On constate un regain d’intérêt pour l’étude des potentiels de champs extracellulaires (EFP). Trois principaux rôles fonctionnels des oscillations enregistrées dans le système nerveux ont été proposés : i) le codage d’informations spécifiques ii) la modulation des états attentionnels du cerveau, mais aussi iii) la création d’assemblées dynamiques. Je me suis intéressé aux EFP enregistrés dans les régions du néocortex, de l’hippocampe et de la VTA dans deux cadres expérimentaux dits “contrôlés” - afin de déceler des “motifs” oscillatoires spécifiques dans les mécanismes de mémorisations d’une situation stressante d’une part et dans les prises de décision sous incertitude d’autre part. Nous avons dans un premier temps enregistré et analysé l’activité dans les circuits dopaminergiques de la VTA, le PFC et l’OFC dans un paradigme permettant d’analyser le comportement de souris dans un cadre de prise de décision sous incertitude. Nous avons pu montrer dans un premier temps, que les circuits PFC, OFC et la VTA montrent des séquences d’activations et de synchronisations spécifiques selon le choix de l’individu, en condition incertaine. Dans un second temps, je me suis intéressé à mesurer, chez l’animal éveillé, les effets que pouvait engendrer une situation stressante sur le PFC et l’HPC en fonction de l’âge. Nos résultats mettent en évidence que les principaux effets mesurables aux niveaux des spectres de puissances s’expliquent par l’apparition d’activités électriques de fortes amplitudes dans la gamme (7-12 Hz), dont l’apparition varie en fonction de l’âge et du contexte (repos, stress). / Currently, there is a renewed interest in studying extracellular field potentials (EFP). This signal and the oscillations associated with it are the basis of many studies on the mechanisms underlying cognitive processes in cortical networks. Three key functional roles of oscillations recorded in the nervous system have been proposed: i) encoding specific information ii) modulation of attentional states of the brain, but also iii) creating dynamic assemblies. Although the interest for EFP continues to grow, the interpretation of these signals are sparse. During my prject I focused on the interpretation of EFP patterns under stress and uncertainty and specifically studied neocortex, hippocampus (HPC) and the ventral tegmental area (VTA) signals in these two experimental settings.Firstly, we recorded and analyzed the activity in the dopaminergic circuits including the VTA, PFC (prefrontal cortex) and OFC (orbitofrontal cortex) in a probabilistic decision-making paradigm for mice. We demonstrated that the PFC, OFC and VTA circuit shows specific time-dependent activation sequences depending on the anticipated choice per trial. Secondly, I was interested to measure, in awake animals, the effects caused by a stressful situation at different ages on the PFC and HPC signals. Our results demonstrate major effects at the level of the power spectral analysis. We identified that particularly high amplitudes in the range (7-12 Hz) vary according age and context (rest, stress).

Les neurones dopaminergiques (DA) de l'aire tegmentale ventrale (VTA) sont au cœur du système de la récompense. Ils sont impliqués dans la transmission de messages liés au contrôle motivationnel et à l'apprentissage par renforcement, permettant de mettre en place des comportements adaptés à l'environnement, mais ont aussi un rôle important dans la mise en place des addictions. Les neurones DA de la VTA projettent majoritairement vers le Noyau Accumbens (NAc) et vers le Cortex Préfrontal (PFC). Ces neurones sont la cible des drogues d'abus qui ont toutes en commun une capacité à augmenter les niveaux de dopamine dans les structures cibles. En effet, les drogues agissent au niveau des neurones DA, ce qui provoque un détournement du système de récompense et mène à l'addiction. La nicotine module le système DAergique à travers ses actions sur les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine (nAChRs), qui sont fortement exprimés dans la VTA. Ainsi la nicotine provoque l'augmentation de la concentration de DA dans les zones de projection, ce qui sous-tendrait le développement de comportements maladaptés liés à une prise de drogue excessive. Néanmoins cette augmentation apparente du relargage de DA dissimule la complexité de la réponse du système DAergique à la nicotine. En effet, les neurones DA forment une population hétérogène qui ne répond pas uniformément ni aux évènements ni aux drogues. Ainsi mon travail s'est focalisé sur la caractérisation de la réponse hétérogène des neurones DA de la VTA à la nicotine. Contrairement à ce qui est communément accepté dans la littérature, la nicotine n'induit pas une augmentation généralisée de l'activité des neurones DA. Ainsi, j'ai pu analyser une sous-population DAergique qui est inhibée par la nicotine. Ces réponses à la nicotine simultanées et opposées sont anatomiquement dépendante, la population inhibée étant localisée de manière plus médiale dans la VTA que la population activée. Nous montrons que cette inhibition requiert l'activation de récepteurs DA inhibiteurs, et pourrait donc être médiée par un relargage de DA intra-VTA. Malgré le fait que nous observons aussi une ségrégation anatomique des réponses DAergiques à des évènements aversifs, ces réponses ne sont pas corrélées à celles induites par la nicotine et sont organisées de manière dorso-ventrale plutôt que médio-latérale, ce qui suggère que le message DAergique transmis en réponse à la nicotine n'est pas le même que celui transmis par l'aversion. De plus, nous avons trouvé que les réponses excitatrices et inhibitrices sont aussi induites pas d'autres drogues d'abus comme l'alcool et les benzodiazépines. Cela suggère que ces réponses peuvent être étendues à d'autres stimuli, mais aussi qu'il existe un principe d'organisation de la VTA qui est anatomiquement défini, par lequel la VTA latérale interagit avec la VTA médiale à travers un effet de réseau local. / Midbrain dopamine (DA) neurons of the ventral tegmental area (VTA) are at the center of the brain's reward system. They are involved in many different brain processes such as motivation, associative learning and reinforcement, and are critically involved in the pathophysiology of addiction. VTA DA neurons mostly project to the Nucleus Accumbens (NAc) and the Prefrontal Cortex (PFC) where they send signals related to motivational control. The common feature of drugs of abuse relates to their ability to increase DA levels in these regions. Indeed, drugs target VTA DA neurons, derailing the system from its natural reward-processing functions, which is thought to be the underlying neurophysiological mechanism leading to addiction. Nicotine is known to modulate the DAergic system through its actions on nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), which are highly expressed in the VTA. This results in an increase of DA concentrations in the areas of projection, which leads to the maladaptive behavior of nicotine addiction. However this apparent increase of DA release conceals the complexity of the system's response to nicotine. Indeed, DA neurons consist of a very heterogenous population, and don't respond uniformly to events or to addictive drugs. Thus my work has focused on the characterization of VTA DA neuron's heterogenous responses to nicotine. In contrast to the commonly acknowledged excitatory effect of nicotine on DA neurons, I've analyzed a subpopulation of DA neurons which are inhibited by nicotine. These concurrent but opposite responses to nicotine occur in an anatomically-dependent manner, with the inhibited population being localized more medially within the VTA compared to the activated population. We show that this inhibition requires the activation of inhibitory dopamine receptors, and could thus be mediated by an intra-VTA DA release. Although we also observe anatomically segregated excitatory and inhibitory responses to painful stimuli, these responses do not correlate to the ones induced by nicotine and are organized in a dorso-ventral fashion rather than a medio-lateral one, suggesting that the DAergic message conveyed by nicotine does not match the one conveyed by aversion. Moreover, we found that concurrent excitatory and inhibitory responses are also induced by other drugs of abuse such as ethanol and benzodiazepines. This suggests that these responses can be extended to other stimuli, but also that there exists an anatomically defined organizing principle of the VTA, in which the lateral VTA interacts with the medial VTA via a local network effect.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La course d’endurance active le système de récompense (SR) et est reliée aux comportements de recherche alimentaire. L’influence de la leptine sur l’activité physique (AP) volontaire est bien documentée d’un point de vue physiologique, mais très peu en termes d’impact hédonique. La leptine inhibe l’effet récompensant lié à la consommation de nourriture et joue un rôle semblable pour d’autres types de stimuli. La leptine s’arrime à la forme longue du récepteur à la leptine (Leprb) situé sur les neurones à dopamine (DA) et GABA de l’aire tegmentale ventrale (ATV) dans le mésencéphale. Signal transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) est un facteur de transcription important de la cascade de signalisation de la leptine. La phosphorylation de STAT3 n’est détectée que dans une parcelle des neurones DA positifs pour le Leprb, conférant aux neurones DA STAT3-spécifiques des caractéristiques uniques. Nous avons généré un modèle murin invalidé pour STAT3 sélectivement dans les neurones DA (STAT3DAT-KO). La première expérience consistait à évaluer les paramètres métaboliques de base de notre modèle en utilisant les chambres métaboliques Comprehensive Lab Animal Monitoring System (CLAMS), incluant l’activité ambulatoire, le ratio d’échanges respiratoires (RER) et la production de chaleur. Les STAT3DAT-KO sont hyperactives, démontré par une activité locomotrice augmentée, mais aucune variation entre les deux groupes n’est observée pour le RER et la production de chaleur, en plus d’un gain de poids identique. Une stratégie de récupération ciblant la réinsertion de STAT3 dans les neurones DA du système mésolimbique normalise l’AP anciennement plus élevée des STAT3DAT-KO à celle des contrôles, suivant l’accès libre à une roue d’exercice (RE) pour une durée de 4 semaines, suivant l’accès libre à une roue d’exercice (RE) pour une durée de 4 semaines. L’injection d’un psychostimulant (agoniste du récepteur DA de type 1 (D1R), le Chloro-APB-Hydrobromide (SKF 82958)) reflète une fonction dopaminergique réduite chez les STAT3DAT-KO. Un test de recherche compulsive de nourriture révèle une suppression de la prise alimentaire chez les deux groupes expérimentaux. Nous démontrons pour la première fois que la motivation alliée à la course d’endurance, indépendamment de la régulation de la prise alimentaire par la leptine, est dépendant d’une signalisation leptine-STAT3 amoindrie dans les neurones DA du système mésolimbique, révélant STAT3 comme élément clé dans la régulation du tonus dopaminergique et des propriétés récompensantes de l’AP. / Endurance running is rewarding and related to food seeking behaviors. Influence of leptin on voluntary physical activity is well documented from a physiological point of view, but little is known about its hedonic impact. Leptin inhibits the rewarding aspects of food consumption and plays a similar role for other types of stimuli. Leptin binds to the long form of the leptin receptor, situated on dopamine (DA) and GABA neurons of the ventral tegmental area (VTA) in the midbrain. Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) is an important transcription factor of the leptin signalling cascade. Phosphorylation of STAT3 is detected only in a subset of neurons that are positive for the leptin receptor, conferring unique properties to DA STAT3 neurons. We generated a mouse model invalidated for STAT3 selectively in dopamine neurons (STAT3DAT-KO). We first assessed basic metabolic parameters of our model using CLAMS metabolic chambers, including ambulatory acitivity, respiratory exchange ratio (RER) and heat production. STAT3DAT-KO are hyperactive as seen by a higher locomotor activity, but there is no inter-group variation of RER and heat production, and the weight gain is the same. A rescue strategy targeting the reinsertion of STAT3 in DA neurons of the mesolimbic system normalizes physical activity of the STAT3DAT-KO - which was previously much higher - to that of the control mice, following free access to a running wheel for a period of 4 weeks. The injection of a psychostimulant (agonist of the type1 DA receptor (D1R), Chloro-APB-Hydrobromide (SKF 82958)) reflects a reduced DA signalling STAT3DAT-KO. A compulsive food seeking test reveals a suppression of sucrose intake in both experimental groups. We demonstrate for the first time that the motivation allied to endurance running, independently of food intake regulation by leptin, is dependent upon a diminished leptin-STAT3 signalling in DA neurons of the midbrain, revealing STAT3 as a key player in the regulation of DA tone and the rewarding properties of physical activity.

This work aims at studing the role of tachykinin NK-3 receptor (R) and kinin B1R in central autonomic regulation of blood pressure (BP) and to determine whether the B1R is overexpressed and functional in rat models of hypertension by measuring the effect of a B1R agonist on behavioural activity. Assumptions: (1) NK-3R located in the ventral tegmental area (VTA) modulates the mesolimbic dopaminergic system and has a tonic activity in hypertension; (2) B1R is overexpressed in the brain of hypertensive rats and has a tonic activity, which contributes to hypertension via a dopamine mechanism; (3) the inhibition of NK-3R and B1R with selective antagonists, reduces central dopaminergic hyperactivity and reverses hypertension. A model of genetic hypertension and a model of experimental hypertension were used: spontaneously hypertensive rats (SHR, 16 weeks) and Wistar-Kyoto (WKY) rats infused for 14 days with angiotensin II (Ang II) (200 ng / kg / min, subcutaneous (s.c.) with Alzet mini pump). The age-matched untreated WKY rats served as common controls. In the first study (article # 1), the cardiovascular response in SHR was evaluated following intracebroventricular (i.c.v.) and/or intra-VTA injection of an agonist (senktide) and antagonists (SB222200 and R-820) of NK-3R. These responses have also been characterized using selective dopamine antagonists DA-D1R (SCH23390), DA-D2R (raclopride) or non-selective dopamine DA-D2R (haloperidol). Also the VTA has been destroyed by ibotenic acid. The pressor response induced by senktide and the anti-hypertensive response induced by SB222200 or R-820 were more pronounced by intra-VTA. These responses were prevented by pre-treatment with raclopride and haloperidol. The lesion of the VTA has prevented the pressor response relayed by senktide (i.c.v.) and the anti-hypertensive effect of R-820 (i.c.v.). In addition, SB222200 (intra-VTA) prevented the pressor response of senktide (i.c.v.) and conversely, senktide (i.c.v.) prevented the antihypertensive effect of SB222200 (intra-VTA). The second study (article # 2) showed that the B1R antagonist (SSR240612) administered by gavage or i.c.v. reverses hypertension in both models. This anti-hypertensive effect was prevented by raclopride and haloperidol. In contrast, the two B1R antagonists (R-715 and R-954) injected s.c., which do not cross the blood-brain barrier reduced weakly blood pressure in hypertensive rats. In the third study (article # 3), the i.c.v. injection of a selective kinin B1R agonist Sar[DPhe8][des-Arg9]BK caused behavioural responses in SHR and Ang II-treated rats and had no effect in control WKY rats . The responses elicited by B1R agonist were blocked by an antagonist of NK-1 (RP67580), an antagonist of NMDA glutamate receptor (DL-AP5), an inhibitor of nitric oxide synthase (NOS) (L -NNA) as well as raclopride and SCH23390.The responses were modestly affected by the inhibitor of inducible NOS (iNOS). The B1R mRNA (measured by RT-PCR) was significantly increased in the hypothalamus, the VTA and the nucleus accumbens of hypertensive animals (SHR and treated with Ang II) compared with control rats. These neuropharmacological studies suggest that: (1) the NK-3R from the VTA is involved in the maintenance of hypertension in SHR by increasing DA transmission in the midbrain; (2) the B1R in SHR and Ang II-treated rats contributes to hypertension via a central mechanism involving DA-D2R; (3) the central B1R increases locomotor activity and nocifensive behaviours via the release of substance P (NK-1), DA and nitric oxide in both rat models of hypertension. Thus, the brain tachykinin NK-3R and kinin B1R represent potential therapeutic targets for the treatment of hypertension. The modulation of the mesolimbic/mesocortical dopaminergic pathway by these receptors suggests their involvement in other physiological functions (pleasure, motor activity, coordination of the response to stress) and pathophysiology (anxiety, depression). / Ce travail vise à étudier le rôle du récepteur NK-3 des tachykinines (NK-3R) et du récepteur B1 des kinines (B1R) dans la régulation autonomique centrale de la pression artérielle et de déterminer si le B1R est surexprimé et fonctionnel chez le rat hypertendu en mesurant l’effet d’antagoniste B1R sur l’activité comportementale. Hypothèses: (1) le NK-3R localisé dans l’aire tegmentale ventrale (VTA) module l’activité dopaminergique du système mésolimbique et possède une activité tonique dans l’hypertension; (2) le B1R est surexprimé dans le cerveau du rat hypertendu et possède une activité tonique qui contribue à l’hypertension via un mécanisme dopaminergique; (3) l’inhibition des NK-3R et B1R avec des antagonistes sélectifs réduit l’hyperactivité dopaminergique centrale et renverse l’hypertension. Un modèle d’hypertension génétique et un modèle d’hypertension expérimentale ont été utilisés: le rat spontanément hypertendu (SHR, 16 sem) et le rat Wistar Kyoto (WKY) infusé pendant 14 jours avec l’angiotensine II (Ang II) (200 ng/kg/min, s.c. avec mini pompe Alzet). Le rat WKY non traité du même âge a servi de témoin commun. Dans la première étude (article # 1), la réponse cardiovasculaire des SHR a été évaluée à la suite de l’injection i.c.v. et/ou intra-VTA d’un agoniste (senktide) et d’antagonistes (SB222200 et R-820) du NK-3R. Ces réponses ont aussi été caractérisées en utilisant des antagonistes sélectifs des récepteurs DA-D1R (SCH23390), DA-D2R (raclopride) ou non-sélectif DA-D2R (halopéridol). Aussi le VTA a été détruit par l’acide iboténique. La réponse pressive induite par senktide et la réponse anti-hypertensive induite par SB222200 ou R-820 étaient plus marquées par la voie intra-VTA. Ces réponses ont été prévenues par un pré-traitement avec le raclopride et l’halopéridol. La lésion du VTA a prévenu la réponse pressive relayée par le senktide (i.c.v.) ainsi que l’effet anti-hypertenseur du R-820 (i.c.v.). De plus, le SB222200 (intra-VTA) a prévenu la réponse pressive du senktide (i.c.v.) et inversement, le senktide (i.c.v.) a prévenu l’effet anti-hypertenseur du SB222200 (intra-VTA). La deuxième étude (article # 2) a montré que l’antagoniste du B1R (SSR240612) administré par gavage ou i.c.v. renverse l’hypertension artérielle dans les deux modèles. Cet effet dépresseur a été prévenu par le raclopride ainsi que l’halopéridol. Par contre, le traitement avec deux antagonistes du B1R (R-715 et R-954) qui ne traversent pas la barrière hémo-encéphalique a réduit faiblement la pression artérielle chez les rats hypertendus. Dans la troisième étude (article # 3), l’injection i.c.v. d’un agoniste sélectif du B1R, le Sar[DPhe8][des-Arg9]BK a causé des réponses comportementales typiques chez le SHR et le rat traité à l’Ang II mais il n’a pas eu d’effet chez le rat témoin WKY. Les réponses induites par l’agoniste B1R ont été bloquées par un antagoniste du récepteur NK-1(RP67580), un antagoniste du récepteur NMDA du glutamate (DL-AP5), un inhibiteur des synthétases du monoxyde d’azote (NOS) (L-NNA) ainsi qu’avec le raclopride et le SCH23390. Les réponses ont été modestement influencées par l’inhibiteur de la NOS inductible (iNOS). L’ARNm du B1R (mesuré par RT-PCR) était significativement augmenté dans l’hypothalamus, le VTA et le noyau accumbens des animaux hypertendus (SHR et traités à l’Ang II) comparativement aux rats témoins. Ces études neuropharmacologiques suggèrent : (1) que le NK-3R du VTA est impliqué dans le maintien de l’hypertension chez le SHR en augmentant la transmission DA au niveau du mésenséphale. (2) Le B1R chez le SHR et les rats traités à l’Ang II contribue à l’hypertension artérielle via un mécanisme central impliquant le DA-D2R. (3) le B1R central augmente l’activité locomotrice et les comportements défensifs, via la relâche de substance P (NK-1), de DA et de NO dans un modèle d’hypertension génétique et expérimental chez le rat. Ainsi, les récepteurs cérébraux NK-3 des tachykinines et B1 des kinines représentent des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de l’hypertension artérielle. La modulation de la voie dopaminergique mésolimbique/mésocorticale par ces récepteurs suggère une participation dans d’autres fonctions physiologiques (plaisir, activité motrice, coordination de la réponse au stress) et en pathophysiologie (anxiété, dépression).

Il existe différents types de mémoire chez l’homme et l’animal. Chez les mammifères, on distingue principalement une mémoire relationnelle/spatiale reposant sur l’hippocampe et le cortex préfrontal, et une mémoire procédurale/indicée dépendante du striatum. Lors de nouveaux apprentissages, ces systèmes interagissent de manière coopérative et/ou compétitive en fonction de la nature de la tâche. S’il est connu que les émotions négatives et le niveau d’entraînement modulent ces interactions, peu de travaux ont étudié le rôle des récompenses dans la sélection et l’utilisation de ces deux formes principales de mémoire. Nous avons utilisé deux versions du test de discrimination spatiale dans un labyrinthe en Y afin de d’évaluer la mémoire spatiale d’une part, et la mémoire procédurale d’autre part. Nos résultats montrent que la stimulation pharmacologique du système de récompense par auto-injection de morphine au niveau de l’aire tegmentale ventrale (ATV), perturbe de manière spécifique l’apprentissage spatial reposant sur le fonctionnement hippocampo-préfrontal Ce déficit spatial s’accompagne d’une forte réduction de l’activité du facteur de transcription CREB (cAMP Response Element Binding) au sein de ce réseau. Au contraire, l’apprentissage indicé est préservé et l’activation de CREB est potentialisée par l’utilisation d’une récompense pharmacologique (injections de morphine). Nous mettons en évidence que la suractivation de la voie PKA/CREB, dans le striatum dorsal, est la cause de l’interférence observée lors de la formation de la mémoire spatiale. De plus, la stimulation répétée du système de récompense par la drogue lors de l’acquisition d’une stratégie indicée entraîne une persistance de l’activité réverbérante de la voie PKA/CREB dans le striatum dorsal. Cette persistance peut être révélée par l’utilisation préférentielle d’une stratégie indicée dans une nouvelle tâche ambigüe, le test de compétition en piscine de Morris. L’ensemble de ce travail éclaire, grâce aux effets différentiels de récompenses sensorielles et pharmacologiques sur l’apprentissage, la compréhension des interactions dynamiques entre les systèmes de mémoire. De plus, il suggère que l’hyperassociativité persistante consécutive à l’usage de drogue est à l’origine de déficits de type déclaratifs qui pourraient jouer un rôle clé dans l’installation d’un comportement addictif. / There are different forms of memory proceeded in human’s and animal’s brain. At least two major systems can be defined. A spatial/declarative form of memory relies on the hippocampus and prefrontal cortex, and secondly, a more rigid, procedural/cued type of memory supported by striatal circuitry. Learning requires cooperative and/or competitive interactions between memory systems, depending on the nature of the task. It is well established that negative emotions and training modulate these interactions. However, little is known about the role of rewards on the selection and formation of these forms of memory.Using two versions (spatial or cue) of a Y-maze discrimination task, we show that drug reward, but not food reward, disrupts spatial learning while sparing the cued task. The spatial memory deficit relies on an decrease of CREB (cAMP Response Element Binding) activity within the hippocampus and the prefrontal cortex. Inhibition of the PKA/CREB signalling pathway restored spatial learning, suggesting that striatal overactivation of this pathway is responsible for the spatial memory deficit. The cued learning strategy elicits a strong CREB activitiy within the dorsal striatum which is further increased by morphine injections. We propose that drug-induced activation of the DA reward system induces abnormal reverberating activity of the PKA/CREB signalling pathway within the dorsal striatum, eventually leading to a preferential use of a striatum-dependent strategy during a new ambiguous learning task, the water maze competition task.In conclusion, our results points to a key role of rewards in the modulation of learning systems. Furthermore, we provide evidence that drug-induced striatal hyperactivity may underlie the declarative memory deficit reported here. This mechanism could represent an important early step toward the development of addictive behaviors by promoting conditioning to the detriment more flexible forms of memory.

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Les comportements motivés dont l‟addiction aux drogues d‟abus, mettent en jeu le système dopaminergique mésolimbique. Aussi connu sous le nom de système de la récompense, celui-ci comprend les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale qui projettent, entre autres, vers le noyau accumbens. Tout comme les neurones de l‟hypothalamus, les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale répondent aux hormones telles que la leptine, l‟insuline et la ghréline pour modifier la prise alimentaire, la motivation ou encore le tonus dopaminergique. Ceci indique que le système dopaminergique mésolimbique est sensible aux signaux hormonaux circulants et suggère que les neurones de l‟aire tegmentale ventrale pourraient percevoir les signaux métaboliques comme le glucose ou les acides gras. De plus, plusieurs études chez les humains et les rongeurs démontrent que l‟obésité et les diètes riches en gras affectent négativement la fonction dopaminergique mésolimbique. Étant donné les lacunes qui demeurent quant aux mécanismes impliqués dans la dysfonction du système dopaminergique mésolimbique induite par la nourriture riche en gras, nous avons cherché à évaluer les effets de l‟acide oléique et de l‟acide palmitique, deux des acides gras les plus abondants dans l‟organisme et l‟alimentation contemporaine, sur le système de la récompense. Ces deux acides gras, l‟un saturé (acide palmitique) et l‟autre mono-insaturé (acide oléique), se distinguent par leurs effets différentiels sur la prise alimentaire, la signalisation hormonale ou encore leur métabolisme intracellulaire mais aussi sur la santé cardiovasculaire et mentale. Nous avons dans un premier temps évalué la capacité du système dopaminergique mésolimbique à détecter les acides gras. Nous avons comparé les effets de l‟injection d‟acide oléique ou d‟acide palmitique dans l‟aire tegmentale ventrale sur la prise alimentaire, la motivation et l‟activité électrique des neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale. Nos résultats montrent que l‟acide oléique, mais pas l‟acide palmitique, diminue la prise alimentaire et le comportement motivé. L‟acide oléique inhibe également l‟activité électrique des neurones à dopamine, ces effets semblent dépendre de son entrée dans la cellule. De plus, nous montrons que les neurones à dopamine de l‟aire tegmentale ventrale expriment plusieurs 3 gènes de protéines importantes pour le transport et le métabolisme des acides gras et qu‟ils sont capables de d‟incorporer les acides gras. Nous avons dans un second temps évalué les effets de l‟acide oléique et de l‟acide palmitique dérivés de l‟alimentation. Nous avons soumis des rats à l‟une de ces trois diètes : une riche en gras enrichie en acide oléique, une riche en gras enrichie en acide palmitique ou une contrôle faible en gras. Après huit semaines, et en l‟absence d‟obésité ou d‟altérations métaboliques majeures, la diète enrichie en acide palmitique, mais pas la diète isocalorique enrichie en acide oléique, induit une hyposensibilité aux effets récompensants et locomoteurs de l‟amphétamine, associée, entre autres, à la diminution de la signalisation du récepteur à la dopamine D1R et de l‟expression du transporteur de la dopamine. Nous avons finalement exploré l‟impact de ces diètes sur l‟activité de l‟axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien. Les résultats montrent que la diète enrichie en acide palmitique altère aussi la fonction de l‟axe et l‟expression de plusieurs gènes cibles des corticostéroïdes, sans toutefois modifier le comportement anxieux. Ce travail de doctorat vient compléter les connaissances sur les dysfonctions du système dopaminergique mésolimbique induites par la nourriture riche en gras. Il met en lumière les effets différentiels des classes d‟acides gras et les mécanismes par lesquels ils modulent les comportements motivés et alimentaires. De façon chronique, avant l‟apparition d‟obésité et d‟altérations métaboliques, les acides gras saturés, et non les acides gras mono-insaturés, issus de l‟alimentation perturbent le fonctionnement de l‟axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien et réduisent la fonction dopaminergique. Ceci pourrait contribuer à perpétuer la recherche et la prise de ce type d‟acides gras afin de compenser ce déficit. / The mesolimbic dopamine system, also known as the reward system, is well recognized for its role in motivated reward-related behaviours such as drug addiction. It consists of dopamine neurons originating in the ventral tegmental area that project, among others, to the nucleus accumbens. Similar to neurons in the hypothalamus, dopamine neurons in the ventral tegmental area can detect circulating hormones such as leptin, insulin and ghrelin to adjust food intake, motivation and dopamine tone. This suggests that they could also perceive nutritional signals like glucose and fatty acids. Moreover, several lines of evidence exist showing that palatable food enriched in fat and obesity reduce mesolimbic dopamine function. Given the many unknowns regarding the mechanisms of obesity-induced dopamine dysfunction, and given that fatty acids differentially influence cardiovascular and mental health according to their class, we sought to determine the effects of the monounsaturated fatty acid oleic acid and the saturated fatty acid palmitic acid, two of the most abundant fatty acids in the body and foods, on mesolimbic dopamine function. Notably palmitic acid and oleic acid differ in their intracellular metabolic fate as well as in their effects on food intake and leptin and insulin signaling at the level of the hypothalamus. We first evaluated the fatty acid sensing properties of the mesolimbic dopamine system. We looked at the effects of the injection of oleic acid or palmitic acid in the ventral tegmental area on food intake, motivation and dopamine neurons activity. Our results demonstrate that oleic acid, but not palmitic acid, reduces basal and motivated feeding behavior and neuronal activity. Those effects seem to be dependent on its entry into the cell. Moreover, using a neurons culture system we show that dopamine neurons can uptake fatty acids. We then examined the effect of food-derived oleic and palmitic acid on mesolimbic dopamine function. We assigned rats to a low-fat control diet or to one or the other of a high-fat diet: one enriched in oleic acid or one enriched in palmitic acid. The two high-fat diets are isocaloric and differed only in the fat source. Following eight weeks of feeding, the palmitic 5 acid-enriched high-fat diet, but not the oleic acid-enriched diet, decreased the sensitivity to the rewarding and locomotor-sensitizing effects of amphetamine. This was associated with a reduction of dopamine receptor D1R signaling and dopamine transporter expression. Importantly this occured independently of weight gain and hormonal changes. Lastly, we explored the impact of those diets on the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis. Results show that the saturated fat diet alters the function of the axis as well as the expression of several keys genes targeted by glucocorticoids in the hypothalamus but without affecting anxiety-related behavior. This work provides further insight into how the mesolimbic dopamine system is altered by high-fat food consumption. It brings light to the differential effects of two classes of fatty acids and the mechanisms by which they modulate food intake and motivation. The prolonged intake of saturated fat, but not mono-unsaturated fat, disrupts the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and decreases mesolimbic dopamine function prior to the onset of obesity and major metabolic alterations. Dysfunction of dopaminergic systems induced by saturated fat consumption could promote further intake of such palatable food as a means to compensate for reward hyposensitivity.

L'addiction correspond à un désordre psychobiologique caractérisé par une tendance chronique à la rechute, et implique des processus d'ordre motivationnels et émotionnels qui mettent en jeu des phénomènes d'apprentissage et de mémoire affective. Chez le toxicomane abstinent, la présentation de situations environnementales précédemment associées à l'expérience du sevrage des opiacés est capable d'induire un intense désir pour la drogue (craving), et il a été proposé que ces stimuli conditionnés pourraient précipiter la rechute en réactivant les circuits neuronaux qui sont mis en jeu de manière inconditionnée par le sevrage. Dans ce contexte, nous avons entrepris la caractérisation de la composante motivationnelle du sevrage des opiacés en utilisant des modèles comportementaux (sevrage précipité par des faibles doses de naloxone chez le rat morphino-dépendant, réexposition à des stimuli environnementaux précédemment associés au sevrage dans un modèle d'aversion de place conditionnée) qui permettent d'évaluer les propriétés aversives et motivationnelles du sevrage, aussi bien sur le versant inconditionné que conditionné. Nous avons ainsi recherché les substrats neurobiologiques impliqués dans ces phénomènes en traçant de manière extensive les circuits neuronaux recrutés, en terme de localisation et de populations neuronales, par une approche de neuroanatomie fonctionnelle utilisant la détection du marqueur de réactivité neuronale c-fos par hybridation in situ. D'une manière générale, nos résultats montrent que les substrats neuronaux sous-jacents à la composante motivationnelle du sevrage – qui incluent en particulier les structures de l'extended amygdala (noyau accumbens partie médiale shell, noyau du lit de la strie terminale et noyau central de l'amygdale) et les régions limbiques qui lui sont associées (noyau basolatéral de l'amygdale, hippocampe, septum latéral et aire tegmentale ventrale) – peuvent être dissociés d'un ensemble d'autres régions cérébrales qui sont en revanche impliquées dans l'expression de la symptomatologie somatique du sevrage. Au niveau de l'aire tegmentale ventrale (VTA), notre analyse phénotypique des neurones recrutés au cours du sevrage précipité par la naloxone (situation inconditionnée) et lors de la présentation de stimuli environnementaux associés au sevrage (situation conditionnée) montre une induction massive dans la population des interneurones GABAergiques. Bien qu'une telle activité GABAergique est supposée être capable d'inhiber en grande partie les neurones dopaminergiques, nous montrons également qu'une sous-population de neurones dopaminergiques de la VTA (environ 15%) est activée dans ces deux situations. Au niveau de l'amygdale, nos résultats montrent l'existence d'une double dissociation anatomique et fonctionnelle dans la réponse globale des noyaux central (CeA) et basolatéral (BlA) en terme d'expression de c-fos entre les situations inconditionnée et conditionnée. Dans le BlA, bien que le sevrage précipité par la naloxone induise une diminution de l'activité de la majorité des neurones efférents glutamatergiques, une sous-population de ces neurones montre une intense induction de l'ARNm c-fos. La réexposition aux stimuli conditionnés au sevrage provoque quant à elle une intense activation dans de nombreux neurones glutamatergiques du BlA. Dans les neurones GABAergiques du CeA, les réponses c-fos sont opposées aux réponses globales du BlA, puisque l'expression de c-fos dans ces neurones est augmentée dans la situation inconditionnée, alors qu'elle est diminuée dans la situation conditionnée. Nous proposons que le pattern d'expression de c-fos que nous détectons dans l'ensemble de ces structures limbiques pourrait refléter 1/ la mise en place de processus d'apprentissage associatif permettant d'encoder la valeur affective et motivationnelle des stimuli environnementaux associés au sevrage de la morphine, dans la situation inconditionnée, et 2/ le rappel et l'expression des associations mémorisées au cours du conditionnement, dans la situation conditionnée (mémoire du sevrage). Ainsi, sur la base de l'ensemble de nos résultats et de nombreuses données de la littérature, nous proposons un modèle fonctionnel pour la formation et le rappel de la mémoire du sevrage des opiacés.

La prise volontaire de nicotine augmente l'excitabilité de la voie ILCx-BNST, entraînant une hyperactivité des neurones DA de l’ATV. Dans une première partie, l'objectif était d’étudier les neuroadaptations de la voie ILCx-BNST induites par l'auto-administration intraveineuse (AAIV) de nicotine. Les récepteurs cannabinoides CB1 contrôlent les propriétés renforçantes de la nicotine. Par conséquent, nous avons examiné le rôle des récepteurs CB1 du BNST. Nous montrons que l'acquisition de l’AAIV de nicotine est associée à une facilitation persistante de l'induction d’une potentialisation à long terme (LTP) CB1-dépendantes des synapses ILCx-BNST. La stimulation électrique du ILCx favorise également la persistance du comportement de recherche de nicotine pendant les périodes où la drogue n'est pas disponible. En outre, en utilisant la pharmacologie intra-BNST, nous montrons que la stimulation des récepteurs CB1 du BNST au cours de l’acquisition de lAAIV augmente la sensibilité aux stimuli associés à la nicotine. L’idée qu’il existe un appétit incontrôlable pour les aliments palatables, en dépit des conséquences négatives. Dans une seconde partie, notre projet a porté sur le rôle des neurones dopaminergiques (DA) de l’ATV dans la perception d’un stimulus aversif chez l’animal exposé au sucrose. Nos résultats indiquent que le sucrose augmente l'activité spontanée des neurones DA de la VTA. En outre, si un choc électrique provoque une inhibition presque complète de l'activité de VTA neurones DA chez les rats témoins, le sucrose perturbe la signalisation d'un stimulus aversif, indépendamment de l’état calorique du rat. / Learning mechanisms associated with active responding for nicotine enhanced the excitability of the ILCx-BNST pathway. The objective of this project was to better understand the involvement of the ILCx-BNST pathway in nicotine self-administration. Since the endocannabinoid system controls nicotine reinforcement and nicotine-induced synaptic modifications, we examined the role of CB1 receptors in the BNST. We showed that acquisition of nicotine IVSA was associated with a persistent facilitation of LTP induction at ILCx-BNST synapses. Behaviorally, electrical stimulation temporarily increased excessive responding to nicotine when nicotine was not available. Moreover, using intra-BNST pharmacology, we revealed that stimulation of BNST CB1 receptors enhanced sensitivity to nicotine-paired cue. In contrast, after a prolonged history of nicotine intake, it blocked drug-seeking in a reinstatement model of relapse. Drug addiction is partly due to the inability to stop using despite negative consequences. The hypothesis that palatable food induces similar uncontrolled consumption is becoming more widespread. As drug addiction is known to increases activity of VTA DA neurons, we aimed to examine whether exposure to sucrose would induce similar neuronal modifications and impair the capacity to respond to an aversive stimulus. We found that sucrose enhanced spontaneous activity of DA VTA neurons. In addition, while a footshock caused a nearly complete inhibition of activity of VTA DA neurons in control rats, sucrose disrupted signaling of an aversive stimulus. These modifications were independent from the caloric state of the rats.