopamine function. We assigned rats to a low-fat control diet or to one or the other of a high-fat diet: one enriched in oleic acid or one enriched in palmitic acid. The two high-fat diets are isocaloric and differed only in the fat source. Following eight weeks of feeding, the palmitic 5 acid-enriched high-fat diet, but not the oleic acid-enriched diet, decreased the sensitivity to the rewarding and locomotor-sensitizing effects of amphetamine. This was associated with a reduction of dopamine receptor D1R signaling and dopamine transporter expression. Importantly this occured independently of weight gain and hormonal changes. Lastly, we explored the impact of those diets on the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis. Results show that the saturated fat diet alters the function of the axis as well as the expression of several keys genes targeted by glucocorticoids in the hypothalamus but without affecting anxiety-related behavior. This work provides further insight into how the mesolimbic dopamine system is altered by high-fat food consumption. It brings light to the differential effects of two classes of fatty acids and the mechanisms by which they modulate food intake and motivation. The prolonged intake of saturated fat, but not mono-unsaturated fat, disrupts the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and decreases mesolimbic dopamine function prior to the onset of obesity and major metabolic alterations. Dysfunction of dopaminergic systems induced by saturated fat consumption could promote further intake of such palatable food as a means to compensate for reward hyposensitivity.

Ce travail a consisté à analyser, par des approches toxicocinétiques (TK) et mécanistiques, les effets oestrogéniques du Bisphenol A (BPA) sur un biomarqueur précoce et sensible : la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) chez la brebis prépubère ovariectomisée. La plus faible concentration plasmatique en BPA induisant une inhibition de LH s'est avérée proche des concentrations maximales décrites chez l'Homme. Cette inhibition de LH pourrait impliquer une inhibition des systèmes neuronaux à kisspeptine. L'approche TK comparative d'espèces a montré que la clairance du BPA est toujours élevée, proche du débit sanguin hépatique. Pour une exposition à la dose journalière admissible, cette approche permet de prédire chez l'Homme des concentrations en BPA très inférieures à celles associées à une inhibition de LH dans notre modèle. / The goal of this thesis was to analyse through toxicokinetic (TK) and mechanistic approaches the estrogeno-mimetic effects of bisphenol A (BPA) on a precocious and sensitive biomarker: LH secretion in ovariectomized female lambs. The lowest plasma BPA concentrations associated to an inhibition of LH secretion appeared to be close to the highest one reported in human. LH suppression could be mediated by an inhibition of hypothalamic kisspeptin systems. The multispecies TK approach showed that BPA clearance is always high and equivalent to the liver blood flow. For an exposure scheme corresponding to the tolerable daily intake, this approach allows to predict human BPA concentration much lower than the one associated to LH inhibition in our highly sensitive lamb model.

Un faible apport alimentaire en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la série n-3 a été associé à la prévalence des troubles de l'humeur chez l’Homme. Chez les rongeurs, les approches nutritionnelles visant à modéliser une alimentation pauvre en AGPI n-3 ont largement été développées au siècle dernier. En effet, un régime alimentaire carencé en AGPI n-3 sur une ou plusieurs générations induit chez le rongeur des altérations des comportements émotionnels tels que des comportements de type dépressif ou anxieux. Nous avons montré au laboratoire Nutrineuro que des souris nourries avec un régime déficient en AGPI n-3 présentent des niveaux d’AGPI n-3, en particulier l'acide docosahexaénoïque (DHA, un AGPI n-3) plus faible dans le cortex préfrontal (PFC) et dans le noyau accumbens (NAc) par rapport aux souris contrôle. De plus, nous avons pu mettre en évidence qu’une alimentation déficiente en AGPI n-3 est capable de moduler la plasticité synaptique dépendante du système endocannabinoïde (eCB). De fait, la réduction de DHA dans le CPF et le NAc est accompagnée d'une altération de la dépression à long terme (LTD-eCB) et des voies de signalisation dépendantes du système eCB au niveau du CPF (Lafourcade et al., 2011 ; Larrieu et al, 2012). Nos données indiquent que ces altérations sont dues à un découplage entre le récepteur cannabinoïde 1 (CB1R) et la protéine Gi/o. De plus, les souris déficientes en AGPI n-3 présentent des déficits comportementaux dans plusieurs tests évaluant les comportements émotionnels. Afin de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la diminution du DHA dans le CPF et les altérations des comportements émotionnels, nous avons étudié la morphologie neuronale dans le CPF et l’axe hypothalamo-hypophysaire (HPA) chez les souris déficientes en AGPI n-3. Nous avons montré que le régime alimentaire déficient en AGPI n-3 induit une atrophie de l’arborisation dendritique dans les neurones pyramidaux du CPF. L'atrophie dendritique est semblable à celle mesurée chez les souris soumises au régime équilibré en AGPI n-3 et soumises à un stress chronique de défaite sociale (CSDS). Aucun effet additionnel du CSDS sur la morphologie neuronale et le comportement émotionnel n’a été observé chez les souris déficientes en AGPI n-3. Nous avons ensuite étudié le rôle de l’axe HPA dans le développement des altérations comportementales et neurobiologiques chez les souris déficientes en AGPI n-3. Ces souris présentent une diminution de l'expression des récepteurs des glucocorticoïdes (GR) dans le CPF associée à une augmentation des taux circulants de corticostérone. Dans leur ensemble, nos résultats montrent qu’un faible apport alimentaire en AGPI n-3 peut modifier la plasticité synaptique dépendante du système eCB ainsi que l’arborisation dendritique des neurones du CPF. Nous avons également pu montrer que l’élévation des niveaux de corticostérone était impliquée dans l’altération des comportements émotionnels observée chez des souris nourries avec un régime déficient en AGPI n-3. / Low dietary intake of n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) has been associated with the prevalence of mood disorders in humans. In rodents, nutritional approaches aiming at modeling poor dietary n-3 PUFAs intake have been extensively developed in the last century. As a result, one- or multi-generation dietary n-3 deficiency induces depressive and anxiety-like behaviors. We have shown in the Nutrineuro lab that mice fed with a diet deficient in n-3 PUFAs exhibit decreased n-3 PUFAs levels, especially docosahexaenoic acid (DHA, a n-3 PUFA) levels in the prefrontal cortex (PFC) and in the nucleus accumbens (NAc). We showed that dietary n-3 PUFA is able to modulate endocannabinoid (eCB) dependent plasticity since DHA reduction in PFC and NAc is accompanied with eCB dependent long term depression (eCB-LTD) and eCB signaling impairment in the PFC (Lafourcade et al., 2011; Larrieu et al., 2012). Our data indicate that LTD alteration results from region-specific uncoupling of CB1 receptor from its effector Gi/o protein. In addition, n-3 deficient mice display behavioral deficits in several tests measuring emotional behavior. To further understand the mechanisms underlying DHA decrease in the PFC and emotional behavior alteration, we thoroughly investigated neuronal morphology and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in n-3 deficient mice. We showed that n-3 deficient diet induced dendritic atrophy in pyramidal neurons within the PFC. The dendritic atrophy was comparable to the one measured in control diet mice submitted to chronic social defeat stress (CSDS). No additional effect of CSDS on both neuronal morphology and emotional behavior was measured in n-3 deficient mice. We therefore investigated the role of the HPA axis deregulation in the development of behavioral and neurobiological alterations of n-3 deficient mice. We found a decreased expression of glucocorticoid receptor (GR) in the PFC of n-3 deficient mice together with increased circulating levels of corticosterone. Collectively, we unraveled one crucial mechanism underlying n-3 deficiency-induced alterations. Our results show that low dietary n-3 PUFAs can alter eCB-dependent plasticity and neuronal dendritic atrophy within the PFC leading to emotional behavior impairment. Importantly, we further demonstrated that corticosterone elevation in n-3 deficient mice was involved in the n-3 deficiency-induced emotional behavior and dendritic arborization alterations.